Способ получения пенициллинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D499/54 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/12 

Изобретение относится к способу по лучения новых антибиотиков пенициллинового ряда, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения пенициллиновых производных ацилированием по аминогруппе в боковой цепи карбоновыми кислотами или их активированными производными 1. Целью изобретения является получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, облаивающих широким спектром антимикробного действия, Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения пенициллинов общей формулы. 4-хлорфенил,4-фторфенил,4-нитрофенил,1,4-циклогексадиенил, С -С5-алкил, 3-индолил, .метилтиометил или карбамоилметил; группа формулы П ИАМ -HNК В, ИШ) Rj амино, моно- или ди-С -С г-алкиламино, атом водорода, С.-С -алкил или фенил; Rg - амино; НА - атом водорода или С,-Cj-алкил, их солей,заключающимся в том, соединение общей формулы () его соль, эфир или силиловый эфир,

- , логексадиенил, С -С -алкил, 3-тиенил -или циклопропил; фенил, бензил, 4-оксифенил, 3-оксифенил, 4-метоксифенил, 25 R- ЙН где R и ЙО -HN -f , COiH ет указанные выше значения. подвергают ацилированию в органическом растворителе при пониженной температуре N-ацилирующим производным кислоты общей формулы (V ) к,-СН2- -соон R. где R f R2 и Rj имеют указанные выше значения, и при необходимости осуществляют удаление групп,блокирующих функциональные группы,при помощи гидролиза или алкоголиза и превращают эфирное соединение в свободную кислоту или ее соль. Под применяемым здесь в связи с соединением формулы у силиловое производное подразумевается продукт реакции соединения форг-тулы И с силилирующим средством, например с галоидтриалкилсиланом,галоиддиалкилсиланом, галоидтриалкоксисиланом дигалоиддиалкоксиланом, или соответствующим арил- или аралкилсиланом, и таким как гексамэтилдисилазан, В общем предпочтительны галоидтриалкилсиланы, в особеннос ти триметилхлорсилан, При указанном процессе используют N-ацилирующее производное кислоты формулы у . Выбор реакционноспособного производного зависит от химической природы заместителей данной кислоты. Если в кислоте формулы IV содер жится кислотонестойкая группа, то в этих случаях соответствующим N-ацилирующим производным С.ПУЖИТ смешанный ангидрид. Особо подходящими для этой цели являются смешанные алкоксимуравьиные ангидриды. Однако при использовании смаианного ангиддрида в качестве N-ацилирующих средств может произойти ратдемизация. Для сведения до минимума возможности такого нежелательного явления целесообразно -использовать в качестве N-аци лирующего средства активированный эфир. Подобные активированные эфиры, как, например, эфир, образующийся предпочтительно с N-оксисукцинимидом можно получить in bitu взаимодействием ;ки слоты с соответствующим оксисоединением в присутствии кapбoдии 1идa, предпочтительно N, N -дициклогексилкарбодиимида, К другим реакционноспособным М-ац лирующим производным кислоты формулы П относятся реакционноспособны про межуточные продукты синтеза, образу ю Гoм и ли L5rиГдиrд зoл: rилTдS; гае реакционноспособные N-ацилирующи гроизводные кислот, способные сочетаться с кислотой формулы IV . Представителями соответствую дих солей соединений Т являются соли натрия, калия, кальция, магния или алюминия и аммония или замещенного аммония, например триалкиламинов, такие как соли триэтиламина, прокаина, дибензиламина, триэтаноламина, 1-эфенамина, этилпиперидина и других аминов, используемых для получения солей с бензилпенициллинамио В случае соединений формулы Т , содержащих в боковой цепи основной азот, могут образоваться также аддит.вные соли кислот. К таким солям относятся, например, неорганические соли (соли с неорганическими кислотами), например сульфат, нитрат, фосфат, борат, тиоцианат, гидрогалогениды, как гидрохлорид, гидpoбpo Iид или гидройодид, или соли органических кислот, например ацетат, оксалат, тартрат, мапеат. , сукцинат,бензоат, аскорбат и метансульфонат. В ниже приведенных примерах амоксициллин означает б- (0-(.-амино-п-оксифекилацетамидо)-пенициллановую кислоту: ампициллин означает 6 (D-oL-аминофенилацетамидо)-пенициллановую кислоту, эпициллин-(В -сС-аминоциклогексадиенил-1,4-ацетамидо)-пенициллановую кислоту. Все биохроматограммы проделаны в системе бутанол/этанол/вода. Все соединения получены одним из наиболее; применимых способов, а строение подтверждено спектрами ПМР и ИК, Метод А. Раствор 5 ммоль гидрохло „ рида гуанидинокислоты в 5 -мп сухого димётилформа да вносят в течёние 10 мин в перемешиваемый раствор 5 ммоль фталидил-3-ового эфира (D-ot.-аминофенилацетамидо)г пенициллановой кислоты и 5,8 ммоль N, N -дициклогексилкарбодиимида при Q°C в сухом метилендихлориде. После получасового перемешивания при и 1,5 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до -10 С и отфильтровывает от дицик-логексилмочевины, р., „„,,„ Раствор прог.1ывают разбавленной водой соляной кислотой (рН 1,5), рассолом, и сухой раствор упаривают под вакуумом до небольшого объема до начала кристаллизации. Отфильтрованное твердое вещество сушат под вакуумом над пятиокисью фосфора, Метод Б. Смесь 0,01 ммоль уреидо(или замещенной уреидо-) кислоты в 60 МП сухого ацетона при -10.С обрабатывают 0,015 моль триэтиламина и 0,01 моль изобутилхлорформиата и пеРемелливают при -Ю-С не дольше 30 мин, Раствор 0,01 моль тригидрата (D - минофениладетамидо)-пенициллановой Г.иГа но /до оарГов Г о Р а нГ - --° « приливают 60 . ацетона и раствор охлаждают до О-С. Охлажденный до -40°С раствор смешанного ангидрида фильтруют через целит в перемешиваемый раствор пеницил лина и смеси дают постепенно в течение 20 мин нагреться до комнатной температуры. Ацетон отгонянзт под вакуумом, а водный остаток хорошо промывают эфиром и затем подкисляют до рН 2 под слоем этипацетата 5 н. соляной кисло той. Продукт получают либо в виде свободной кислоты фильтрацией воднозтил ацетатной смеси, либо осаждая из этилацетатного раствора 2-этилгексоатом натрия или калия, получают соот ветствующую соль щелочного металла. Метод В. Поступают так же как при методе Б, но при получении смешанного ангидрида вместо триэтиламина используют N-метилморфолин. Метод Г Аналогичен методу Б,но вместо тригидрата (D-ot-аминофенилац амидо)-пенициллановой кислоты испльзуют тригидрат (В-с.-амино-(п-оксифенил)-ацетамидо -пенициллановой кисло ты. Метод Д. Аналогичен методу Г, но используют N-метилморфолин вместо триэтиламина при получении смеша:1ного ангидрида. Метод Е. Аналогичен методу В, но с использованием В-о1сгамино-( 3-тиенил)-ацетамидо -пенициллановой кисло ты вместо тригидрата (О-с аминофенил ацетамидо)-пенициллановой кислоты. 1 Метод Ж. Аналогичен методу В, но с использованием В-сС.-Е1Мино-(1,4-циклогексадиенил)-ацетамидо -пенициллановой кислоты. Метод 3. Аналогичен методу В, но с использованием этилхлорформиата вместо изобутилхлорформиата и тригидрата Ш-ог-аминоциклопропилацетамидо) -пенициллановой кислоты. Метод И. Аналогичен методу В, но используют (D-ew.-аминов ал ерами до) -пени циллановую кислоту вместо тригидрата Ш -о(.-аминофенилацетамидо) -пенициллано вой кислоты. Метод К. Аналогичен методу В, но используют этилхлорформиат вместо изо бутилхлорформиата и П)с амино-(2-тие нил) -ацетамидо} -пенициллановой кислоты вместо тригидрата ГО-с г-аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты. Метод Л. Аналогичен методу В, но используют CD -сэ -амино-р -фенил-пропион амидо)-пенициллановую кислоту вместо CD -ciL-аминофенилацетамидо) -пенициллано вой кислоты. Метод М. 5 ммоль безводной (D-vi.-аминоф-енилещетамидо) -пенициллановой кислоты в 50 мл сухого метилендихлори да обрабатыва}от 10 ммоль триэтиламина до получения прозрачного раствора. Вносят 10 ммоль триметилсилилхлорида и смесь нагревают.до температуры кипе ния в атмосфере азота около 1 ч, за-тем охлаждают до 0°С. В 5 мл сухого метилена растворяют 5 ммоль оС-гуанидинокис-поты, приливают 5 мл сухого диметилформамида н 50 мл сухого метилендихлорида, охлаждают до и перемешивЕШт в течение 5 мин с 5,5 ммоль дициклогексилкарбодимнда. Вносят бис-триметилсилилированный пенициллин и перемешивают в течение I ч при . Смесь охлаждают до - 20 С и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают под вакуумом досуха, полученный остаток растворяют в смеси 20 мл ацетона и 20 мл воды и доводят 5н. соляной кислотой до рН 2,5. После 25-минутного перемешивания при рН 2,5 ацетон отгоняют под вакуумом, твердое вещество отфильтровывают. Оставшийся водный раствор сублимируют (сушат вымораживанием) и образовавшееся твердое вещество обрабатывают водой при рН 2. Продукт фильтруют и сушат. Метод Н. В перемешиваемый раствор 5 ммоль Ы-замеценной аминокислоты и 5 ммоль N-оксисукцинамида в 20 мл сухого ацетона вносят 5,5 ммоль дициклогексилкарбодимида при О-С. Смесь перемешивают в течение 15 мин при 05°С и оставляют до утра в холодильнике. 5 ммоль тригидрата D-оС-аминофенилацетамидопенициллановой кислоты растроряют в 10 мл ацетона и 10 мл воды. добавляют 0,7 мл триэтиламина и оксисукцинимидовый эфир отфильтровывают через целит. После 45-минутного перемешивания ацетон отгоняют под вакуумом, остается желатинообразная масса. При подкислении 5 н. соляной кислотой в водном этилацетате получают продукт в виде свободной кислоты (иногда лишь после упарки этилацетатного слоя и обработки эфиром), или в виде соли при обработке промытого и высушенного этилацетатного слоя 2-этилгексоатом натрия и калия. Метод П. Аналогичен методу Н, но оксисукцинимидовый эфир образуется в сухом диметилформамиде (или в диметилформамиде, разбавленном ацетоном). Метод Р. Аналогичен методу Н, но оксисукцинимидовый эфир образуется в сухом 1,2-диметоксиэтане Метод С. Аналогичен методу Н, но пенициллин растворяют в ацетоне/хлороформе, а продукт получают в виде аминосоли. Пример 1. {D (n-OKCHфенил) -оС-уреидопропионамидо -фенилацетамидо}-пенициллановая кислота (R - фенил; R - п - НО-бензил; R3 - Н; R2- NHCONH ; М - Н, d. D) . Получают методом В из D -&-(п-оксифенил) -сгС уреидопропионовой кислоты. Пример 2. Б (п-oкcифeнил) -oL-уреидопропионамидо -(п-оксифенил)-ацетамидоТ-пенициллановая кислота (R - п - НО - фенил; R - п НО - бензил; R - Н R - NHCONH ; М - Н; ot -D) . Получают методом В из В (п-оксифенил)-р-уреидопропионовой кислоты и амоксициллина. Выход 74%;т „(, (КВг) : 3350 (широк.), 1770, 1650, 1515, 1230 и 840 . Пример 3.{D -ot -&-(п Оксифенил) -ot-уреидопропионамидо - (3 тиенил)-ацетамидо5-пенициллановая кИсло та (R - 2-тиенил; R - п-НО-бенэил; pS H. R NHCONH2; М - Н; сА D) Получают методом Г из Б-jb-(п-окси фенил)-с)1.-уреидопропИоновоП кислоты и оС-амино-(3-тиенил)-ацетамидопеницил лановой кислоты. Выход 72%. яакс(КВг) : 3350 (широкО , 1770, 1650, 1515, 1230, 845 и 780 см . Пример 4. ID-oL- DL- --( п-нитрофенил) -.-уреидопропионамид- (п-оксифенил) -ацетамидо -пенициллановая кислота (R - п - НО - фенил; R -NO2 - бензил; R - Н; R - NHCONH М - Н; (А -DL). Получают методом Г из DL -&-(п-нитрофенил)-сз1-уреидопропионовой кис лоты и амоксициллина. Выход .60%. макс (КВг), 3350, 1770, 1650, Ul b.t 1514 и 1230 .11 М М S р о« о Э д ри S В ЭН CCJj i Ь |D-c6- (DL -у-метилтио-оСгУРеидобутир амидо)-фенилацетамидо -пенициллановой кислоты fR - фенил; R - СН5(СН2)2 ; R - Н; R -NHCONH М - натрий, с. - D-t ) . Получают Методом Б из. 3-карбамоил DL-метионина и ампициллина, выделяют виде натриевой соли после обработки 2-этилгексоатом натрия. Выход 51%. (КВг) : 3320 (широк.), 177 1650, 1530, 1310, 1230 и 702 . П ри.м е р б. Натриевая соль IИ L-j - метилтио-оС-уреидобутирамидо)-(п оксифенил)-ацетамидо -пенициллан-овой кислоты (R - п - НО фенил; R - CH3,S(CHj)j ; R - Н; R - NHCONH ; М -Na; d- BL) . Получают методом Г из Ы-карбамоил -БЬ-метионина и амоксициллина, выделяют в виде натриевой соли после обработ ки 2-этилгексоатом натрия. Выход 43%. иокс (КВг) : 3350 (широк.), 1770, 1650, 1510, 1235 см- . Пример 7. Натриевая соль (Аг (иь-ы.-формамидо- -метилтиобути амидо)-фенилацетамидо - -пенициллановой кислоты (R - фенил; R--CH4S(CHo), .. фенил; R-CHaS(CHp), цЭ Н, р,2 NHCHO; М - Na; - Г Lf. Получают методом Б из N-формилDL-метионина и ампициллина, выделяют в виде натриевой соли после обработки 2-этилгексоатом натрия. Выход 63% (КВг) : 3300 (широк.), 1780, 1732, 1645, 1525, 1302, 1225 и 700 см , Пример 8. В-в1-{ 1)Ь-р)-(п-Хлд фенил)-А-уреидопропионамидо - (п-окси фенил) -ацетамидо -пенициллановая кислота (R - п - НО - фенил; н - п хлор - бензил; R - Н; - NHCONHg; М - Н; о(.- DL) , Получают методом Г из DL-p)-(n-хлорфенил)-сС-уреидопропионовой кислоты и амоксициллина. Выход 45%. (КВг) : 3360, 1770,1650, 1514 и 1230 см- . Пример 9.|Б -о.)-(п-Фторфенил) -оС-уреидопропионамидо -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фeнил;R - п -фторбензил; R - Н; R - NHCONH ; М - Н; ct-DL), Получают методом В из (п-фторфенил)-сС.-уреидопропионовой кислоты и ампициллина. Выход 42%. (КВг) : 3360, 1773, 1651, 1510, 1226 и 720 . Пример 10. JB -(. L-p5-(n-Хлорфенил) -Ы.-уреидопропионамидо -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (Н фенил;R - п -хлорбензил; R H;R.- NHCONHg ; М - Н; d- DL). Получают методом В из DL-p-(n-хлорфенил) -с -уреидо.пропионовой кислоты и ампициллина. Выход 38%. (КВг) : 3360, 1770, 1650, 1514 и 1230 . Пример 11. Натриевая соль IB )-(п-Нитрофенил) оС- уреидоfo tj Lirf--- r I --.--.-.. w. jr jjx V Ji,v пропионамидо -фенилацетамидо5-пенициллановой кислоты (R - фенил; R - п нитробенэил; R - Н; R т ЫНСОЫНз; М - Na; d. -BL) . Получают методом В из DL-pi-(п-нитрофенил) -о(.-уреидопропионовой кислоты и ампициллина, выделяют в виде натриевой соли .обработкой 2-этилгексоатом натрия. Выход 55%. mtx (КВг) : 3350, 1770, 1650, 1514 и 1230 , Пример 12. ID -d.- (D-п-Фенил-сС-уреидопропионамидо) -(п-оксифенил)- -адетсшидо -пенициллановая кислота (R - п - НО-фенил; бензил; рЗ „ . л; R г fjHCONn J ; М - н; ot - D ) . Получают методом Д, используя В -р-фенил-о1.-уреидопропионовую кислоту и амокСИциллин. Выход 63%; т.пл. 235-238°С. MQKC (КВг) : 3360 (широк.), 1740, 1650, 1520 и. 1230 см . Найдено, %: С 55,33; Н 5,44; N 11,99; S 5,44. С2бИг9%075. Вычислено, %t С 56,22; Н 5,23; 12,61; S 5,77.. Пример 13. {D -Л-(ВЬ-сА.-Ацет-. амидо- -Фенилпропионамидо)-фенилацетмидопенициллановая кислота. (R - фенил; R - бензил; R - Н; R2 - NHCOCHj; М - Н; cjt -DL). ,. .Получают методом В из Д-1К.-ацетамидо- -фенилпропионовой кислоты и ампициллина. Выход 94%. j (КВг) : 3360 (широк.), 1774, 1648, 1511, 1215 и 701 см . Гидроксиламин - метод: 62,1%. Биохромато,графия:1 зона, Rf 0,26. Найдено, %.С 57,45; Н 5,69; N 9, S 6,03. С27 зо«4053. Вычислено, %;с.бО,22; Н 5,58; N 10,41;S 5,95. Пример 14. |Л -d(.)-ot-(3-Me тилуреидо) - -фенилпропионамидо -гфен ацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - бензил R NHCONHCHi,; М - Н, ot- DL) . Получают методом В, исходя из DL (2-метилуреидо) -pj-фенилпропионов кислоты и ампициллина. Выход 75%. JwQKC (КВг) : 1775, 1637, 1560, 1490, 1297, 1219 и 702 смГ . Биохр матография: 1 зона, Rf 0,47 Вычислено,%: С 58,48; Н 5,60; N 12,64; S 5,78. CjiHj, NgObS. Ндйдено,%: С 56,78; Н 5,59, N 12,73; S 5,05. Пример 15. В (n-Фторфенил) -о1.-уреидопропионамидо)- ( -оксифенил)-ацетамидо -пенициллано вая кислота {R - п - НО - фенил; R - п -фторбензил; R т- Н; R NHCONH2; М - Н; ct-flL). Получают методом Г из В L- -(п-фт-орфенил) -с1.-уреидопропионовой кис лоты и амоксициллина. Выход 48%. V,OKc (КВг): 3360, 1764, 1650, 1510, 1224 и 838 см . Пример 16.5 -ct-ГО-р -Фенил (н-Валерамидо) -пропионамидо -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил R - бензил; R3 - Н: R - NHCO (CHjia СНз; М - Н; oL -D Получают методом В из ы-валероил -Il-fi-фенилаланина и ампициллина. Выход 19%. (КВг): 3290 (шир.), 1773, 1635,1525, 1300, 1224, 733 и 702 см (Диализ: 90%. Биохроматография: одна зона,. Rr 0,70. Найдено,%: С 60,96; Н 6,05; N 9, S 5,65. С1оНзбНдОЕ,3. С 62,10; в 6,21; Вычислено,%: N 9,66; S 5,52. Пример 17. ID -aL-{D-рз-Фенил-о1-пивалоиламинопропионамидо1-фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - бензил; R - Н; R - -NHCOC (CHj), ; М - Н; с. - D ) . Получают методом В из dL-трет-бути амидо-р- г-фенилпропионовой кислоты и ампициллина. Выход 6%. MQfcc (КВг) : 3350 (шир), 1772, 1639, 1517, 1300, 121, 702 см-. Пример 18. Il-ot-(T3,L-dL-BeH3 амидо-Ь-фенилпропионамидо)-фенилацет -. „„,,,,т,,,ттг,,,, ,.,., амидо -пенициллановая кислота .(R - фенил; R - бензил; R - Н; R 2 - NHCOPh; М - Н; Л - Р L) . Получают методом В из d -бензамидо-В ,Ь-(Ь-фенилпропионовой кислоты и ампициллина. Выход 22%. 0610 мак (КВг) : 3300, 1775, 1635, 1522, 1302, 1220, 702 см-. Пример 19. (D-oL-(В,Ь-} фенил-oL-уреидобутирамидо) -п-оксифенилацетамидо)-пенициллановая кислота {R - п - НО - фенил; R бензил; Ri - Н; R2- - NHCONHj; М - Н; oi-DL). Получают методом из о.-уреидо-DL-с фенилмасляной кислоты и амоксициллина. Выход 35%. (КВг) : 3315 (шир.), 1770, 1650, 1510, 1454, 1227, 842 703 см . : Пример 20. . D-cst-(11,Ь-а;-Формамидо- -фенилпропионамидо)-фенил адетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - бензил; R- - Н; R NHCHO; М - Н; с. - D,L). Г5 MTJ/ IT/-4 . КЛ П. Т Получают методом В из N-фэрмил-1),1.-фенилаланина и амоициллина. Выход 55%. XQKC (КВг) : 3242 (шир.), 1771, 1638, 1522, 1379, 1300, 1226, 731 и 701 см . Гидрэксиламин - анализ: 79%. Биохроматбграфия: одна зон& R. -0,52. . Пример 21. D-oL-(0-|Ь-Фeнил(пропионамидопропмонамидо) -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R т фенил; R - бензил; R - Н; R - NHCOCHjCHj; М - Н; ot - В ) . Получают методом В из оС-пропионамидо-D-&-фенилпропионовой кислоты и ампициллина. Выход 13%. MQKiJ (КВг) : 3229 (шир.), 1770, 1637, 1524, 1226, 702 см . Гидроксилминовый анализ: 75%. Биохроматография: одна зона, Ri 0,58. Пример 22. П-с -Изобутирами о- -фенилпропионамидо) -фенилацетами,до - пенициллановая кислота (R - фенил; R - бензил; R - Н; R -.NHCOCH (CH) ; М - Н; - D ) . Получают методом В из оС-изобутир-лдадо-О- фенилпропионовой кислоты. Выход 18%. мокс (КВг) : 3300 (шир.), 1771, t -- , 1638, 1526, 1300, 1222, 702 см . Гидроксиламин - анализ: 103%. Биохроматография: .одна зона, Rj 0,66. Пример 23. Ш-оС-(В-о --Метилтиo-ot-ypeидoбyтиpaмидo) -фенилацетамио -пенициллановая кислота (R фенил; R - СН2)(СН2)2; R И; R - -NHCGNHj ; М - Н; оС- D ) . Получают методом Н из н карбамоил-В-метионина. Выход 43%. мокс (КВг) : 3320 (шир.), 1775, 1650, 1530, 1310, 1230, 702 . Гидроксиламин мет од .-анализ: 98%. Биохроматография: одна зона, Ri 0,34. Найдено,%: С 49,33; Н 5,64; N 12,94; S 11,59. CjgHjgNgObS. Вычислено,%: С 50,48; Н 5,54; N 13,38; S 12,24. Пример 24. D-d-(D,L-c(rMeтил-ol.-ypeидoвaлepaмидo) -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (СНз)2СНСН2. -, CR - фенил, R .R3 - Н; т -NHCONHj, М - Н, (Л - ) . Получают методом Б из с.-метил-Р,Ь-Ы.-уреидовалерьяновой кислоты. В хоп 36%. (КВг) : 3325 (шир.), 1775 ; .;, . 1723 1б50 1530, 1310, 1222, 702 см Гидроксиламин, метод анализ: 79%. Био хроматография: одна зона Rf 0,44, Пример 25. га-rf.-(D , L-oL-фор амидо- &-(п-оксифенил)-пропионамиде -Фенилацетамидо -пенициллановая кис лота . (R - фенил; R - п - НО - бензил; К - Н; К - NHCOH М - Н; о. -D ). Получают методом Б из N-формил-0,Ь-тирозина. Выход 23%. ма|СС (КВг) : 3290 (шир.), 1773 .1735, 1650, 1518, 1378, 1230 и 701 . Гидроксиламиновый метод анализа: 105 Биoxpoмaтoгpa Iмa -одна зона, R 0,39. Пример 26. D-(i.-(D-etr-Форма мидо- -метилтИобутирамидо)-фенилацет амидо -пенициллановая кислота (R - Ph; R1 - СНа (CHj)-; R - Н; R - -NHCHO; М - Н; d -О).Получают методом Р из N-формил-D-метионина. Выход 5,8%. (КВг) : 3300 (шир.), 1780 1732, 1645, 1525, 1302, 1225, 700 см Гидроксиламиновый метод анализа: 102%. Биохроматограмма: одна зона, Rr 9,41. П р им е р. 27. D-cA.-(Л-у-Метил-.-уреидовалериамидо) -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - (СНз)2 R - Н R 2 - NHCONH М - Н; at - D ) . Получают методом П из «у -метил -D-уреидовалерьяновой кислоты. Выхо а c - ci ic:iJJ3nnvj ij i KjiWJUJiCd. ObJXtJ 28%, Т.ПЛ, 168-170C (с разложением , (КВг) : 3315 (шир.), 1775 1730, 1650, 1530, 1310, 1220, 700 см л С п f чочлч лтлл Гидроксиламиновый метод анализа: 95%. Биохроматограмма: одна зона, Rf 0,45. Найдено,%: С 54,71; Н 6,15; N 13,78; S 6,49. CjjHaiNgOtS. Вычислено,% С 54,65; Н 6,14; . N 13,86, S 6,34. Пример 28. (ь-у-Метилтио-оС-уреидобутирамидо) -фенилацетами до -пенициллановая кислота (R - фенил R - (CHj) S (qHh),-; R - H; R - NHCONH2; H L) Получают методом из Nr-карбамоил -Ь-метионин9. Выход 19%, т.пл. 163166С (с разложением). (КВг) : 3350 (шир.), 1775 1650, 1522, 1305, 1220, 702 см . Гидроксиламин, Метод анализа: 100% Еиохроматограмма: одна зона, 0,38. Найдено,%1 с 49, Н 5,98; N 13,08; S 11,72. С22Нг5Ы50е8. 6 .12 Вычислено,S: С 49,64; Н 5,98; N 13,,08; S 11,72. Пример 29. Триэтиламмониевая ). пропионамидофенилацетамидо|-пеницилла НОВОЙ КИСЛОТЫ (R - фенил; К - 3-метилениндол; R - HCONH ; М - HN (CHjGHj); di - D ) . Получают методом С из N-карбамоил-В-триптофана. Выход 52%, т.пл. 200203 С (с разложением). 9лац;с (КВг) : 3350 (шир.), 1767, 1660, 1640, 1610, 1530, 1458, 1392, 749 . NHjOH - метод анализа: 94%. Биохроматограмма: одна зона, Rr 0,30. Найдено,%: С 59,38; Н 6,65; N 14,35; S 4,60. Сз4«45 70бЗ. Вычислено,%: С 60,07; Н 6,67; N 14,42; S 4,72. Пример 30. Триэтиламмонийная соль Б -oL-Ш ,Ь-о(г-формамидо-р|-(3-индолил)-пропионамидо -фенилацетамидопенициллановой кислоты (R - фенил; Н - 3-метилениндол; - о - Н; R2 - -NHCHO; М - НЫ(СН2СНз)з ; ot -DL) . , Получают методом Т7 из N-формил-0,Ь-триптофана, продукт кристаллизуется при разбавлении эфиром. Выход 50%. Лаке (КВг) : 3310 (шир.), 1772, 1770, 1665, 1530, 1458, 1388, 1216, . 748 .. - метод aнaлизaJ 183%. Биохроматограмма: одна зона, R 0,36. Пример 31. Триэтиламмонийная соль d.- (П-С-карбамоил- -уреидобутириламидо)-фениладетамидо -пенициллановой кислоты 1 ( Фенил; R - HjCO (СНг)-; R, - Н; R - -NHCONH, ;М -,Н N(CH,.CH, ), ; л - И К2 3 i , (л. 4J ) , Получают методом П из N-карбамоил-D-глутамина, продукт кристаллизуется при разбавлении эфиром. Выход 77%. мокс (КВг) : 3400 (шир.), 1773, 1698, 1660, 1603, 1532, 1458, 1397, 1314, 1220, 703 . Гидроксиламиновый метод анализа: 100%. Биохроматограмма: одна зона, RC 0,34. П р и м е р 32. ro-ot.-(D ,L-pl-Фeнил4J.-ypeидoпpoпиoнaмидo) -циклогексадиен-1,4-илацетамидо -пенициллановая кислота (R - 1,4-циклогексадиенил, R - бензил; Н - Н; R2- - -NHCONH,; М - Н; -и f-L). Получают методом Ж из1) ,Ь-3-фенил-ct-уреидопропионовой кислоты. Выход 65%. Л«1кс ,(КВг) : 3340, 1762, 1720, 1650, 1530, 1230 и 703 см .Гидроксиламиновый метод анализа: 59%. Биохроматограмма: RC 0,56. п р и м е р 33. Натриевая соль D-6- (1)-&-фенил-ра-уреидопропионамидо)13-циклогексадиен-. 4-илацетамидо -пе нициллановой кислоты (R - 1,4-ииклогексадиенил; R / nnj Jivjj,c;n.i зил; Ri - Н; R - NHCONH ; М - Na; dJ --D). Получают методом Е иэТ -р -фенил- : -уреидопропионовой кислоты и эпици лина. Выход 45%. макс (КВг) : 3350, 1760, 1630, 1530, 1230 и 703 см- . Гидроксиламин вый анализа: 76%. Биохромато,грамма: 1 зона,К 0,47. Пример J4, ГО-сЛг (D, Ь-р)-Бенз окси- ое-уреидопропионамидо) -фениладе с1мидо -пёнициллановая кислота (R - фенил; R - бензилоксиметилен; R - Н; R - NHCONH2; М - Н; ) Получают методом В из -бензилок си-оС-уреидо-ТЗ, L-пропионовой кислоты и ампициллина. Выход 56%. МаМ (КВг) : 3350, 1770, 1650, 1520, 1220 и 700 см . Найдено,%: С 56,03; Н 5,72; N 11,46, C,.H,,N507S-H O Вычислено,%: С 55,3; Н 5,63; N 11,9. Гидроксиламиновый метод анализа: 95%. Биохроматограмма: Т зона Rf 0,42. Пример 35. D-oic-{D ,L- -Бeнзилoкcи-cC-ypeидoпpoпиoнaмидo) -п-окси фенилацетамидо -пенициллановая кисло та R - п - НО - фенил; R - бензилокси - -NHCONH2; М метилен; R - Н; R ci - C,L) . Получают методом Б из В ,Ь- -бензилокси-о(.-уреидопропионовой кислоты и амоксициллина. Выход 59%. КВг) : 3350, 1775, 1725, 1650, 1.515, 1230 и 703 см .Гидрокси аминовый метод анализа: 84% .Виохро матограмма: Г зона, R О , 3 . Пример 36. (D-p)-Фeнил-o.-ypeидoпpoпиoнaмидo) -3-тиенилацет- |амидоЗ-пенициллановая кислота (R - 3-тиенил; R - бензил; R - Н; н2 - -NHCONH2 ; М - Н; ос- К) . Получают методом Е из ТЗ-р)-фенил-Л-уреидопропионовой кислоты. Выход 59%; т.пл. 175-177С (с разложением) (KBrJ : 3360, 1750, 1650, 1525 и 704 . Гидроксиламиновый метод анализа: 100%. Биохроматограмма - 1 зона, 0,40. П р.и М е р 37. 0-&-(В-с -Уреидо пропионамидо)-фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - CHj; R - Н; R - NHCONHj; М - Н; ot - D) . Получают методом В из D -(.-уреидопропионовой кислоты. Выход 28%; т.пл 176-178°С (с разложением). тлакс (КВг) : 3350 (шир. ) , 1773, 1720, 1635, 1530, 1234 и 700 см . Гидроксиламиновый метод анализа: 106 Биохроматограмма: Т зона, Ri 0,21. Пример 38. D-dL-(D ,Ь-)-Фени -оС-уреидопропионамидо) -фенилацетами6до -пенициллановая кислот а (R - Ph; R - Ph , R - Н; М - Н; DL) . Получают методом Б из D ,Ь-р -фенил-с4--уреидопропионовой кислоты. Выход 37%. шкс (КВг) : 3350 (шлр.), 1775, 1650, 1525, 1225, 702 см , Гидроксиламиновый метрд анализа: 87%. Биохроматограмма: Г -зона, Rf 0,42. Пример 39. р -at- (с -Метил-оС-уреидопропионамидо)-фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - R - R -; М - Н) . Получают методом Б из oi- -уреидоизомасляной кислоты. Выход 6%. QtC (КВг) : 3400 (шир.), 1785, 1715, 1650, 1535, 1225 и 700 см , Виохроматограмма: Г зона, R.f - 0,27. Найдено,%: С 52,60; Н 5,89; N 14,34; S 6,88. Cj H - NjOgS. Вычислено %: С 52,82; Н 5,70; N 14 , 6 7 ; S 6 , 71 . Пример 40. D (D, L-oC-Meтил-В-фенил-сэг-уреидопропионамидо) -фенилацетамидо -пенициллановая кислота. (R - фенил; R - бензил; К CHg.; Н- - NHCONH ; c t-D,L). Получают методом Б из D ,Ь- -метил- -фенил-оС-уреидопропионовой кислоты. Выход 43%. ЯО/сС (КВг) : 3370 (шир.), 1775, 1720, 1655, 1526, 1220 и 704 Виохроматограмма: Т зона, Rf 0,54. Найдено,%: С 56,49; Н 5,66; N 12,16. . Вычислено,%: С 58,58; Н 5,64; N 12,65. Пример 41. D -слг CD/Ь-с.-ацстамидо- fi-фенил пропион амидо) -п-оксифенилацетамидопенициллановая кислота (R - п - НО-фенил; R - бензил; R - Н; R2 - -NHCOCHj; М - H;oi.-D,L). Получают методом Б из N-ацетил-D ,L-fi,-фенилалалина. Выход 40%. MQHC (КВг) : 3250 (шир.) , 1760, 1630, 1515, 1380, 1220, 710 см . Гидроксиламиновый метод анализа: 105%. Биохроматограмма: j зона, Rjf 0,51. Пример 42. (L-(n-Метоксифенил) -ot-уреидопропионамидо; -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R -п-МеО-бензил; R - f: R2- -. NHCONH ; М - Н; сЧ.- L) . Получают методом Б из оС--уреидг (п-метоксифенил)-пропионовой кислоты. Выход 19%. иокс (КВг) : 3300 (шир.), 1775, 1640, 1515, 1250, 700 см . Гидроксиламиновый метод анализа: 81%. Биохроатограмма: J зона, Rf 0,43. Пример 43. Гидрохлорид В-хХ-(0-с.-гуанидино-р)-фенилпропионамидо)-фенилацетамидо -пенициллановой кислоы15 бенэи. (R - фенил; R NH R - NH - C НС,; М - Н; ОС -D ) . Получают методом М из D -dirryaHHдино- -фенилпропионовой кислоты. Выход 21%.. -,го -JMDKC (КВг) : 3330 (шир. ) , 1768, 1663, 1602, 1458, 1394, 1320, 703 см Гидроксиламиновый метод анализа: 90% Биохроматограмма: I зона, Rf 0,52 Пример 44. D-oC-(D,L-&-Me-roK си-сЛ-уреидопропионамидо) -фенилацета i,r.«tj ттг гтг гчггыг и ЯТиГИГТП t л - мидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - CHjOCHj; R -NHCONttj ; М - Н; oC- D,L) . Получают методом Б из D -сАгуреидо -fi-метокси про пионовой кислоты. Выход 23%. 4iDi4C (КРг) : 3350 (шир.), 1775, 1650, 1520, 1310, 1225, 1115, 700 см Гидроксиламиновый метод анализа: 98% Биохроматограмма: Г зона, Rf 0,24. Пример 45. Гидрохлори-дфтали дил-З-о.вого-эфирар-с.- (О-оС-гуанидино- рнфенилпропионамидо)-фенил шдета мидо.)-пенициллановой кислоты (К - фенил R - бензил; R - Н; R - -HN-C. НСР; М - фталидил; Л - О ) . Получают методом А из Л -с -гуэнидинр-Е -фенилпропионовой кислоты. Вых 23%. (КВг) : 3340 (игир. ) , 1785, 1660, 1510, 1285, 980, 755 и 705 см Гидроксиламиновый метод анализа:91%. Биохроматограмма: Т зона, Rj 0,87. Пример 46. B-dt-(L-Рз-фенил-с -уреидопропионамидо) - фенил а.цетамидо -пенициллановая кислота (R - февшл; R - бензил; R - Н; М - Н; oi-- L) . NHCONH, Получают методом В из Б -о(-уреидо фенилпропионовой кислоты. Выход 15%. МОКС (КВг) : 3360 (шир.), 1775, 1650, 1525, 1315, 1230 и 705 . Пример 47. ID ,L-oi.-(3-этилуреидо) - 5-фенилпропионамидо -фе нил ацетамидо пенициллановой кислоты (R - фенил; R - бензил; R - Н; NHCONHCHjCHj ; М - Н; (.- D,L) . Получают методом В из t),L-(3-этйл урсидо)-ft-фенилпропионовой кислоты. Выход 16%; т.пл. 174-176 с {с разложением) . (КВг) : 3380 (шир.), 1774, 1637, 1540, 1299, 1218, 701 см . Гидроксиламиновый метод анализа; |92,9%, Биохроматограмма: Rf 0,71.; При М е р 48. ID ,L-f)-(2-Тиенил) -gL-уреидопропионамидо -фенил ацетакмдо -пенициллановая кислота (R - фенил; R - 2-метилтиенил-; R3 Н; R2 NHCONH2 М - Н;Л -D ) Получают методом В из D ,(2-ти нил)- уреидопроПИОНОВОЙ кислоты. Вы ХОД 25,9%, 6 61 (, 1QKC (KBr) : 335S (тир.), .:j/ 1648, 1537, 3307, 1226 и 701 см . 1идроксиламиновый метод анализа: 70,6%, Биохроматограмма: Rf 0,41. Пример 49. Калиевая соль ID С-сДг ( 3-эти л у реи до) -п-фенилпроnHOHaNM;io -фенилацетамидо7 -пенициллановой кислоты (R - фенил; К - R - Н ; - -NHCONHCHjiCHg ; М - К; сл - D ) . Получают методом В из И -сзС.-(3-этилр ) -fc-фенилпропионовой кислоты. -, . Выход 65,3%. макс (КВг) : 3350 (шир.), 1774, 1630, 1540, 1225, 732 и 702 см . Гидроксиламиновый мэтод анализа: 85,4%, Биохроматограмма: Rf 0,65. Пример 50. ID -oL- D-pi-фенил-L - (3-н-пропилуреидо) -пропионамидо -фeнилaцeтaмидoj-пенициллановая кислота (R - фенил; R - бензил; К - Н; - NHCONHCH2CH ; М - Н; c.-D). Получают методом В из Ц -|зС.-(3-н-пропилуреидо)-пропионовой кислоты. Выход 70,3%, Получают методом В из D -с(3-н-пропилуреидо)-пропионовой кислоты. Выход 70,3%. MQKC (КВг) : 3320 (шир,), 1772, 1633, 1540, 1222, 731 и 701 . Гидроксиламиновый метод анализа: 94,7%. Биохроматограмма: RJ: ,0,73, Пример 51. {D -с.- П-Р -фенил-oL- (З-изопропилуреидо) -пропионамидо -феньлацетамидо -пенициллановая кис(R - фенил; R - бензил; R - Н; R. - -NHCONHCn(CHj)2 ; М - Н; D ) . Получают методом В из D -aL-фенил-с г (З-изопропилуреидо) -пропионовой кислоты. Выход 60%. MQKC (КВг) : 3363 (шир.), 1772, 1626, 1533, 1230, 1128,.729,и 701 см Гидроксиламиновый метод анализа: 89, .%. Биохроматограмма: Rf 0,72. Пример 52. Калийная соль {и -оС- D-oi-- (3-циклогексилуреидо) - -фенилпропионамидо -фенилацетамидо -пенициллановой кислоты (R - фенил; R - бензил; R R - -NHCONH; М - К; d. В ) . Получают методом В из Ц -ut-( 3-циклогексилуреидо )-р)-фенил пропионовой кислоты. Выход 57%. MQitc (КВг) : 3330 (шир.), 1762, 1628, 1546, 1392, 1320 и 701 см . Гидроксиламиновый метод анализа:; 85,9%. Биохроматограмма: 0,73. Пример 53. Калийная соль (Б D,L-c««- (3-трет-бутилуреидо) -р-фенилпропионамидо -фенилацетамидо ,„„„„ „ .,, -пенициллановой кислоты (- фёнилГк - бГнзил; R - Н; R2 -NHCONHC (СНа), ; М - К; o«.-D,L) . Получздот методом В из l),L-oL-(3-трет-бутилуреидо)-р)-фенилпропионовой кислоты. Выход 40,2%. ) : 3360 (шир.), 1774, 1645 (шир.), 1540 (шир,), 1456, 1214 733 и 702 . Гидроксиламиирвый ан лиз: 99,8%. Биохроматограмл а: 1 зона Rf 0,72. Пример 54.ID -b-fD,.(п-О сифенил)-о1гуреидопропионамидо1-фенил ацетамидо}-пенициллановая кислота (R - фенил;.R - п - НО-бензил;R3 R2NHCONHj; М - Hf ol- D L) . Получают методом Б из Л,L-&-(п-ок сифенил)-с -уреидопропионовой кислоты Выход 80%. (КВг) : 3350 (шир.), 1772, 1650, 1517, 1230, 703 см . ГидроксиламиноВЫЙ анализ: 79,4%. Био хроматограмма: Т зона, Rf 0,27. П р и м е .р -O(.,L-&-(M-Окси фенил) -оС-уреидопропионамидо -фе нилацетамидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R- м-ОН-бензил; R - Н; R - -NHCONH2 ; м - Н; ot- - D ,L) . Получают методом Б из Б,1,-р-(м-ок сифенил) -at-уреидопропионовой кислоты Выход 46%. -Омакс (КВг) : 3360 (шир.), 1775, 1625, 1531, 1236, 1164 и 703 . Гидроксиламиновый анализ: 93,7%. Био хроматограмма: J зона, Rf 0,39. Пример 56. D-oL-(П- -фенил-вЬ-уреидопропионамидо) - (2-тненил) -ацетамидо -пенициллановая кислота (R - 2-тиенил; R - бензил;R - Н; R - -NHCONH2; М - Н; оС - D ) . Получаиот методом К из D -)-фенил-сз(гуреидопропионовой кислоты. Выход 44,8%. иакс (КВг) : 3310 (шир.), 1785, 1668, 1539, 12.33 и 701 см- . Гидроксиламиновый анализ: 78,2%. Биохроматограмма: 1 зона, Ri 0,62 (плюс меньшая зона с Rf 0,27 из-за наличия исходного аминопенициллина). Пример 57. Р-в1-(0-&-Фенил-о.-уреи допропион ами до) - в ал ерами до -пенициллановая кислота (R - C%(CH2)2-J R - бензил; R - Н; R - NHCONHj; М - Н; о(. - D ) . Получают методом И изВ -Ь-фенил-о1.-уреидопропионо вой кислоты. Выход 30%. MDICC (КВг) : 3340 (шир.), 1774, 1650, 1530, 1231, 703 см .Гидроксиламиновый ангшиз: 78%. Биохроматограмма: зона Rf 0,59. Пример 58. D-oL-(Э-й-Фенил-cfc-уреидопропионамидо)-циклопропилацетакмдо -пенициллановая кислота (R - - ; R - бензил; R - Н; R2 - -NHCONH2 ; М - Н; ot - D ) . Получают методом 3 из 1)-&-фенил-оС-уреидопропионовой кислоты. Выход 50%. Мсч«: (КВг) : 3345 (шир.), 1772, 1645 (шир.), 1527, 1230 и 703 см . Гидроксиламиновый анализ: 95,6%. Биохромат о грамма: Г зона, R 0,37. Пример 59. (.;л -о.-уреидопропионамидо) -& -фенилпропионамидоТ-пенициллановая кислота (R - R - бензил; R - Н; R -NHCONH : М - Н; D) . Получают методом Л из D -п-фекил-с -уреи,цопрогплоновой кислоты. Выход 40%. MOtC (KBr) : 3322 (шир.), 172S, 1638, 1534, 1302, 1231, 702 см . Гидроксиламиновый анализ: 87%. Биохроматограмма: Т зона, Rf 0,40. Пример 60. D-ot-(D-esL-уреидо-н-гентана1 идо)-фенилацетаьидо -пенициллановая кислота (R - фенил; R (СН.,)5 R - Н; R2NHCONHj; М - Н; оС - D ) . Получают методом В из В -уреидогептановой кислоты. Выход 45%. MDtC (КВг) : 3380 (шир.), 1763, 1650, 1600, 1533, 1401, 1323, , 699 см . Гидроксила иновыК анализ: 37%. Биохроматограмма: j зона, R 0,67. Пример 61. П-Ы-(D-о Уреидо-н-гексамидо)-фенилацетамидо -пенициллановая КИСЛОТ& (R - фенил R - CHj(CH2)j. R - И; Н; - 5) , NHCONH, Получают методом В, Т) с4г-уреицогексановую кислоту. вы;ч::Я 60%. (КВг) ; 3340, А772, 1640, 1312, 1234, 700 пм Гт;- ро кои л ами новый 73%, Биохром aTorpai iMa г Rf 0,59. Пример 62. D -о(.- 0-Р-(Циклогексадиен -1,4-ил)-(.-уреидопропиона- (п-оксифенил)-ацетамидо -пенициллановая кислота (R - п - НО -фенил; R - 1,4-циклогексадиенил;Й н; R - -NHCONH,; М - Н; D) , Получают методом Г, используя D-Ь-(циклогексадиен-1,4-ил)- -уреидопропионовую кислоту. Выход 50%. MDKC (КВг) : 3330 (шир.), 17770, 1640, 1510, 1223, 961 и 840 . Пример 63. JB (Циклоексадиен-1,4-ил) -oi.- (3-этилуреидо) пропионамидо -(п-оксифенил)-ацетамио J-пенициллановая кислота (R - п-НО-фенил; R - 1,4-циклогекоаJ eнил; R - Н; R - -NHCONHCH,CH, ; - Н; -D) . Получают методом Г изD -&-(цикло:гексадиен-1,4-ил) - (3-этилуреидо) пропионовой кислоты. Выход 20%. иакс (КВг) : 3350 (шир.), 1760, 510, 1371, 1258, 1220 и 781 . Гидроксиламиновый анализ:88% Биороматограмма: RJ: 0,44 (плюс 2 меньие или небольшие зоны). Пример 64. D-ot-(D- Aцeтaмиo-н-гeкcaнaмидo) -(п-оксифенил)-ацетаидо -пенициллановая кислота (R - п-ОН-фенил; R - CHj(CHj); : R - H; R NHCOCHj; M - H; ). Получают методом Г из в- гацетами Ло-н-гексановой кислоты. Выход 30%. MQtiC (КВг) : 3310 (шир.-) , 1770, 1645, 1.510, 1374, 1210,, 1173 см . Гидроксиламиновый ана-пиз: 124,6%. Биохроматограмма: Н 0,::5 (плюс небольшая зона, связанная с наличием аминопенициллина). Пример 65. (Г-Метил-(А--уреидобутирамидо)-(п-оксифенил)-аиет амидо)-пенициллановая кисЛота. (R - п-ОН-фенил-; R - (CH) СН -; -D ) д4 н; R2 -NHCONHj,; М - Н; о Получают методом Г из D -j-метил-c-уреидомасляной кислоты. Выход 65%.

(КВг) : 3350 (шир.), 1770,

MDKC

-

1640 (шир.), 510, 1227 и 841

см

Формула изобретения 1. Способ получения пенициллинов о щей формулы I ) СН, -s/ К,4 Со - HN - (I) где R - фенил, 4-оксифенил, 1,4-цик логексадиенил, С -Сд-алкил 3-тиенил или цйклопропил; R фенил, бензил, 4-оксифенил 3-оксифенил, 4-метоксифенил 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-нитрофенил, 1,4-циклогек садиенил, с -С5-алкил, 3-индолил,метилтиометил или карбамоилме.тил; R2. группа формулы Д или ш : где R5 - амино, моно- или ди-С -Сд-алкилс1мино, атом водорода, С -с -алкил или фенил;( Rj - амино; 6

()

R,- СНг-С В.

СО ОН 620 Rj - атом водорода или С -Сg-алкил, или их солей, отличающийся тем, что соеддинеиие общей формулы (IV) или его соль, эфир или силиловый эфир $.. fx R (iH - Со - }IN YCH, I VHi ,н где R имеет указанные выле значения, подвергают ацилированию в органическом растворителе при пониженной температуре N-ацилирующим производным кислоты общей формулы V Rj имеют указанные выгие где R , R2 и %2 значения, и при необходимости осуществляют удаление групп, блокирующих функциональные группы при помощи гидролиза или алкоголиза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли. 2.Способ по п, 1, о т л и ч аю1Д и и с я тем, что в качестве N-ацилирующего производного используют сме1ианный ангидрид кислоты общей формулы у с алкилхлорформиатом, а ацилирование проводят в водном органическом растворителе. 3.Способ по п. 1,отлича ющ и и с я тем, что ацилирование проводят в присутствии конденсирующего средства, например N,N-дициклогексилкарбодиимида, в безводном -органическом растворителе. 4.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве Ы-шдилирующего производного используют сложный эфир кислоты общей формулы v с N-оксисукцинимидом, а ацилирование проводят в органическом растворителе. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии № 1057697, кл. С 2 А, 1967.