СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦИЛПЕНИЦИЛЛИКОВ Советский патент 1972 года по МПК C07D499/12 C07D499/52 C07D499/76 

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения известных N-ацилиенициллинов, обладающих важными фармацевтическими свойствами.

Известен способ получения N-ацилпенициллинов путем ацилироваиия 6-амииопенициллановой кислоты соответствующей карбоновой кислотой или ее активными производными, такими, как хлор-, йод- или брома«гидрид, смещанный ангидрид этой кислоты, эфир этой кислоты. Однако применение этих ацилирующих агентов имеет ряд недостатков.

Использование эфира карбоновой кислоты не всегда возможно даже при использовании катализатора, вследствие малой активации карбоксильной группы.

.Использование ангидридов, смещанных или хлор-, бром, йодангидридов кислоты, практически позволяет ацилировать 6-аминопенициллаиовую кислоту любой кислотой. Однако эти активные формы кислоты очень легко гидролизуются и вследствие этого образующиеся исходные карбоновые кислоты трудно отделить часто от получаемых продуктов, что влияет на качество получаемого пенициллина.

S /СИэ

ROCiiN-|f

I I I

0 N COONa

где R - ацильная группа,

nvTCM ацилирования 6-аминопенициллановой

кислоты фторидом карбоновой кислоты общей

формулы:

RC 0 F

где R имеет вышеуказанное значение.

Процесс преимущественно проводят в среде органического растворителя или в смеси растворителя с водой, при рН 6-8. Ацилирующий агент желательно использовать в избытке.

ПримсМ.яемые фториды кислот являются активными и не проявляют тенденции к быстрому пгдролизу. Эта устойчивость к гидролизу увеличивает селгктиБ1ЮСТь фторидов в ацилированни амлпогрчпны и позволяет проводить

процесс в водиой среде. рН среды, -при которой проводится процесс, наиболее выгоден для неииц 1ллиноз. Фториды кислот легко кристаллизуются, имеют сравиительно небольшую температуру кипения, обладают большей летучестью по сравнению с хлоридами кислот, что облегчает их очистку и позволяет использовать в чистом виде. Это соответственно приводит к получению более чистого продукта.

Пример 1. 216 мг 6-амннопенициллановой кислоты с чистотой около 90%, суспендируют в 4 мл воды и помещают в ванну для охлаждения до температуры 0°С. Затем добавляют такое количество Са(ОН)2, чтобы, получить рН Б пределах 7,2-7-8. Обыкновенно для этой цепи достаточно 60-70 мг щелочи. К этому раствору, постоянно перемешивая, добавляют 190 мг а-феноксимасляного фторида, растворенного в 8-10 мл ацетона и перемащивают через полчаса. Продолжая перемешивание, температуру повышают до 25°С и поддерживают такие условия в течение часа. рН поддерживается в пределах 6,0-7,5.

По истечении этого времени раствор фильтруют, ацетон выпаривают и добавляют 2 мл 3%-ного раствора бикарбоната натрия и 5 мл этилового эфира. После встряхивания и отстойки фазы разделяют.

Затем к водному слою добавляют 5 мл эфира, немного льда и подкисляют НС1 до получения рН 2-3.

После встряхивания отделяют эфирный слой, который промывают водой и сущат пр-и помощи MgSO4.

После выпарки растворителя получают 330 мг белоснежного осадка пенициллина в виде свободной кислоты, которую можно перевести в соль, например, добавляя 0,1 N раствор NaOH в метаноле.

После отгонки метанола под уменьшенным давлением получают натриевую соль пенициллина в виде белого кристаллического вещества.

Пример 2. 216 мг 100%-ной 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 3 мл воды и добавляют Са(ОН)2 или СаО в условиях, как в примере 1.

Затем добавляют 264 мг фторида 3-(о-хлорфенил)-5-метилизоксазоло-4-карбоновой кислоты, растворенной в 8 мл ацетона, перемещивают и охлаждают одновременно в течение получаса. Перемещивание продолжают еще 1,5 часа при комнатной температуре, поддерживая рН в пределах 6,0--7,5.

Водноацетоновый раствор отфильтровывают от кальциевого фторида и других загрязнений и добавляют такое количество сильной щелочи (например NaOH), чтобы получить рН в пределах 6,2-7,0. Ацетон отгоняют, а водный раствор фильтруют через мембранный фильтр.

Прозрачный водный раствор, содержащий только соль пенициллина, отгоняют под уменьшенным давлением при температуре, не превыщающей 30°С. Получают 450 мг натриевой соли соответственного пенициллина. Фторид 3-(о-хлорфенил)-5-метилизоксазоло-4 - карбоновой кислоты получают нагреванием в течение получаса 5 г технического хлорида 3-(охлорфепил)-5-метилизоксазоло-4 - карбоновой кислоты с 3,3 г 90%-ного KS02F при температуре 100-120°С. После этого полученный фторид отгоняют в вакууме.

Это соединение является твердым веществом с т. пл. 58°С и т. кип. 153°С/20 мм, отгоняющимся с водяным паром без разложения.

Вычислено, %: С 55,16; Н 3,34; N 5,87; F 7,95.

Найдено, %: С 55,34; Н 3,09; N 6,07; F 7,57. ИК-спектр (в см-): 1820 (СО-F); 1605, 1430.

Применяя вышеуказанный метод, получают также и другие фториды кислот, физико-химические свойства которых указаны в таблице.