СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА Советский патент 1972 года по МПК C07D211/90 

Изобретение относится к области получения новых соединений пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известного метода синтеза производных пиридина при конденсации эфиров р-кетокислот с альдегидами и аммиаком (метод Ганча) привело к получению новых соединений.

Предлагаемый способ -получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

1( Н

OOC-J4-COOR

В

где R - водород, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный, разветвленный или циклический алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 6, который может быть замещен окси- или алкоксигруппой с количеством углеродных атомов от 1 до 3 в алкоксирадикале, а также бензиловым или фенилэтиловым радикалом, арильный радикал которого может быть замещен 1-3 алко-ксигруппами и/или 1-2 алкилгруппами, и/или 1-2 атомами галогена, причем указанные алкил- и алкоксигруппы могут иметь 1-3 углеродных aTOMia, галоген-фтор, хлор или бром;

R-неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 4;

R -неразветвленный или разветвленный,

0 ненасыщенный алкильный радикал с количеством углеродных атомов ст 2 до 6, который может быть прерван в цепи посредством 1 до 2 атомов кислорода или замещен гидроксильной группой;

5

iR -арильный радикал, который может быть замещен посредством 1 до 3 нитрогрупп и/или 1 до 3 атомов галогена, и/или 1-2 оксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы, и/или 1-2 ацилоксигрупп, и/или 1-3 алко0ксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы, и/или 1-2 аминогрупп, и/или 1-2 ацилаМИногрупп карбалкоксигруппы, причем указанные алкил- и алкоксигруппы включают 1-4 углеродных атомов и указанные ацилрадика5лы-1-2 углеродных атомов и атомы галогена представляют собой атомы фтора, хлора и брома, бензиловый или стириловый, пиридиловый, пиримидиниловый, фуриловый, тиениловый или пирроловый радикал, причем указанные лиридиловый, пирролиловый, тиениловый или фуриловый радикалы могут быть земещены алкильным радикалом с количеством углеродных атомов от 1 до 2 и указанный пиримидиниловый радикал дополнительно замещен посредством 1-2 метакси- или этоксигрупп, заключается в том, что альдегид общей формулы R -СНО, где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с эфи;ром ацилжирной кислоты общей формулы

R - С - СНг - COOR

11 О

где R и R имеют указанное значение и с аммиаком или амином общей формулы

,R--NH2,

где R имеет указанное значение, или с их солью или с полученным из указанного эфира ацилжирной кислоты и амина енамином общей формулы

R - С СН - COOR

NH-R

где R, R, R имеют указанное выше значение в среде органического растворителя, например спирте, диоксане, ледяной уксусной кислоте, диметилформамиде, диметилсульфоксиде ацетонитриле. Реакцию проводят при нагрева- НИИ, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Для -получения соединений, в которых R не является водородом, реакцию проводят в пиридине. Целевой продукт выделяют известным способом.

Пример 1. Сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил-4-(сс-пиридил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. 10 мл пиридин2-альдегида нагревают в течение нескольких часов с 30 г сложного аллилового эфира адетоуксусной кислоты (т. 1КИП. 52°С/0,08) и 10 мл аммиака в 250 мл метанола до кипения, после добавления угля отфильтровывают и после охлаждения и отсасывания получают 17 г белых кристаллов, 172°С (метанол).

Пример 2. Сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(а-пиридил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. В результате кипячения в течение нескольких часов 10 мл пи.ридин-2-альдегида, 30 г сложного пропаргилового эфира ацетоуксусной Кислоты (т. кип. 63°С/0,2) и 10 жл аммиака в 250мл метанола получают 13 г белых кристаллов, т. пл. 172°С.

Пример 3. Сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(р - пиридил) - 1,4 - дипидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. 10 мл пиридин-3-альдегида нагревают с 30 г сложного аллилового эфира ацетоуксусной кислоты и 8 г метиламинхлоргидрата в течение 2-3 час в 50 мл пиридина до 90-100°С. Затем выливают раствор в воду, отсасывают и после сушки получают 18 г белых кристаллов, т. пл. 90°С (бензол/лигроин). Аналогичным способом получают.:

-сложный диаллилоБЫй эфир 1,2,6-триметил-4-(а - пиридил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т. пл. 105°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил - 4 - (,а-пиридил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 132°С.

Пример 4. Сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты. Юг бензальдегида, 28 г сложного пропаргилового эфира ац-етоуксусной кислоты и Q мл аммиака нагревают в течение ночи в 150 жл спирта до кипения, после добавления угля отфильтровывают и после охлаждения и отсасывания получают бело-желтые кристаллы, т. пл. 141°С (12 г метанол).

Аналогичным способом получают:

-сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(3-трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 104°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил - 4-(3-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дИКарбоновой кислоты, т. пл. 136°С;

-сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(3-нитро-6-хлорфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 1бО°С;

- сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(тиенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 119°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(4 - нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 137°С; - сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(3-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т. пл. 132°С;

-сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(2- нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т. пл. 106°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 - нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарб0новой кислоты, т. пл. 132°С;

- сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил - 4 - (2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 133°С; - сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(2-трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дика|рбоновой кислоты, т. пл. 111°С;

-сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4 - (2 - метоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 88°С;

- дипропаргиловый эфир 2,6-дим етил - 4- (3,4-дноксиметилен-6-бромфенил)1,4-дигидрониридин-3,5-дикарбоновой кислоты; т. пл. 145°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(4-карбо«сифенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 209°С;

тил-4-(4,6-диметокси-5-пи:римидил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты т. пл. 174°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4 - (a-N-метилпирролил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 148°С;

-сложный дифурфуриловый эфир 2,6-диметил-4-(2-трифторметилфенил) - 1,4-дигидропир;идин-3,5-дикарбо.новой кислоты, т. пл. 120°С.

Пример 5. Сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6-триметил - 4 - (З-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты. После нагревания в течение 2-3 час 10 г З-трифторметилбензальдегида, 16 мл сложного пропаргилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г метиламинхлоргидрата в 30 мл пи;ридина смесь вливают в воду, осадок отсасывают и промывают водой. Получают 14 г светло-желтых кристаллов с точкой «плавления 92°С (метанол).

у налогичным способом получают:

-сложный диаллиловый эфир 1,2,6-диметил-4-(4-карбмето1КСифенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 128°С;

-сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(3- фторфенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 68°С;

-сложный дифурфуриловый эфир 1,2,6триметил - 4 - (2-хлорфенил)-1,4-дигидропи;ридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 103°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4-(3,4,5 - триметилоксифенил)-1,4дигидропиридин- 3,5 -дикарбоновой кислоты, т. пл. 163°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4 - (3,4 - диоксим етилен-б-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-ди1ка:рбоновой кислоты, т. пл. 135°С;

-сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4 - (3,4 - диоксиметилен - 6- бромфенил)1,4-дигидропи|ридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 103°С;

-сложный ди-пропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4-(2-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 127°С;

-сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2- нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 78°С;

-сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(3- нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 82°С;

- сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4-(4-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 108°С;

-сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2-трифторметилфенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.78°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил - 4 - циклогексил - 1,4 - дигидро-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 79°С;

-сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4-а-пирролил - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 188°С;

-сложный диаллиловый эфир 1-бензил2,6-дим€тил - 4 - фенил - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 93°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

15

20

где R - водород, насыщенный или ненасыщенный, иеразветвленный, разветвленный или циклический алкильный радикал с количестi30M углеродных атомов от 1 до 6, который может быть замещен окси- или алко-ксигруппой с количеством углеродных атомов от 1 до 3 в алкоксирадикале, а также бензиловым или фенилэтиловым радикалом, арильный радикал которого может быть замещен 1-3 алкоксигруппами и/или 1-2 алкилгрунпами, и/или 1-2 атомами галогена, причем указанные алкил- и алкоксигруппы могут иметь 1-3 углеродных , галоген-фтор, хлор или бром;

R - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 4;

R - неразветвленный или разветвленный, ненасыщенный алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 2 до 6, который

может быть прерван в цепи посредством 1 до

2 атомов кислорода или замещен гидроксильной группой;

R - арильный радикал, который может

быть замещен посредством 1 до 3 нитрогрупп и/или 1 до 3 атомов галогена, и/или 1-2 оксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы, и/или 1-2 ацилоксигрупп, и/или 1-3 алкоксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы,

и/или 1-2 аминогрупп, и/или 1-2 ациламиногрупп карбалкоксигруппы, причем указанные алкил- и алкоксигруппы включают 1-4 углеродных атомов и указанные выще ацилрадикалы-1-2 углеродных атомов и атомы

галогена представляют собой атомы фтора, хлора и брома, бензиловый или стириловый пиридиловый, пиримидиниловый, фуриловый, тиениловый или пирроловый радикал, причем указанные ииридиловый, пирролиловый, тиениловый или фуриловый радикалы могут быть

замещены алкильным радикалом с количеством углеродных атомов от 1 до 2 и указанный пиримидиниловый радикал дополнительно замещен посредством 1-2 метокси- или этоксигрупп, отличающийся тем, что альдегид общей формулы , где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с эфиром ацилжирной кислоты общей формулы

R - С - СН, - COQR

I О

где R и R имеют указанное значение и с аммиаком или амином общей формулы

,R-NH2,

где R имеет указанное значение, или с их солью или с полученным из указанного эфира

ацилжирной кислоты и амина енамином общей формулы

R - С СН - COOR

NH-R

где R, R, R имеют указанное значение, в среде органического растворителя, например спирте, диоксане, ледяной уксусной кислоте,

диметилформамиде, диметилсульфоксиде ацетонитриле при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

при получений производных 1,4-дигидропиридина, где R не означает водорода, реакцию проводят в пиридине.