СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОПИРИМИДИНОВ Советский патент 1973 года по МПК C07D239/69 

Изобретение относится к области получения новых сульфонамидов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышлеииостй. Предлагается основанный на известной рейкции способ получения сульфонамидопиримидинов общей формулы I N-X 80гШ- Vw-b

где X и W одинаковы или различны и представляют собой атомы кислорода или атомы серы или простые связи,

Y - остаток низшего алкила,

R, R, К одинаковы или различны и представляют собой атомы водорода, галоиды, низшие алкилы, низшие алкоксилы, низшие алкеноксилы, бензилоксилы, циклоалкилы с 5-6 углеродными атомами, низшие алкилмеркапТО-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппы, фенил, низшие ацилоксигруппы, низшие ацильные группы, бензоилоксигруппы, бензоил, трифторметил, нитрил, нитрогруппы, низшие ациламидогруппы или амидокарбонильные группы.

О

хЖ

-SOs-NH-LX

:M-C-Y-X NIIo

7

где R, R, R, A, Z, Y и X имеют указа1Н1ые значения, подвергают конденсации с замещенным малоновым диальдегидом общей формулы

о сн.

)CH-W-R

где W и R имеют указанные з 1ачения, в котором альдегидные группы также могут быть функционально перегрупппрованы, с последуZ - водород или низший алкил, R --остаток углеводорода с 1-8 углеродными атомами, который может быть циклическим и/или может быть прерван одним илинесколькими атомами кислорода, либо фенильное кольцо, замещенное галогеном, алкоксигруппой или алкилмеркаптогруппой, А - моно- или бициклический остаток арила, гетероциклическое кольцо или аралифатический остаток. Способ получения сульфонамидопиримидинов общей формулы I, заключается в том, что соединения общей формулы II

ющим выделением целевых соединений известным снособом в свободном виде или в виде солей.

Прнмеиениый малоновый диальдегид может быть получен, например, если в соединение общей форму ил

А-О.

;СН - СНа - W - R, А-О/

где W и имеют указанные значения, а А является остатком низшего или среднего алкила, введены остатки формила ио методу Ьильсмайера. Полученные таким сиособом продукты конденсируют с соответстБуюш,им производным гуа 1идииа без предварительного выде„чення продукта.

Пример 1. 40 г 2,6-дихлоранилида 4-{гуанидннсульфоппл;-фенилуксуспой кислоты при бавляют в раствор, состоящий из 2,5 г натрия и 16 г а-«-пронокси-р-диметнламииоакролеина в 300 мл метнлгликоля. Смесь неремешнвают 8 час прн jcMjiepaType . Затем метигликоль отгопяюг под вакуумом и к осадку добавляют 50U мл воды. Полученный мутный раствор осветляют углем и венгество осаж-. дают солнпо кислотой. После перекристаллизации осадка получают 35 г 2,6-днхлоранилида 4- (5-н-нропоксиниримидниил-2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты с т. ил. 228°С.

Аналогично нримеру 1, нрименяя соответствующие исходщле вещества, нолучают соединения, нрнведенпые в таблице.

Пример 87. 30 г 2-метокси-5-хлораиилида 4- (5-изобутилпиримидинил-2) - сульфоиамидофеннлуксусной кислоты растворяют вместе с 2,5 г гидрата окиси натрия в 100 мл метилгликоля. Отфильтрованный прозрачный раствор затем разбавляют 500 мл изонронанола и вынавшую соль отфильтровывают, нромывают изонроианолом и сущат при 100°С. Получают 30 г патриево соли 2-метокси-5-хлоранилида 4- (5-нзобутилниримидинил-2) -сульфонамидофе1П1луксусной кислоты с т. нл. 238°С.

Пример 88. Аналогично примеру 87 получают из 2-метокси-5-хлораиилида 4-(изопропоксиииримиди11ил-2) - сульфопамидофеннлуксусной кислоты с гидратом окиси натрия иатриевую соль с т. нл. 248°С.

Пример 89. 5 г 2-метокси-5-хлораиилида 4-(5-изобутилниримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты растворяют в 100 мл горячей воды с добавкой раствора аммиака. Затем добавляют раствор, состоящий из 400 мг гидрата окиси кальция в 100 мл . Выпавщий осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки при 100°С полученная таким способом кальциевая соль плавится нри 280°С. Выход 4,1 г.

Пример 90. 5 г 2-метокси-5-хлоранилида 4- (5-циклогексилпнримидинил-2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты растворяют в 100 мл этанола с добавкой раствора, состоящего из 1,5 г н-бутилбигуанидина в этаноле.

Полученный раствор унаривают досуха и остаток нерекристаллизовывают из бензола. Получают бигуанидиновую соль уномянутого соединения с т. нл. 163°С, с выходом 3,5 г. Пример91.Из5г 2-метокси-5-хлоранилида 4-(5-метоксиэтоксипиримидинил-2) - сульфонамидофенилуксусной кислоты получают с этаиоламином, аналогично примеру 90, 3 г соли этаполамина с т. нл. 145-148°С.

Предмет изобретения

1. Снособ нолучения сульфонамидониримидинов общей формулы

Л

VVV-T

80гВД1-

„ где X н W од1Н1аковы или различиы и представляют co6oii атомы кислорода или атомы серы или непосредственные связи,

Y - остаток иизшего алкнла,

R, R, R одииаковы или различны и нредг ставляют собой атомы водорода или атомы галогенов, низшие алкилы, низшие алкоксилы, иизп1ие алкеноксилы, бензилоксигрупны, циклоалкилы с 5-6 атомами углерода, низшие алкилмерканто-, алкилсульфииил- и алкилсульфопилгруппы, фепил, низшие анилоксигруппы, иизшие ацилы, бензонлоксигруппы, беизоил, трифторметил, нитрил, питрогрунпы, низшие ациламидогрупны или амидокарбопильные грунны,

Z - атом водорода.или низший алкил,

R - остаток углеводорода с 1-8 углеродЕнлми атомами, который может быть циклическим и/или нрерванным одним или несколькими атомами кислорода, либо фенильное кольцо, замещенное галогеном, алкоксигрунной или алкилмеркаптогрунной,

А - моно- или бициклический остаток арила, гетероциклическое кольцо или аралифатический остаток;

нл их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

N

xNH

B-A- I-C-Y-X-

SO г-ж-С X

ТШг

,/ Б Z

где R, R, R, А, Z, Y и X имеют указанные значения, нодвергают конденсации с замещенным малоновым диальдегидом общей формулы

о сн.

СН - W -

г/

где W и R имеют указанные зиачения, в котором альдегидные груипы также могут быть функциоиальио перегруппированы, с последующим выделением целевых соединений известнымн нриемами в свободном виде или в

внде солей.

cu a;

Соединение

I.

2-Метокси-5-хлоранплид 4-(5-этоксипиимндинил-2)-сульфонамидофенилуксусно11 ислоты

2,6 Дихлоранилид 4-(5-изобутилп1ф11М11ннил-2)-сульфонамидофенилуксусной кисоты

3-Хлораннл11д 4-(5-«-пропоксип1фимнД11ил-2)-сульфонамидофенил уксусной кисоты

2-Мет11Л-5-хлоранил11д 4-(5-эт11ЛП11рим11инил-2)-сульфонам11Дофенилуксусно11 кисоты

3-Хлоран1глид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенил уксусной кислоты

2-Метокси-5-хлораннлид 4-(5-и-пpoпoкcипиpимидинил-2)-cyльфoнaмидoфeHIlлyкcycнoй кислоты

3-Хлор-4-.метоксиан11лид 4-(5-н-пропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофснилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-этилП11р 1мид11нил-2)-сульфонамидофенилуксусно 1 кислОты

3-Ацетиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

3-Ацетиланилид 4-(5-М11Тилпирпм11Динил-2)-С}льфонамидофенилуксусной кислоты

2-Мет11Л-5-хлоранилид 4-(5-изог1рог1илП1 римидинил-2)-сульфонамидофенил уксусной кислоты

3-Трифторфениланилид 4-(5-изопропилпиримидинил-2)-сульфонамидофенил уксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-изопропилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпи римидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

З-Хлор-4-метиланилпд 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфанамидофени л уксусной кислоты

2-Хлор-б-метиланилид 4-(5-изобутилпиримид11нил-2)-сульфонамидофен луксусно кислоты

2-Мет л-3-хлоранил11Д 4-(5-изопропокси пиримидиннл-2)-сульфонамидофенил уксусной кислоты

З-Хлор-4-метоксианилид 4-(5-113опропок сиИ11римидинил-2)-сульфонамидофен11луксусной кислоты

2-Хлор-6-метилан11Лид 4-(5-изопро1гакс11 пиримиД11Нил-2)-сульфонамидофенил уксус ной кислоты

Анилид 4-(5-к-бутоксипиримидинил-2)сульфонамидо-й-фенилпропионовой кислоть

4-Хлоранилнд 4-(5-изопропоксипири.мидин1й-2)-сульфонамидофенилпропионовой кислоты

2-Метокси- 5-хлоранилид 4-(5-n30iiponoK сипиримидинил-2)-сульфонамидофен1 лпропионовой кислоты

2-Метил-4-хлоранилид 4-(5-изопропокси пиримидинил-2)-сульфонамидо-й-фенил11ро пионовой кислоты

4-Хлоранилид 4-(5-метилП|фимпД11Нил-2) сульфонамидофснилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлораи11Лид 4-(5-мет 1лпири мидинил-2)-сульфонамидофенилуксуснои

кислоты

П p оДОЛЖ e H и e

о. и

S

Соединение

Е. С

207

Анилид 4-(5-113опропоксипиримид11Н11Л-2)27 28 у.чьфоиамидо-; -фе и1лпропионово11 кислоты 230

4-Хлора11илид 4-(5-изобутилиири.и1Д11ил-2)-сульфона.1идофсни л уксусной кисоты

197

2-Метокси-5-хлоран11Лид 4-(5-113обут11л29ир1:мид|1Нил-2)-сульфонам11Дофенилуксус:ой кислоты

244

Анилид 4-(5-.метил111ф11М11Д11Н11Л-2)-суль30 31 юнамидофспилуксусно кислоты 177

2-Метил-5-хлоранил1 Д 4-(5-изоиропокси1иримидин11л-2)-сульфо1 ам 1Дофен11луксусной кислоты

211

4-Мстоксиан11лид 4-(5- 13онрогюксипири32

ИД11НИЛ-2)-СуЛЬфоиаМИДОфС1И1ЛуКСуСИО11

ислоты

173

2-Л1етокси-5-хлорлнил11Д 4-(5-пзопроиок33сиН11римиД11Ни.ч-2)-сульфоиамидофсн11л уксусной кислоты

230

34

2-Метоксп-5-хлоранилид 4-(5-.мстоксии115имидинил-2)-сульфонам11дофенилуксусиой ислоты

243

35

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-мстоксип11ри.1идпн;;л-2)-сульфона.1ИДофеШ1луксуснои кислоты

239

36

2-Метокс1|-5-хлоранилид 4-(5-метоксипи:)имид11нил-2)-сульфонамидофсноксиуксуслоН кислоты

183

37

2-Фтор-5-мет11ланплид 4-(5-изобутилпирим:1Д11Н11Л-2)-сульфонам1:дофенилуксус 1ОЙ кислоты

154

38

2-Метил-5-1 Зопрот1лан11Лид 4-(5-изопропокси пиримидин л-2)-сульфона.и1 дофенилуксусной кислоты

235

39

4-Хлор-2,5-диметокснанилид 4-(5-меток С11Пиримид11Н 1л-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

189

40

р-Нафтиламид 4-(5-.метоксипир11МИДинил-2)-сульфопамидофен :луксусно1 кислоты

225

2-Метокси-5-хлоранилич 4-(5-Ц11клогок41силокс1 111римид11нил-2)-сульфонамидофенилукеуспой кислоты

236

2-Ампнокарбон11ланил 1Д 4-(5-1 зобут11Л42пири.м11Д1 Н11л-2)-сульфонамидофснилуксусной кислоты

198

43

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-циклопс11тилпири.мидин11Л-2)-сульфонамидс)фен11луксус ной кислоты

206

4-Мет11Лизоксазолил-3-амид 4-(5-изопро

44

НОКСИ 1Ир11.МИД11Н11Л-2)-СуЛЬфоНам11ДОфСИИЛ

уксусной кислоты

225

З-Метилизоксазолил-5-амид 4-(5-изопро

45 поксипир 1МИД1;нпл-2)-сульфонамидофенил уксусной кислоты

236

5-Фсн11ЛТ110Д11азолил-(1,2)-3-амид 4-(546изобу тили .ми дпнил-2)-су ль фоиамп До4фенилу KcycHOii кислоты

198

2-Хлор-5-трифторметилап11Лид4-(5-.мсток

47 5

С11И||римид11Нил-2)-сульфонам1 Д;фС -1у1 сусной кислоты

163

2-Хлор-5-трифтормст1 лан :л1 Д 4-(5-изобу

8

48 тилнирим11Д нил-2)-сульфонамидофенилук сусной кислоты

233

4-Ацетила.миноанилид 4-(5-изонронокси

49 8 нирпм 1ДпН11Л-2)- сульфоиамидофонилуксус Hoji кислоты

217

2-Трифтор етила11илид 4-(5-метилпири

50 мидинил-2)-сульфона.51Дофои1луксусной кислоты