СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИЛИ ПЕПТИДОВ N-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛОТЫ Советский патент 1972 года по МПК C07K1/02 C07C231/06 

Изобретение относится к области получения амидов или пептидов М-ацил-а-аминокислоты, которые могут быть использованы в качестве средств для сгущения лаков, мягчителей для повинилхлорида, а также получения антибиотика - боттромицина.

Известен способ получения амидов или пептидов N-ацил-а-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина, не содержащего металла, с последующей обработкой полученной реакционной массы изонитрилом и выделением целевого продукта известным приемом. Однако при этом получают амиды или пептиды, аминогруппа которых замещена радикалом. Для получения чистых амидов или пептидов необходима замена радикала водородом, что приводит к рацемизации целевого продукта и снижению его выхода.

С цельго упрощения технологии и увеличеиия выхода целевого продукта, предлагается применять: в качестве карбоновой кислоты - соединение общей формулы R-СООИ, где R - водород или углеводород, имеющий до 20 атомов углерода, который может быть замещен галогеном, азидо-, нитро-, карбалкоксиили аминогруппами, а также содержать азот в качестве гетероатома; в качестве амина -- соединение общей формулы

R I Me-С-R%

NH,

где R2 и R -водород, алифатические илн ароматические радикалы арила, которые могут быть соединены с радикалом металлоцена.

Мс - радикал

где М - пере.ходный

металл.

- радикал циклопентадиена и

R - радикал циклопентадиена или (СО)п, где в качестве кетона - соединение общей формулы R -СО-R, где R - водород или углеводород, имеющий до 15 атомов углерода, который может быть замещен хлоpOi, кето-, меркапто-, алкилмерканто-, карбалкокси-, гидрокси- или азидогрупнами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, а R -водород или GI-С4-алкиловый радикал; в качестве изонитрила - соединение общей формулы C, где R- алкил, алкенил, аралкил

или арил, которые могут оыть залющены в а-положеиш группа, карбонового эфпра или карбонсвого амида. Процесс ведут при температуре минус 70-8С°С в присутствии в качестве растворителя органической кислоты, например трифтор- или трихлоруксусиой либо п-толуолсульфоккслоть.

Пример 1. А). Получепке диастереоизомерпых -беизоил-М-а-ферроценилэтилвалинN-7;;er-бyтил амидов.

10 г изобутираль,вдгид-К-а-ферроценил.5тилимпна, получеыпого обычпым образом из а-ферроценилэтиламипа и изобутира.льдегнда, и 4,3 г бензойной кислоты растворяют в 2,1 г метанола. Размешивая, туда же вводят ио каплям 3,5 мл грет-бутклизонитрила нри . Через 1 час растворитель выпаривают под вакуумом при температуре ваппы , остаток растворяют 15 г геля кремпевой кислоты и с целью просушивания концентрируют его иод вакуумом. Поглощепный силикаге.яем продукт подают в паполпеппую 250 г силпкагеля колонну и элюпруют циклогексапом.-эфиром уксусной кислоты (5:2).

Получают 6 г М-бецзонл-М-г/-ферроцеиилзтилвaлип-N-г/зeт-бyтилaмидa (т. пл. 147-148,5°С, из петролейпого эфира, R 0,5 на покрытых силикагелем G (MercSv) DC-пластинах и 4,2 г К-бензокл-Ы-а-ферроценилэтплвалин-М-грег-бутиламида (т. пл. 192-194°С, из петролейного эфира, RF 0,3). Общий выход обоих дпастереизомерных производпых валина 57,5% от теории.

Б). Отщепление защитной групны:

а). С помощью трифторуксусной кислоты.

500 мг неполярного Н-бензоил- -а-ферроценилэтилвалии - N - трет - бутиламида (т. пл. 147-148,5°С) поглощают 10 мл трифторуксуспой кислоты. Реакционную смесь оставляют на 1 час нри 20°С, затем выливают на лед, делают раствор слабощелочным раствором углекислого пария, после чего экстрагируют эфиром. После высушивания с помощью Na2SO4 смесь концентрируют под вакуумом, остаток извлекают горячим петролейным эфиром (60-80°С) и отфильтровывают нерастворепный Ы-бензоилвалин-М-трет-бутиламид.

Выход продукта 280 г (99% от теории), т. пл. 233-234°С (по литературным данным, т. пл. 237°С).

Из 500 мг Ы-бензоил-Ы-а-ферроценилвалинN-трет-бутиламида (т. пл. 192-194°С) аналогично получают 260 мг Ы-бензоилвалин-Ктрет-бутиламида (92% от теории, с. т. пл. 236-239°С).

б). С помощью муравьиной кислоты из оптически активного производного валина.

500 2 Ы-бензоил-Ы-(К)-а-ферроценилэтил(Я)-валин-Ы-грет-бутиламида (т. пл. 144- 145°С, рацемат плавится при 192-194°С) растворяют в 5 мл муравьиной кислоты. Через I час эту смесь выливают в воду, нейтрализуют водяным бикарбонатным раствором, экстрагируют эфиром, промывают эфирпую фазу водой, высушивают ее сернокислым натрием и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из пзопропаиола.

Выхо, продукта 300 мг (94% от теории), т. пл. 233-234°С, ,0°(с 2,0,

СНзСООН:СНС з 1 :1), Ыь° -60,9° для эпаитиомера.

в). С помощью соляпой кислоты. 0,41 г N-бeнзoил-N-cc-фeppoцeнилэтилвaлин; -гре7-бутиламида (т. пл. 147-148°С) растворяют в 5 мл бензола и нрибавляют 1.54 г силакагеля, выпаренного досуха с 1,5 мл 2 н. соляной кислоты. Смесь оставляют на 30 мин. при комнатной температуре, после чего отсасывают силикагель и несколько раз доиолнительно промывают бензолом. Вещество элюируют из геля кремневой кислоты металлом. Раствор концентрируют и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход продукта 200 мг (76,4% от теории), т. пл. 237-238°С.

П р и м ер 2. А). Получение диастереоизомерпых -бензоил-К-2-триметилсилилферроценил метил вaлин-N-rpeт-бyтил амидов.

0,97 г изобутиральдегид-2-триметилсилилферроцепилмети.1пмина с 0,347 г бензойной 1;слоты растворяют в 135 г хлористого метнлепа при температуре минус 60°С - минус 70°С, ;фнкапывают 1 мл грег-бутилизонитрила. Через 5 час реакционную смесь подают в воду, а загем экстрагуируют путем встряхивания с хлористы1 метиленом, после чего промывают 2%-ной фосфорной кислотой и 2 н. раствором едкого натра. Фазу хлористого

метилена высушивают сернокислым натрием и после фильтрации выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в небольшом количестве бензола, содержащем 5% ацетона, подают в наполненную силикагелем колонну

и элюируют бензолом с 5% ацетона.

Получают 320 мг -бензоил-М-2-триметилсилилферроценилметилвалин-N- трет -бутиламида (т. пл. 142-143,5°С, из метанола,

RF 0,7 для G (Merck) DC-пластин на силикагеле в бензоле с 5% ацетона) и 920 мг N-бензоил-N - 2 - триметилсилилферроценилметилвалин-М-трег-бутиламида (т. пл. 166-166,5°С из циклогексана, RF 0,6). Общий выход обоих

диастереоизомерных производных валина 80% от теории.

Б). Отщепление защитной группы. 300 мг М-бензоил-К-2-триметилсилилферроценилметилвалин-Ы-грег-бутиламида (т. пл.

166-166,5°С растворяют в 5 жл бензола и прибавляют 2,5 г силикагеля, выпаренного досуха 2,5 мл 2 н. соляной кислоты. После 30 мин стояния при комнатной температуре отсасывают и промывают силикагель бензолом, пока фильтрат не станет бесцветным. Затем силикагель элюируют метанолом, отгоняют последний и перекристаллизовывают остаток из изопропанола. Выход продукта 130 мг (84,4% от теории),

Взятый для реакшп изобутнральдегпд-.триметилсилплферроценнлыетилимии готовят следующим образом.

238 г N-триметилсилилферроценилметилК Н-диметилйодистого аммония растворяют в смеси 1,2 л гликолевого диметилового эфира и 800 мл воды. После добавления 238 г азида иатрия реакционную смесь размешивают 2 чох при 100°С, затем ее подают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После высушивания фазы хлороформа с помощью Na2S04 смесь концентрируют. Остаток сейчас же обрабатывают дальше.

Выход продукта 144 г (88% от теории), ИК-спектр: полосы азида при 2100 см.

12,5 г 2-триметилсилилферроценилметилазида растворяют в 300 мл гликольмонометилового эфира. При 25°С вводят но канлям раствор из 14 г хлорида олова II и 35 г КОН в 105 мл воды. Когда азот больше не выделяется, реакционную смесь выливают в воду. Далее смесь экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой, высушивают с помощью Na2S04 и концентрируют. Остаток дистиллируют под вакуумом.

Выход продукта 7,5 г (65% от теории), т. кип. 93-97°С/0,03 мин.

4,9 г 2-триметилсилилферроцепилметилам1 па растворяют в 15 мл хлористого метилена. При температуре 0°С в реакционную смесь вкапывают 1,23 г изобутиральдегида и оставляют ее на ночь при 0°С. Выделившуюся воду удаляют с номощью Na2SO4, фильтруют и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток дистиллируют иод вакуумом. Выхот. продукта 5,1 г (89%), т. кип. 106--108°С.

Пример 3. А). Получение N-карбэтоксиметиламида 1М-а-ферроценил-Ы - феноксиацетил-1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, 11,5 г к-ферроценилэтиламина и 4,9 г циклогексанона растворяют в 30 мл хлористого метилена, куда вводят по каплям раствор 7,5 г феноксиуксусной кислоты в 50 мл метанола. Затем туда же медленно подают 5,7 г растворенного в 10 мл метанола этилового эфира изоциапуксусной кислоты. Через 4 дня реакционную смесь выливают в 250 мл воды, экстрагируют путем встряхивания с .хлористым метиленом, высушивают органическую фазу с помощью Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток кристаллизуется после нескольких дней. Кашу из кристаллов дигерируют и кристаллы отсасывают.

Выход 19 г (63% от теории относительно примененного а-ферроценилэтиламина), т. пл. 119,5-120,5°С.

Б). Отщепление защитной группы.

2 г N-карбэтоксиметиламида N-a-ферроценилэтил - N - феноксиацетил -1 -аминоциклогексанкарбоновой кислоты растворяют в 10 мл 98%-ной муравьиной кислоты, через 45 мин смесь подают в 150 мл воды, нейтрализуют водным раствором NaHCOs и экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Эфирную фазу концентрируют, остаток подают в 2 н. раствор

едкого натра и нагревают 2 час до . Неполярные -lacTn ферроцена экстрагируют хлороформом, подкисляют концентрированную соляным раствором водную фазу и несколько раз экстрагируют хлороформом, после чего объединенные фазы хлороформных экстрактов высушивают с помощью Na2SO4, а затем концентрируют их. Остаток растворяют в бензоле, прибавляют большое количество нетролейного эфира и отсасывают выпавшие кристаллы.

Выход продукта 1 г (88% от теории), т. пл. 159-ШО С. Метиловый эфир плавится при 86-87°С.

Пример 4. А). Получение четырех диастереоизомерных N-бензоил - N-ферроценилэтил-З-метил-3- феиилаланин - N - трет - бутиламидов.

14,7 г гидротропальдегид- -(5)-а-ферроценилэтиламина (т. КПП. 482°С/0,35 мм, изготовленного обычным образом из гидротропальдегида и (S) - а - ферроценилэтиламина (Мо -20,6), li 5,2 г бензойной кислоты растворяют в 27,7 г метанола. При размешивании в смесь вводят 4,26 мл трет-бутилизоэнтрила при компзтпой температуре. По истечении 5 час реакционную смесь концентрируют иод вакуумом и отделяют диастереоизоMepi-.i через колонну силикагеля, элюируя смесью пз петролепного эфира п 25% уксусного эфира. Отдельные диастереоизомерные 3-метил-З-фенилаланинпроизводные нельзя сохранить кристаллическими. П.ч значения RF на покрытых силикагелем G (Merck) DC-пластинах при использовании смеси петролейный эфир - 25% уксусного эфира в качестве растворителя следующие:

0,55

Диастереоизомер Диастереоизомер П 0,37 0,25 Диастереоизомер III Диастереоизомер IV 0,17. Б). Отщепление защитной группы.

а). 400 мг диастереоизомера I

подают в 5 мл муравьиной кислоты и оставляют на 1 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в воду, нейтрализуют 10%-ным содовым раствором и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, высушивают и концентрируют ее под вакуумом. Остаток дигерируют кипящим петролейным эфиром и после охлаждения отфильтровывают. Твердый остаток иерекристаллизовывают из петролейного эфира.

Выход продукта 170 г (69% от теории), т. пл. 273°С, -151,0 (,84, бензол : метанол 4 : 1).

б). Из 500 мг диастереоизомера П аналогнчно получают 210 мг N-бензоил-3-метил-Зфенилаланин-К-трет-бутиламида (68,5% от теории) с т. пл. 229-230°С (изопропанол) и (,82, бензол : метанол 4:1).

метил - 3 - фенилаланин - N - трет - бутиламида (69,8% от теории), с т. ил. 274°С (изопропаиол) и ,0° (,80, беизол : метанол 4 : 1).

г). Из 500 мг диастереоизомера IV аиалогично получают 200 мг N-бензоил-З-метил-Зфенилаланин-Ы-г/7ег-бутиламида (65,5% от теории) с т. пл. 228-229°С (изопроианол) и H|s5 + 23,0° (,80, бензол : метанол 4:1).

Предмет изобретения

Сиособ иолучения амидов или иеитидов N-ацил-а-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина с последующей обработкой полученной реакционной массы изонитрилом и выделением целевого продукта известным нриемом, отличающийся тем, что, с целью нолучения целевого продукта с высоким выходом и упрощения технологии, применяют в качестве карбоновой кислоты соединение общей формулы R-СООН, где R-водород или углеводород, имеющий до 20 атомов углерода, который может быть замещен галогеном, азидо-, нитро-, карбалкокси- или амииогруинами, а также может содержать азот в качестве гетероатома; в качестве амина - соединение общей формулы

R

I Mc-C-R%

NHa

где R и R - водород, алифатические или ароматические радикалы арила, которые могут быть соединены с радикалом металлоцена,

где М - нереходный

Мс - радикал

О -радикал циклопентадиена,

металл.

R - радикал циклопентадиена или (СО)п, где п 1-3; в качестве кетона - соединение общей формулы R -СО-R, где водород или углеводород, имеющий до 15 атомов углерода, который может быть замещен хлором, кето-, меркапто-, алкилмерканто-, карбалкокси-, гидрокси- или азидогруннами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, а R - водород или

Ci-С.|-алкиловый радикал; в качестве изопитрила - соединение формулы C, где W - алкил, алкенил, аралкил или арил, которые могут быть замещены в а-положении группами карбонового эфира или карбонового амида, и процесс ведут нри температуре минус 70-80°С в присутствии в качестве органического растворителя органической кислоты, ианример трифтор- или трихлоруксусноп либо д-толуолсульфокислоты.