Способ получения 1-фенил-(о,м,п-алкоксифенил)-циклопентил-1-пенициллинов Советский патент 1979 года по МПК C07D499/46 

водный слой дополнительно экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают ледяной водой и встряхивают с безводным сернокислым натрием. Из эфирного экстракта пенициллин извлекают дробным добавлением 8%-ного водного раствора бикар боната натрия до. рН 6,5-7 в водном слое. Последний отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке. Кристаллический остаток растирают, с абсолютным эфиром. Выхо натриевой соли 29,7 г (72.5% от тео ретического. Небольшое количество н риевой соли переведено в пенициллин кислоту; т.пл. 114-116 С (см. табли цу) .. П р. и м е р 2.. 1-(п-Этоксифенил циклопентил-1-пенициллин. К раствору 4,68 г (0,02 моль) 1-(-п-этоксифенил)-циклопентан-1-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона при переманивании и охлаждении до 0°С прибавляют 2,4 (0,024 моль) триэтиламина в 40 мл абсолютного ацетона и 3 г (0,028мол этилхлорформиата в 20 мл абсолютно ацетона. Смесь перемешивают 30 мин при и 2 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывают. Фильтрат ,прибавляют к смеси содержащей 5,6 г (0,026 моль) 6-АПК в 120 мл ацетона и 100 мл 2,5%-ного раствора бикарбоната натр Смесь переманивают 4 ч, прибавляют 100 МП воды и в вакууме при охлажде нии отгоняют большую часть ацетона Остаток экстрагируют эфиром, водный слой подкисляют 1 и. соляной кисло той до рН 2,0 при охлаждении и перемешивании. Выделившуюся пенициллин-кислоту экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, прог-ивают водой и в течение 20 мин взбалтывают с 5 г активированного угля и безводным сернокислым натрием. Этилацетатный раствор отфильтро вывают оставляют для выделе ния кислоты, которую выкристаллизовывают из петролейного эфира, а остальную часть обрабатывают 8%-ным раствором бикарбоната натри до рН 7,0 в водном слое. Водный слой отделяют, промывают эфиром и лиофилизируют. Выход 6,6 г (73,6% теоретического) (натриевая соль). Температура плавления пенициллинкислоты 128-130с. Остальные пени циллины с п-алкоксильными остатками получены аналогично (см. таблицу, xlt-XYI) . П р и м е р 3, 1-(м-Пропокеифен циклопентил-1-пенициллин. К раствору 4,96 г (0,02 моль) 1-(м-пропоксифенил)-циклопентанЧ-чкарбоновой кислоты в 60 мл абсолют ного ацетона, охлажденному до , прибавляют при перемешивании 2,4 г (0,02 моль) триэтиламина в 40 мл абсолютного ацетона и Зг (0,028моль) этилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона. Перемешивание продолжают еще 30 мин при и 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат прибавляют к смеси 120 мл водного раствора 0,02 моль 6-АПК и 9 г бикарбоната натрия и 100 мл ацетона. Смесь перемешивают 3 ч, экстрагируют эфиром. Отделяют водный, слой, подкисляют его 1 и. растворомсоляной кислоты при б-7С до рН 2,6/ экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ледяной водой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углем, фильтруют и фильтрат подщелачивают 8%-ным раствором бикарбоната натрия до рН 6,5-7,0. Водный слой отделяют , экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке.Кристаллическии остаток Растирают с абсолютным эфиром. Получают 6,12 г натриевой соли (65,4% от теоретического). Часть натриевой соли переводят в пенициллин-кислоту для определения некоторых физико-химических констант, т.пл.кислоты 105-107°С. Все остальные пенициллины с м-алкоксильными; остатками получены аналогичным способс 1 (см. таблицу, vil , XI ) Пример 4. 1-(о-Бутоксйфенил)Ч1Иклопентил-1-пенициллин . Раствор 5:, 24 г (0,02 моль) 1-(о-бутоксифенил)-циклопентан-1-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона охлаждают до , при«аавляют 2,4 г (0,02 моль) триэтиламина в 20 мл абсолютного ацетона и затем по каплям при перемешивании 3 г (0,028 моль) этилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона, перемешивают еще 30 мин при и 2 ч при , фильтруют и фильтрат прибавляют к 180 мл водного раствора 0,02 моль 6-АПК и 9 г бикарбоната натрия и 150 мл ацетона. Смесь переманивают 3 ч, экстрагируют эфиром, отделяют водный слой, подкисляют .его 1 н. раствором соляной кислоты при до рН 2,0 и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ледяной водой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углем,.фильтруют и фильтрат подщелачивают 8%-ным раствором бикарбоната натрия до рН 6,5-7,0. Водный слой отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке.Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром.Выход натриевой соли 6,13г (63,6% от теоретического), т.пл. пенициллин-кислоты 84-8б°С. В таблице приведены синтезированные 1-фенил-(-о,м,п,-алкоксифенил)-циклопентил-1-пенициллины, полученные в соответствии с изложенными выше примерами-.

Формула изобретения

1. .Способ получения 1-фенил-(о,м, п,-г1лкоксифенил) -циклопентил- -пенициллин ов общей формулы

СНз

СО -NH СНз -CHj J-llfLf

бООн(яа)

О

где Я - атом водорода или алкоксирадикалы-в о,м,п-положениях, содержащие 1-5 атомов углерода в алкиль.ной группе, отличающийся тем, что 6-аминопенициллановую кис- 15 лоту обрабатывают ацилирующим агентом - хлорангидридом кислоты общей формулы

с-соон н (( где Т имеет указанное значение, в среде органического растворителя с последующим вьщелением целевых продуктов известными методами.

2. Способ по п,1, отлича ющ и и с я тем, что при обработке ацилирующим агентом, где НаН, реакцию ацилирования проводят в водноацетоновой среде в присутствии бикарбоната натрия.

3 . Способ по п. 1-, отлича ющ и и с я тем, что, при обработке ацилирукнцим агентом, где 13 о,м,п,-алкоксигруппы, реакцию ацилирования проводят в абсолютном ацене в присутствий триэтиламина и этихлорформи ат а.