Способ получения изоксазолилпенициллинов Советский патент 1977 года по МПК C07D499/10 C07D499/76 

i.)f)()d6vnKH полученного имидохлорида изоксазолкарбонагом обшей формулы 1Г1 -C-C-COOM R2 О где RI и Rj имеют вышеуказанные значения, М- Mcraivi, и дебензоилирования получе шого диацилпе шциллинового эфира общей формулы iv /СИ, OHo-C-N-CH-CH CH-COOR С--(3 C-lf к N И 0 Ro х Xw 0 CHj где R,, Rj, RS имеют вышеуказанные значения, peaKiuieA нуклеофильного замещения, такой, как расщепление с помощью тиофе.чолята, или аммонолиза, или сульволиза, или пщролиза, с последующим выделением продукта известным способом. Применяемый пенициллин дешевле 6 - дминопеннниллановой кислоты. Ьго получение и выделение проще, чем получение и выделение 6 - аминопенициллановой кислоты. Поскольку для синтеза используют зфир пенициллина, способ практически является чисто химически.м, что облегчает его проведение. Запщта карбоксильной группы в пенициллине предотвращает протекание побочных реакций при хлорировании. При введении защитной группы обычным способом, например, испо;гьзуя калиевую или натриевую соль пенициллина G, которую можно получить обыч1гым ферментащюнным способом, надо предусмотреть, чтобы она отщеплялась в определенных условиях и не оказывала влияния на структуру молекулы пенициллина. Хорошие результаты были достигнуты в тех случаях, когда защитной группой служили бензил, п - нитробензил или бензгидрил, которые затем можно удалить при каталитическом восстановлении, или фенацил, бромфенацил или подобный радикал, способный легко отщепляться под действием тиофеноксиаа или тиофенолята натрия. Учитывая нестойкость пенициллина при контакте с кислотами или щелочами и тенденцию к разрушения молекулы пенициллина при последующей реакции элиминирования, нужно исключить такие защитные группы, как метил, этил, трет бутил, п метоксибензил, которые легко отщепляются при кислотном или щелочном гидролизе. Однако удаление защитной группы в ходе процесса не обязательно. При хлорировании целесообразно применять сухой органический растворитель, который не в.гшяет на ход реакции, растворяет эфир пенициллина G и смешивается с водой. Пля этой цели можно использовать бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этиловый эфир. Полученные имидохлориды общей формулы /S СНз Q-CH,-C S-CH-CH C,j (l -1 - Ш-СООКз где RS имеет вышеуказанные значения, в противоположность известным соединениям, содержащим имидохлоридиые rpyiHibi, очень устойчивы в воде. При проведении реакции элиминирования, поскольку связь изоксазолилового радикала с ненн1щллиновым ядром очень прочная, в качестве побочного продукта получается N - замешенный фенилацетамвд. Одновременно может происходить раскрытие лактамного кольца. Для устранения этих побочных реакций надо варьировать условия проведения реакции элиминирова1шя, подбирая соответствующий амин, растворитель и т.п. Орга1шческий растворитель для реакции элиминирования не должен оказывать влияния на реакцию, в особенности на реакцию эпимеризации или расщепления /3 - лактамного кольца пенициллинового ядра. Кроме того, растворитель должен растворять изоксазолштенициллиновый эфир, не смешиваться с водой, чтобы можно было по окончании реакции удалить амин (разлагающее средство), гапример первичный амин, путем промывания водой. Лучше всего использовать бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, бутилацетат, этиловый эфир, изопропиловый эфир. Из аминов можно импользовать первичные амины, как циклоалкиламин, фенилалкиламины, как бензиламин, /3 - фенилэтиламин, первичные алифатические амины, как этил-, н - пропил-, и - бутил-, н- лентил-, н - гексил, н - гептил, « - октил, каприл-, лаурил-, миристил-, пальмитил- и стеариламин. Вообще говоря, опасность эпимеризащ1и уменьшается с увеличением числа атомов углерода у используемого амина, при этом также затрудняется разложение образующегося нзоксазолилпенициллкнового зфира. Лучше употреблять амины с прямой цепьЮ; содержащие 4-20 атомов углерода. При использовании разветвленных мннов лучше, если боковые цепи не находятся в а. - положе1ши, т.е. боковая цепь должна быть расположена возможно дальше от атома азота. Предпочтительно используются высшие алифатические амины с прямой цепью, такие как лаурил-, w pиcтил-, пальмитил и стеариламин. Амин можно вводать в количестве, зквимолярном количеству Л|1ацилпени1шллинового эфира, однако целесообразнее загружать его в 1-2 раза больше, так как в дальнейшем значительно легче удалить избыток амина, чем непрореагировавший диацилпенициллиновый эфир.

Так как реакция легко иде арл низких температурах, то в большинстве случаев нет необходи мости в нагревании реакционной смеси, если только речь ве идет о весьма низкой реакционной способности диашшпеншщллннового эфира при взаимодействии с первичным органическим амином. Однако при использовании вторичного амина рекомендуется вести реакцию при повьпиенной температуре, вследствие незначительной реакционной способности вторичного амина.

Бензонлирование сольволиза можно осуществить с помощью низших спиртов, как метанол, этанол или смеси указанных спиртов с водой.

Гидролиз, если он необходим, осуществляют путем растворения диацилпйиициллииового эфира в соответствующем гидрофильном органическом растворителе, например в диметилформамиде, ацетоне, диоксане, тетрагидрофуране, и последуницей обработки кислотой или щелочью.

Перед выделением полученного изоксазолилпенициллинового эфира реакционную смесь промывают разбавленной кислотой и водой для удаления непрореагировавшего амина в виде водорастворимой соли {аддитивной соли с кислотой). Так, например, при использовании первичного алифатического амина образуются в качестве основного продукта изоксазолилг енициллиновый эфир и в качестве побочного продукта замещенный у азота алифатическим радикалом фенилацетамид. Для отделения образовавшегося изоксазолилпенищшлинового эфира реакционпую смесь обрабатьшают разбавленной кислотой и водой, чтобы удалить первичный алифатический амин в виде водорастворимой (аддитивной) соли, если амин способен образовывать подобную соль, затем пропускают через колонку с адсорбентом (сшшкагель, глинозем) и элюируют с помощью соответствующей системы растворителей, например, бензол - хлороформ, бензол - этилацетат, и остаток обрабатьшают обьпшыми способами. Таким путем можно легко выделить из реакционной смеси изоксазолилпенипиллиновый эфир. Однако на практике продукт реакции поступает в упареином или ;шофиллизированном виде на спецующую стадию, где происходит удаление защитной группы изоксазолилпеницнлли ового эфира.

Если карбонильная группа пенициллинового кольца защищена низшим алкилом, то элиминирование заиштной группы может зачастую привести к разложению молекулы пенициллина. В таком случае изоксазолилпепициллиповый эфир можно использовать в виде конечного продукта без удаления защитной группы. Напротив, когда защитная группа не оказывает влияния на структуру пекиш1ягшиа и может быть легко удалена, эли шиирование можно осуществить известными способами. В том случае, когда защитной группой служат бензил, п - китробензил, бензигидрил, элиминирование можно осуществить контактным восстановлением.

С другой стороны, когда защитным радикалом служат фенацил и п - бромфенацил, элиминирование можно осуществить с помощью тиофенсжсида или тиофенолята натрия. В зтом случае тиофенолята

5 загружают вдвое больше, чем требуется по стехиометрии (в пересчете на днадилпенициллин). После одновременно протекающих дебензоилирования и деэтерификации получают свободный изоксазолилпенициллин.

Контактное восстановление газообразным водородом обычно проводят в инертном органическом растворителе, например в зтилацетате, бутилацетате, хлороформе, дихлорметане, бензоле, толуоле, этиловом эфире, в присутствии катализато5 ра-палладий, нанесетш1Й на активированный уголь. Реакцию лучше вести под атмосферным давлением. Реакция с п - нитробензиловым радикалом идет быстрее, чем с бензшювым, так как первый легче и проще элиминируется.

0Полученный при восстановле1ши изоксазолилпеиищшлин содержится в реакционной смеси в виде свободной кислоты. Его можно выделить обычными способами, применяемыми при получении пенициллина G и пенициллина, в виде нетоксичной

5 соли. Так, например,. реакционную смесь нейтрализуют раствором натриевой или калиевой соли 2 этилгексановой кислоты в н - бутаноле или бутилацетате, с образова1шем соли, нерастворимой в растворителе. Или же реакционную смесь обрабатывают кислотой и водой и нейтрализуют водным раствором едкого натра или едкого кали для экстрагирования целевого продукта. Также продукт реакции в виде калиевой или натриевой соли можно выделить непосредственно путем лиофили5 зации.

Продукт можно получить обычным методом осаждения в виде соответствующей водонерастворимой соли с амином, например NN - дибензилэтилендиамином.

Элими1шрование фенацила, п - бромфенацила и подобных радикалов с помощью тиофеноксида натрия можно осуществить известным способом. В этом случае реакцию с тиофеиоксидом натрия проводят в среде соответствующего инертного органического растворителя, например диметилформамида, тетрагидрофураиа, , и легко выделяют изоксазолилпенициллин в виде натриевой соли. Натриевую соль можно легко выделить добавле. нием в {реакционную массу по окончании реакции соответствующего растворителя, например ацетона.

П р и м е р 1. Получение п - гоггробеизилового эфира бензилпенициллина.

В 500 мл диметилформамида вводят 74,5 г (0,2 моль) калиевой соли пенициллина G, полученного обычным ферментационным способом, и 39,0 г (О, .8 моль) п нитробензилбромида. При 65 С и перемешивании реакция продолжается-4 час. Для определения конца реакции используют ноп|Ный метод тонкослойной хроматографии на пластивах с сшшкагелем. Отсутствие п - нитробензнлбро МИДа свидетельствуетоб окончании реакции. После охлаждения приливают 300 мл бензола и обрабатывают реак1даош1ую смесь последовательно несколько раз водой, 10%-ным водным раствором бщсарбоната натрия н водой, удаляя растворитель и непрореагнровавшую калиевую соль пенициллина G. Бензольную фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем подвергают лиофильной сушке. Получают 63,6 г (67,7%) и - нитробенжлового эфира пенициллина. На хроматограмме для указанного продукта (растворитель бензол-зтнлацетат, 10:1) обнаружено 1 пятно. Найдено, %: С 58,93; Н 4,87; N 8,90. CzsHaaNjOeS. Вычислено, %: С 58,84; Н 4,90; N 8,96. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, заменив пнитробензилбромид на л - бромфенацилбромид, получают п - бромфенащшовый зфир бензилпенициллина. Найдено, %: С 54,62; Н 4,69; N 5,49; Вг 16,01. С2зН2зВгМ2043. Вычислено, %: С 54,87; Н 4,60; N 5,56; Вг 15,87.. . П р и м е р 3. Получение п - нитробензилового эфир NT- (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) бензилпенициллина. К раствору 23,3 г (0,05 моль) п нитробензилового эфира бензилпешщиллшш в 100 мл бензола при перемешивании и охлаждении добавляют 16,2 мл (0,2 моль) сухого пиридина, затем в течение 30 мин приливают по каплям раствор 10,5 г (0,0525 моль) пятихлористого фосфора в 20 мл сухого бензола. Выдерживают 1,5 час при ОС; отфильтровывают хлортидрат пиридина, Маточник быстро обра тывают четырьмя порциями 1 н. водного раствора бикарбоната натрия и двумя порциями воды для удаления непрореагировавшего пятихлористого фосфора и образовавшейся хлорокиси фосфора. Охлаждаемый льдом бензольный раствор суша над безводным сульфатом натрия, при комнатной температуре и перемешиваш1и добавляют в один прием 16,9 г (0,075 моль) натриевой соли 3 - фенил - 5 -метил - изоксазод - 4 - карбоновой кислоты. Через 20 час реакция практически заканчивается. Реакционную смесь обрабатывают последовательно 0,5 н. соляной кислотой, 1 н. бикарбонатом натрия, насыщенным раствором поваренной солн и водой для удаления вепрореагировавшей 3 - фенил -5 - метилизоксазол - 4 - карбоновой кислоты, маточник сушат над безводньпы сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток оропускают через колонку, заполненную 250 г силикателя, и элнжруют смесью бензолэтилацетат (10:1). и - Нитробензиловый эфир N - (3-фенил - 5 - метил - 4 - изсяссазолил) - бензилпенишшлина содержится в первых фракциях, которью собирают и подвертают лиофильной сушке. Получают 7,51 г (выход 57,3%) сухого продукта. ЫУ -194° (с 1;СНСгз). Найдено, %: С 62,49; Н 4,57; N 8,76. C3iH3oN40eS. -Вычислено, %: С 62,38; Н 4,62; N8,56. При мер 4. л- Нитробензиловый зфир Ы - 3 (2 хлорфеннл) - 5 - метил - 4 - изоксазолил нзилпеницшшина получают, как в примере 3, используя натриевую соль 3 - (2- хлорфенил) - 5 метшшзоксазол - 4 - карбоновой кислоты вместо натриевой соли 3 - фенил - 5 - метил - изоксазол - 4 -карбоновой кислоты. Выход 51,6%. Найдено, %: С 59,43; Н 4,32; N 8,00 C34H29CPN408S. Вычислено, %: С 59,26; Н 4,24; N 8,13. Пример 5. п- ромфенациловый зфир N - (3 -фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензшшенициллина получают, как в примере 3, используя вместо л - нитробензилового зфира 2 - л - бромфенащшовый эфир бензилпенициллина. Выход 52,3%. Найдено, %: С 58,47; Н4,29; N 5,95; Вг 11,0. СзвНзоВгЫзОтЗ. Вычислено, %: С 58,66; Н 4,22; N 5,86; Вг 11,15. П р и м е р 6. л - Бромфенациловый эфир N - 3-( хлорфеннл) - 5 - метил - 4 - изоксазолил бензилпенициллина получают из 2 - л - бром фенацилового эфира бензилпенициллина и натриевой соли 3 - (2- хлорфенил) - 5 - метил - 4изоксазолкарбоновой кислоты аналогично примеру 3. Выход 46,5%. Найдено, %: С 55,62; Н 3,98; N 5,43. C3sHj,BrCl3NO,S. Вычислено, %: С 55,97; 3,89; N 5,59. П р и м е р 7. Метиловый эфир N - (3 - фенил-5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензилпенициллина получают, как в примере 3, используя метиловый эфир . бензилпенициллина вместо .л нитробензилового эфира бензилпенициллина. Выход 67,1%. Найдено, %: С 62,88; Н 5,11; N 7,79. СгвН ЫзОбЗ Вычислено, %: С 63,02; Н 5,10; N 7,87. Метиловый зфир бензилпенициллнна получают при обработке калиевой соли пеницшшина G, полученного ферментационным способом, диaзqмeтаном. П р и м е р 8 . Как в примере 3, используя метиловый зфир бензилпенициллина и натриевую соль 3 - (2- хлорфенил) 5 - метил - изоксазолкарбоковой кислоты вместо л - гапробензилового эфира бензилпеницшшнна и натриевой соли 3 фешш - 5 -метилизоксазол - карбоновсж кислоты, получают метиловый зфир N - 3 (2 - хлорфенил) -5 - метил 4 - нзоксазолил - беняшпенициллтга. 58,8%. Найдено, %: С 59,33; Н4,63; N7,45; 086,23. CjeHieCINaOeS Вычислено, %: С 59.20; Н4,61; N7,40; СР

n p И м e p 9. Получение n - шггробензилового эфлул 3 - фешш - 5 - метил - 4 - нзоксазолилпешищллиш.

к раствору 12,5 г (0,02 моль) л - нитробензилЬвого эфира N - (3 - фенил 5 - метил - 4 изшссазолил) - бензшшенициллина в 100 мл сухого бензола при комиатной температуре и перемешивании прикапывают 4,84мл (0,04 моль) циклогексиламина. Реакция заканчивается примерно через 3 час. В ходе реакции отщепляется фенилацетнльная группа и образуется N - циклогексилфенилацетамид.

Реакционную смесь промьшают 0,5 н. соляной кнслотой, затем водой для отделения непрореагировавшего циклогексиламина (в виде его водорастворимого хлоргидрата). Маточник сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток (около 22,8 г)- маслянистое вещество, растворяют в сухом бензоле, раствор фильтруют через селлаит. Фильтрат упаривают и пропускают через колонку, заполненную 200 г (60-80 меш) силикагеля, элюнруя смесью бензолэтилацетат (5:1). Фракции, содержащие целевой продукт, подвергают лиофильной суиже. Получают 7,56 г (70,4%) продукта.

Найдено, %: С 57,98; Н4,58; N 10,52.

C26H24N407S

Вычислено, %: С 58,19; И4,51; N 10,44.

Дополнительно получают 726 мг п - иитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 изоксазолнл) - бензилпенициллипа.

П р и м -е р 10, Получение п - нитробензилового эфира N - 3 - (2 хлорфенил) - 5 - метил - 4 изоксазолил - пенициллина.

К раствору 13,11 г (0,02 моль) п - нитробензилового зфира N - 3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4 изоксазолил) - бензилпеншщплина в 100 мл сухого бензола прикапывают 4,84 мл (0,04 моль) циклогексиламина при комнатной температуре и перемешивании. Контроль за реакцией осуществляют с помшцью тонкослойной хроматографни на силикагеле (гидроксамовый способ). Реакция заканчивается практически через 3 час. В ходе реакции отщепляется фенилацетильный радикал и образуется побочный N - циклогек силфенилацетамид.

Реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 9, и получают 7,50 г продукта в лиофилиэованном виде. Выход 66,6%.

Найдено, %: С 54,45; Н 4,13; N 9,67; себ,45.

С аНззСЕМдОтЗ

Вычислено, %: С 54,69; Н 4,06; N 9,81; СЙ6,21.

Пример II. п - Нитробензиловый зфир 3 фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолилпенициллина

получают аналогично примеру 9, используя вместо

циклогексиламина бензиламин. Выход 65,8%.

Найдено,%: С 57,99; Н4,53; N 10,51.

Cj 4 N4 078

Вычислено,%: С 58,19; Н4,51; N 10,44.

П р и м е р 12. « - Нитробензиловый эфир N - 3 (2 - хлорфенил) - 5 - метилизоксазолил - пенициллина получают, как в примере 10. Выход 68,4% Ужг тип.. 3. 764-77 г., т. 2500.

Найдено, %: С Н 4,07; N 9,72; Себ,30. CieHj,CIN407S

&л«ис1№но, %: С 54,69; Н4,06; N9,81; Cf6,2l. Пример 3. Авалогично примеру 9 получают 5 п - бромфенациловый эфир N - (3 - фенил - 5 .метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина, используя в качестве одного из исходных веществ л - бромфенациловый эфир N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 .изоксазолил) - бензилпенициллина вместо его п 10 ..нитробензилового эфира. Выход 65,8%.

Найдено, %: С 54,92; Н 4,28; N 6,92; Вг 13,44. Cj.,H24BrN3O6S.

Вычислено, С 54,19; Н 4,04; N 7,02; Вг 13,55. .Пример 14. л - Брофенациловый эфир N - (315 -(2 - хлорфенил) - 5 - метилизоксазолил - пенициллина получают, как в примере 10, используя и ..бромфенациловый эфир N - {3.. . ( хлорфенил) -5 - метил - 4 - изоксазолил - бензилпенициллина вместо п - нитробензилового эфира N .- 3- ( -хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил) « бензшшенициллнна.

Найдено, %: С 51,92; Н 3,64-; N 6,87.

С27Н2збгСтзОб5.

Вычислено, %: С 51,24; Н 3,66; N 6,64. 25II р и м е р 15. Метиловый эфир N - 3 - фенил -5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина синтезируют, как в примере 9, используя вместо п -нитробензилового зфира N - 3 - фенил - 5 - метил -4- изоксазолил) - бензи;шенициллина метиловьш

30 эфир N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) -бензилпенициллина. Выход 74,5%.

Найдено, уо: с 58,0; Н 5,21; N 10,13.

C20H2.N305S.

Вычислено,%: С 57,82; Н 5,09; N 10,11.

3511 р и М е р 16. Метиловый эфир N - 3 - (2 Дхлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил Пенициллина получают аналогично примеру 10, используя вместо п-нитрофенилового эфира N- 3 -г (2- хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил 40 - бензилпенищишина метиловый эфир N - 3 - 2 - хло|)фенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил - бензиленици длина.

Найдено, %: G 53,31; Н4,55; N9,42; ,02. .

C2oH2oCfN,O5S.

45Вычислено, %: С 53,39 ;Н 4,48; N 9,34; Cf7,88;

Пример 17. Получение N,N - дибензилзтилендиаминовой соли N - (3 - фенил - 5 - метилизоксазолил) - пенициллина.

К раствору 2,68 г (5 ммоль) п нитробензилово 50 го эфира N - (3 - феннл - 5 - метил - 4 .изоксазолил) - пенициллина в 30 мл сухого этилацетата приливают 1,40 мл (10 ммоль) триэтиламина и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении, используя в качестве ката55 лизатора 3 г палладия на активированном угле. Реакция заканчивается примерно через 1 час.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат экстрагируют нескольками порциями (по 30 мл воды, к экстракту (рН 6,8) приливают водный раствор N,N 60 дибензилэтилендиаминдиацетата. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, получают 2,56 г N,N - дибензилэтилендиамиыо вой соли N - (3 - фенил - 5 - метил - Фязоксззолил)-пешщиллиш. Выход 49,0%.

Титр полученного продукта почти совпадает с тнтром N,N - дибеызилэтнлендиаминовой соли, полученной из имекнцегося в продаже оксацилина.

Найдено,%:С62,53; Н5,67; N 10.70.

C,,Hi,N3O5Si.2Ci6HjNa.

Вьгаслено,%:Сб2,17; Н5,60; N 10.74.

Пример 18. Получение натриевой соли N (3 ; .фенил 5 - метил - 4 - иэоксазолил) - пенициллина.

В раствор 2.82 г (5 моль) п-бромфенилового эфира N (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина в 25 мл диметилформамида вносят 1.32 г (10 ммоль) тиофеноксида чатрия и выдерживают 30 мин при комнатной температуре.

Раствор выливают в 500 мл ацетона, перемешивают, выпавший осадок отфильтровьшают, промывают ацетоном, сушат и получают 1,42 г целевого продукта. Выход 67,1%.

Найдено. %: С 54,33; Н4,34; N9,75.

C.eHisNaNjOsS.

Вычислено. %: С 54,89; Н4,28; N9,92.

П р и м е р 19. Получение N,N - дибензнлэтилендиамнновой соли N - 3 - {2 хлорфешш) - 5 метил - 4 - изоксазолил - пенициллина.

В раствор 2,86 г (5 ммоль) я - нитробензилового эфира N - 3 - ( хлорфенил) - 5 - метил - 4 -иэоксазолил - пенициллина в 30 мл сухого этилацетата вносят 1,40мл (10 ммоль) триэтиламина и гидрируют, как в примере 17. Реакция длится примерно 1 час. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 17, и получают 2,48 г целевого продукта в виде очень тонкого порошка. Выход 44.6%. Чистота 92.5% (биоанализ).

Найдено, %; С 58.44; Н 5,15; N 10.01; Cf 6.22.

CieHjgCljNjOsS.

Вычислено. %: С 58.32; Н5.08; N 10.08 .38.

П р и м е р 20. Получение натриевой соли N - 3-( хлорфенил) -5 - метил - 4 - иэоксазолил .пе1шциллина.

К раствору 2.99 г (5 ммоль) я - бромфенилового эфира N - 3 - ( хлорфенил - 5 - метил - 4 изоксазолил - пенициллина в 25 мл диметилформамида добавляют 1.32 г (10 ммоль) тиофенокскда натрия. Через 20 мин раствор приливают к 500 мл ацетона и перемешивают.Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат и получают 1,37 г целевого продукта.Выход 60,0%.

Найдено, %: С 53,08; Н4,20; N 9.79; Cg8.23.

CisHiTCINaNjOsS.

Вычислено. %: С 53.59; Н4,02; N9,87; 028.33.

П р и м е р 21. Получение натриевой соли N - (3-фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина.

В раствор 35,84 г (0,05 моль) п - бромфенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 -изоксазолил) - бензилпенициллина в 200 мл сухого хлороформа прикапывают 7,39 мл (0,075 моль) н бутиламша. Реакция, в ходе которой отщепляется феиилацетил и образуется побочный N - и - бутилфенилаоетамид. заканчивается через 3 час.

Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 10. Получают небольшое колнчество маслянистого вещества, которое растворяют в сухом бензоле и пропускают через колонку, заполненную 500 г силикагеля (60-80 меш). используя для элюирования смесь бензол-этилацетат (5:1). Полученные фракции хроматографируют на силикагеле (гидроксамовый способ). Фракции, содержащие п -бромфенациловый эфир N - (3 - фенил - 5 - метил .4 - изоксазолил) - пенициллина, упаривают в вакууме. Концентрат растворяют в 75 мг диметилформамида и постепенно добавляют в раствор 6,6 г (0,05 моль) тиофеноксида нат.рия. Реакцию ведут при 0°С в течение 1 час. По окончании («акции приливают 600 мл метилизобутилкетона. реакционную смесь промьшают 0,5 н. соляной кислотой, затем водой. Содержащийся в метилизобутилкетоновой фазе N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 -йзоксазолил) - пенициллин нейтрализуют и экстрагируют минимальным количеством бикарбоната натрия. Экракт подвергают лиофильной сушке и получают 10.0 г (51,5%) целевого продукта.

Найдено, %: С 55.14; И 4,12; N9.77.

C,,Hi8NaNjOsS.

Вычнслено, С 54,89: Н4,28; N9.92

П р и м е р 22. Получение натриевой соли N (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина.

К раствору 35.84 г (0,05 моль) п - бромфенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензилпенициллина в 50 мл сухого хлороформа при 2-4 С и перемешивании в течение 7 час прикапывают раствор 12 г (0,05 моль) лаурнламина в 50 мл сухого хлороформа, выдерживают 1 час. приливают 100 мл сухого бензола и добавляют 15 г силикагеля (60-80 меш). Перемещав 40 мин упарив фильтрат в вакууме, концентрат смешивают с бензолом и пропускают через колонку с 500 г силикагеля (60-80 меш), используя для элюироваШ1Я смесь бензол-этилацетат (10:1). Элюаты упаривают в вакууме, остаток омыляют тиофеноксидом натрия и после обработки, как в примере 21. получают целевой продукт в лиофилизовашюм виде Выход 9,8 г (50,1%).

П р и м е р 23. Получение натриевой соли N - (3 - фенил - 5 метил - 4 - иэоксазолил) - пенивдллина.

К раствору 35,84 г (0,05 моль) и - бромфенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил.- 4 изоксазолил) - бензилпенициллина в 100 мл сухого хлороформа прикапьшают раствор 19,25 г (0,075 моль стеариламина в 80 мл сухого хлороформа (растворение при О С и перемешивании). Реакция длится 3 час. Реактдаонную смесь пропускают через колонку, заполненную 1 кг силикагеля (60-80 меш), промывая хлорюформом. Сначала выходят N - стеарилфенилацетамид и и-бромфенациловый эфир N - (3 - фенил - 5 - метилизоксазолил) - пенициллина- Фракции, содержащие целевой продукт, собирают вмесе и уягршают в вакууме. К полученному концентрат добавляют тиофеноксид натрия для омыления. После обрабожи, как в примере 21, получают целевш продукт в лиофилизованном виде. Выход 10,0 г (51.1%).

П р и м е р 24. Натриевую соль N - {3 - (2Хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил Пенициллина получают аналогично примеру 21 из п - бромфенацилового эфира N - 3 - (2 хлорфенил) 5 - метил - 5 - изоксазолил бенэилпенициллина. Выход 47,8%. чистота 78,5%. Найдено, %: С 54,02; Н 3,90; N 10,04; Ct 8,45.

CieHnCtNaNjOsS.

Вычислено, %: С 53,59; Н4,02; N 9,87; ,33. П р и м е р 25. Как в примере 22, из 1 бромфенацилового эфира N - (3 - ( хлорфенил) 5 - метил - 4- изоксазолил - бензилпенициллина, получают натриевую соль N - 3 - (2 - хлорфенил) 5 - метил - 4 - изоксазолил - пенишшлина. Выход 45,4%. Чистота 91,5%.

П р и м е р 26. Получение натриевой соли 3 - (2-

-хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолилпенициллина.

К раствору 37,55 г (0,05 моль) п - бромфенацнлового эфира N - 3 - (2- хлорфенил) - 5 - метилг-4 - изоксазолил - бензилпенциллина в 40 мл сухого хлороформа прикапывают в течение 30 мин 18,9 г {0,07 моль) стеариламина, растворенные при и перемешивании в 160 мл сухого хлороформа. Через 1,5 час реакционную смесь с хлороформом пропускают через колонку, заполненную 600 г силикагеля (60- 80 меш), затем злюируют смесью бензол-хлороформ (1:1). Сначала выделяется N стеарилфенилацетамид, затем и - бромфенациловый эфир N - 3 - (2- хлорфенил) - 5 - метил - 4

изоксазолил - пенициллина. Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают тиофеноксидом натрия, как в примере 21. Получают целевой продукт в лиофилизованном виде. Выход 9,2 г (43,2%), чистота 92,8%. П р и м е р 27. Получение натриевой соли N - (3f

-фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина.

К раствору 32,7 г (0,05 моль) п - нитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 изоксазолил) - бензилпенициллина в 100 мл сухого хлороформа прикапывают раствор, полученный растворением при 0°С и перемешивании 19,25 г (0,075 моль) стеариламина в 80 мл сухого хлороформа. Реакция продолжается 3 час.

Реакционный раствор с зслороформом пропускают через колонку, заполненную 1 кг силикагеля (60-80 меш), затем элюируют смесью бензол-хлороформ (1:1). Фракции, содержащие и - нитробензиловый эфир N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 изоксазолил) - пенициллина, упаривают в вакууме. ftcTBop концентрата в 180мл сухого этнлацетата

пцфируют при комнатной температуре в присутствии 20 г катализатора (5% палладия на активированном угле). Реакция длится 1 час. Катализатор отфильтр(жывают, фильтрат экстрагируют 5%-ным водным раствором &1карбоната. Экстракт подкисляют фосфорной кислотой до рН 2 при нигжой температуре, затем экстрагируют метилизобутилкетоном. Экстракт промывают водой, вновь экстрагируют (при нейтральной реакции) минимальным количеством водного раствора бикарбоната. Экстракт подвергают лиофильной сушке и получают 6,9 г целевого продукта. Выход 35,3%. Чистота 92,5%,

Найдено, %: С 55,03; Н4,23; N9,84. C.sHjgNaOsSNa.

Вычислено, %: С 54,89; Н 4,28; N 9,92. Пример 28. Получение натриевой соли N - 3- (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил пенициллина.

К раствору 35,45 г (0,05 моль) я - нитробензилового эфира N - (3 - (Т- хлорфенил) - 5 - метил 4 - изоксазолил - бензилпенициллика в 50 мл сухого хлороформа в течение 30 мин прикапывают раствор, полученный растворением 18,9 г (0,07 моль) стеари;.амина в 150мл сухого хлороформа при 0°С и перемешивании, через 1,5 час после этого смесь пропускают через колонку, заполненную 600 г силикагеля (60-80 меш), применяя для растворения основного вещества хлороформ. Элюируя смесью бензол-хлороформ (1:1), собирают фракции, содержащие п нитробензиловый эфир N - 3 - (2 хлорфенил) - 5 - метил - 4 изоксазолил - пенициллин, и упаривают в вакууме. Концентрат гидрируют, как в примере 27. Получают целевой продукт в лиофилизованном виде. Выход 31%.

Пример 29. Получение фенацилового эфира N (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) пенициллина.

К раствору 31,9 г (0,05 моль) фенацилового

эфира N (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) бензилпеницнллкна в 165 мл перегнанного ацетона прикапывают при 0-3° С и перемешивании в течение 15 мин раствор 6,93 г (0,0525 моль) тиофенолята натрия в 15 мл перегнанного диметилформамида. Через 30 мин приливают 130мл бензола н промывают раствор 250 мм 1 н. С1Ляной кислоты (рН 2), затем 250 мл воды для отделения непрореагировавшего тиофенолята и основной части диметилформамида. Затем органическую фазу промьшают тремя порциями 1 н. водного раствора бикарбонат для удаления побочного N - (3 - фенил - 5 - метил 4 - изоксазолил) - пенициллина. Маточник промы- .

вают двумя порциями воды по 60 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток трижды промывают петролейным эфиром для удаления тиофенилового эфира фенилуксусной кислоты. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Получают 17,8 г целевого I продукта, т.пл. 118-12 Г С. Выход 67,1 %. Найдено, %: С 62,47; Н 4,83; N 8.06. CzTHjsNjOiS. Вычислено, %, С 62,41; Н 4,87; N 8,09. П р и м е р 30. Для получения фенацилового эфира N 3 - ( хлорфенил) - 5 - метил - 4 .изоксазолил пенициллина вместо фенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) -6ензилпе шциллина используют фенациловый эфир N - 3 - (2- хлорфенил) 5 - метил - 4 -изоксазолил) - бензгцтенициллина и проводят синтез, как в примере 29. Выход 64,5%. Найдено, %: С 58,21; Н 4,40; N 7,49. С57Нз4СгМзОбЗ. Вычислено, %: С 58,53; Н 4,36; N 7,54. П р и м е р 31. Проводя спыт, как в примере 29, и используя вместо фенацилового эфира N (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензилпенициллина фенациловый эфир N - 3 - (2,6 дихлорфенил) 5 - метил - 4- изоксазолил - бензилпенициллина, получают фенациловый зфир N - 3 - (2,6 «дихлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил -пенициллина. Выход 49,5%. Найдено, %: С 54,90; Н3,91; N7,09. СгтНгзСтзОбЗ. Вычислено, %: С 55,10; Н3,93; N7.i4. П р и м е р 32. Получение натриевой соли N - (3 фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина. К раствору 26,0 г (0,05 моль) фенацилового эфира 3 - фенил 5 - метил - 4 - изоксазолилпеницилпина в 90 мл перегганного диметилформамида прикапывают при 0 и перемелшвании в течение 15 мин раствор 7,62 г (0,06 моль) тиофенолята натрия в 15 мл диметилформамида и продолжают перемешивать еще 30 мин. Затем прилив 100 мл бутипацетата, реакционную смесь промывают 250 мл 1н. соляной кислоты (рН 2) и 250 мл воды для удаления непрореагировавшего тиофенолята натрия и основной части диметилформамида. Органическую фазу дважды экстрагируют 30мл 1н. водного раствора бикарбоната, затем дважды водой. Объединяют экстракт и промывные воды, приливают 1 Н. соляную кислоту до рН 2 и дважды экстрагируют (по 40 мл) этилацетатом. Этилацетатный экстракт дважды промывают водой и суиит над безводным сульфатом натрия, смешивают с 35 мл раствора, содержащего 10 г ттриевой соли 2 - этиленгексановой кислоты, в сухом этилацетате, упаривают в вакууме, вьшавший осадок отфильтровьшают, промывают сухим этилацетатом и сушат. Получают 12,1 г (55,2%) целевого продукта, Т.Ш1. 193-196° С (разложение). Активность 860 мкг/мг. ПримерЗЗ. Для получения натриевой соли - ( хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолип пенициллина вместо фенацилового эфира 3 - фенил-5 - метил - 4 - изоксазолилпе1шциллина используют фенациловый эфир N - (3 - (2- хлорфенил) - метнл 4 - изоксазолкл - пенициллина и проводят синтез, как в примере 32. Выход 48,8%. Т.пл. 194-197°С (разложение). Найдеио, %: С 47,74; Н 4,03; N 8,87. C,,H,7C N30sNa.H,O Вычислено, %: С 47,95; Н4,02; N 8,83. П р и м е р 34. Натриевую соль N - 3 - (2 б дихлор)феш1л) - 5 - метил - 4 - нзоксазолил пенициллина получают, как в примере 32, используя вместо л - нитробензилового эфира N-(3 фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина натриевую соль фенацилового эфира N - 3 - ( дихлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил пенициллина. Выход 41,7%. Найдено, %: С 45,03; Н3,51; N8,11. Вычислено, %: С 44,72; Н 3,55; N 8,23. П р и м е р 25. Получение п - нитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) пеннци длина. В раствор 34,5 г (0,05 моль) - я - нитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 .изоксазолил) - бензшшенициллина в 170 мл перегнанного ацетона приливают при 0-3°С и пере-; мешивании в течение 15 мин раствор 9,9 г (0,075 моль) тиофенолята натрия в 25 мл перегнанного диметилформамида, выдерживают 30 мин и приливают 140 мл бензола. Промыв 250 мл 1 и. соляной кислоты (рН 2) и 250 мл воды для удаления непрореагировавшего тиофенолята и основной части диметилформамида, органическую фазу промывают 1 Н. водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Концентрат трижды промывают петролейным эфиром для удаления тиофенилового эфира фенилуксусной кислоты, растворяют в сухом бензоле и подвергают лиофиль ной сушке. Получают 15,1 г целевого продукта. Выход 57,0%. Т.пл. 64-70°С. Найдено, %: С 58,09; Н4,48; N 10,51. C26Hz4N407S. Вычислено, %: С 58,; Н4,50; N 10,44. П р и м е р 36. Для получения п - нитробензилового эфира N - 3 - (2- хлорфенил) - 5 - метил - 4-изоксазолил - пенициллина вместо п - нитробензилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 изоксазолил) - бензшшенициллина загружают п нитробеизиловый эфир N - 3 - ( хлорфенил) - 5-метил - 4 - изоксазолил - бенашпенициллина и проводят шыт, как в примере 33. Выход 50,3%. Найдено, %: С 54,33; Н 4,02; N 9,78; СЕ6,27; C26H23CfN407S. Вычислено, %: С 54,68; Н 4,04; N 9,81 Ct6,20. П р и м е р 37. Используя вместо п - нитробензилового эфира N - (3 - фешш - 5 -метил - 4 изоксазолил) - бензилпенициллина л - нитробензиловый эфир N - 3 - ( дихлорфенил) 5 - метил - 4 - изоксазолил - бензшшенициллина, аналогично примеру 35 получают и - нитробензиловый эфир N- 3- (2,6- дихлорфенил) - 5- метил|. 4- изоксазолил - пенициллина. Выход 47,8%. Найдено, %: С 52,10; Н 7,49; N 9,27; СЕ 10,89. СгбНггСе. N40,8. Вычислено, %: С 51,51; Н 7,66; N 9,25; Cg 11,71. П р и м е р 38. Получение натриевой соли N - (3-фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина. Раствор 15,6 г (0,028 моль)л - нитробензилового э4яра N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 -изоксазолил) - пенициллина в 100 мл сухоте зтилацетата гидрируют 1фи комнатной темпч)атуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода (3 час). Реакционную смесь фильтруют, дважды промывают водой, органический слой экстрапфуют 2x30 мл 1 Н. водным раствором бикарбоната натрия и затем промывают 2x60 мл водой. Объединяют зкстракт и промывные воды, подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 2 и дважды экстраг1фуют этилацетатом (порциями по 40 мл). Этилацетатную фазу после промывки водой и сушки над безводным сульфатом натрия смешивают с раствором 8,3 г натриевой соли 2 - этилгексановой кислоты в 30 мл сухрго этилацетата и упаривают в вакууме. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сухим этилацетатом и сушат. Получают 6,70 г целевого продукта. Выход 52,3%. Чистота 97,7%. Активность 840 мкг/мг. Е1айдено, %: С 51,45; Н 4,63; N 9,50. C.eHigNaNaOs&HjO Вычислено, %: С 51,70; Н 4,57; N 9,52. П р и м е р 39. Используя вместо п - нитробензилового эфира N - (3 - фенил 5 - метил - 4 -изоксазолил) - пенициллина и - нитробеизиловый эфир N - 3 - (2- хлорфеиш) - 5 - - 4 -изоксазс(лил) пениллина, аналогично примеру 38 получают натриевую соль N - 3 - (2 - хлорфенил) -5 - метил - 4 - изоксазолил - пенициллина. Выход Найдено, %: С 48,06; Н 3,64; N 8,71. CieHiiCfNaNjOaSHjO. Вычислено, %: С 47,96; Н3,60; N 8,83. Пример 40. Для получения натриевой соли N {3 - (2,6 - дихлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил -пенидаллина вместо п-нитробензилового эфира N -(3-фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил пенициллина используют и - нитробензиловый зфир N - 3 - (2,6 - дихлорфенил) - 5 - метил - 4 -изоксазолил 1 - пенициллина и провошгг опыт, как в примере 38. Выход 42,3%. Найдено, %: С 45,06; Н 3,51; N 8,18. CisHiftCU NaNsOsSHjO. Вычислено, %: С 44,72; Н 3,55; N 8,23. П р и м е р 41. Получение фенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) бензилпешщиллина. К раствору 45,2 (0,1 моль) фенацилового эфира бензшшеншцшлина в 200 мл сухого бензола при -7°С и перемешивании приливают 32,4мл (0,4, моль) сухого пиридина и затем в течение ЗОмин прикапывают раствор 21.8 г (0,Ю5моль) оятихлористого фосфора в 250 мл бензола. Выдерживают 1,5 час при (-5)-(-7)°С, отфильтровываю хлоргидрат пиридина, маточник, как можно быстрее, промьшают (одной порцией) 1 н. водным раствором бикарбоната и одной порцией воды для удаления непрореагировавшего пятихлористого фосфора и образовавшейся хлорокиси фосфора. Охлаждаемый льдом бензольный раствор сушат безводным сульфатом натрия, добавляют в него 24,1 г (0,1 моль) калиевой соли 3 - фенил - 5 метил - 4 - изоксазолкарбоновой кислоты и постепенно в течение 4 час нагревают до 30-35° С, затем в течение 1 час до 45° С для завершения реакции. По окончании реакции реакционную смесь промывают последовательно 0,5 н. соляной кислотсж, 1 н. водным раствором бикарбоната, насыщенным раствором поваренной соли и водой для удаления непрореагировавшего пиридина и 3 - фенил - 5 метил - 4 - изоксазолкарбоновой кислоты. Маточник сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Раствор остатка в бензоле пропускают через колонку, заполненную 150 г силикагеля (60- 80 меш) и затем элюируют основной продукт смесью сухой бензол-зтилацетат (20:1). Начальные фракции, содержащие целевой продукт, подвергают лиофильной суиже. Выход 41,3 г (64,8%). Найдено, %: С 65,78; Н 4,75; N 6,78. CssHsiNjOTS. Вычислено, %: С 65,93; Н 4,90; N 6,59. П р и м е р 42. Для получения фенацилового эфира N - (3 - (2- хлорфенил) - 5 - метил - 4 изоксазолил - бензилпенициллина повторяют пример 41, но прикапывают раствор пятихлористого фосфора в течение 45, а ие 30 мин. После обработки реакционной массы, как указано в примере 41, к высушенному бензольному раствору в один прием добавляют 27,6 г (0,1 моль) калиевой соли 3 - (2- хлорфенил) - 5 - метил - 4 изоксазолкарбоновой кислоты, выдерживают 1,5 час при 30-35°С и час при . Дальнейшую обработку реакционней смеси проводят, как в примере 41. Получают 48,6 г (72,3%) целевого продукта. Найдено, %: С 62,95; Н4,78; N6,17. CssHsoCrNjOTS . Вычислено, %: С 62,55; Н 4,50 N 6,25. Пример 43. Получение натриевой соли N - (3- фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина. В раствор 31,9 г (0,0 9моль) феиацилового зфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) бензилпенициллина в 100 мл перегканиого диметилформамида прикапьтают в течение 15 мин раствор 14,5 г (0,11 моль) тиофенолята натрия в 30 мл перегнанного диметилформамида. Через 30 мин добавляют к реакционной смеси 120 мл бутилацетата, промывают 250 мл 1 н. соляной кислоты и 250 мл воды для отделения непрореагировавшего тиофсно19

лята и основной части диметилформамида. Органическую фазу экстрагируют 2x60 мл 1 н. водным раствором бикарбоната и затем 2x60 мл водой. Объединенные экстракт и промывные воды подкисляют 2 н. с ляной кислотой до рН 2. Смесь экстрагируют 2x120 мл этиладетатом. Этилацетатные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, смешивают с раствором 8,3 г натриевой соли 2 - этилгексановой кислоты в 30 мл сухого этилацетата и упаривают в вакууме. Осадок отфильтровывают, промывают сухим этилацетатом, сушат и получают 10,33 г целевого продукта. Выход 46,8%. Активность 860 мкг/мг. ЧистотаЧОО%.

Найдено, %: С 51,74; Н 4,44; N 9,47.

CjeHigNaNaOaSHiO

Вычислено : С 51,70; Н4,57; N9,52.

П р и м е р 44. Натриевую соль N - (3 - фенил 5 - метил - 4- изоксазолил) - пенициллина получают из фенадалового эфира N - (3 - фенил - 5 -метил - 4 - изоксазолил) - бензилпенициллина и тиофенолята натрия при (-5)-(0)°С в течение 1 час, как в примере 43.

Выход 7,28 г (33%). Активность 860 мкг/мг. Чистота 100%.

ii р и м е р 45. Получение натриевой соли N - {3-фенил - 5 - метш - 4 - изоксазолил - пенидаллина.

В раствор 31,9 г (0,05 моль) фенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4- изоксазолил) -Оензи;шеиициллина в 100 мл перегнанного диметилформа шда прикапывают в течение 15 мин раствор 18,3 г (О, Пмояь) и - хлортиофенолята натрия в 30 мл перегнанного диметилформамида. Через 1 час реакщкжную смесь обрабатывают, как указано в примере 43. Получают 8,01 г (36,3%) целевого продукта. Активность 850 мкг/мг. Чистота 98,8%.

Найдено, %: С 51,46; Н 4,62; N 9,51.

С isHiBi-iaNjOsS-HjO

Вычислено, %: С 51,70; Н 4,57; Ы 9,52.

Пример 46. Проводя опыт, как в примере 3, но используя вместо даметилформамида ацетон, получают натриевую соль N - (3 - фенил - 5 - метил-4 - изоксазолил) - пенициллина.

П р и м е р 47. Получение натриевой соли N - (3-(2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазо.гшл пенициллина.

В раствор 33,6 г (0,05 моль) фенацилового эфира N - 3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4 -изоксазолил - бензилпенициллина в 100мл перегнанного этилацетата прикапывают в течение 15 мин раствор 14,5 г (0,11 моль) тиофенолята натрия в 30 мл перегнанного диметилф ормамида. Через 1 час промывают реак1шош1ую смесь 130 мл 1 н. соляной кислоты, затем 130 мл воды для удаления непрореагировавшего тиофенолята. Этилацетатную фазу экстрагируют 2x60 мл 1 н. водным раствором бикарбоната, затем 2x60 мл водой. Объединенные экстракт и промывные воды подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 2, затем экстрагируют 2x100 мл этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом

20

натрия, смешивают с 8,3г натриевой соли 2 - эти;ь гексановой кислоты в 30 мл сухого этилацетата и упаривают в вакууме. Выход целевого продукта 8,94 г (37,6%). Активность 950 мкг/мг. Найдено, %: С 48,18; И 3,69; N8,74.

C,9Hj7CeNaN30sSH30.

Вычислено, %: С 47,96; Н 3,60; N 8,83.

П р и м е р 48. Получение натриевой соли N 3-( - днхлчрфенил) - 5 - метил - 4 - изоксазолил - пенициллина.

К раствору 35,3 г (0,05 моль) фенацилового эфира N - (3 - (2,6 - дихлорфенил) - 5 - метил - 4 -изоксазолил - 5ензш1пе1шциллина в 100 мл перегнанного диметилформамида прикапывают в течение 15 мин при (-5)-(0)С и перемешивании раствор 14,5 г (0,11 моль) тиофенолята натрия в 30мл ректифицированого диметилформамида. Через 1 час обрабатывают реакционную смесь, как в примере 47.

Выход целевого продукта 67 г (18,3%). Активность 910 мкг/мг.

Найдено, %: С45,10; Н3,53; N8,16. CisH.eCfcNaNaOsS-HjD. Вычислено, %: С 44,72; Н 3,55; N8,23. П р И М е р 49. Получение натриевой соли N - (3-фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина.

В раствор 35,8 г (0,05 моль) я - бромфенацилового эфира N - (3 - фенил - 5 - метил - 4 Изоксазолил) - бензилпенициллина в 100 мл перегнанного диметилформамида прикапывают в течение 15 мин при температуре (-5)-(0)°С и перемешивании раствор 14,5 г (0,11 моль) тиофенолята натрия в 30 мл перегнанного диметилформамида. Через 1 час обрабатывают реакционную смесь,

как в примере 33.

Выход целевого продукта 33%. Активность 855 мкг/мг. Чистота 99,4%.

Пример 50. Получение натриевой со;ш N - 3- (2 - хлорфенил) - 5 - метил - изоксазолил пенициллина.

К раствору 37,6 г (0,05 моль) и - бромфенацилового эфира N - 3 - ( хлорфенил) - 5 - метил 4 - изоксазолил - бензилпенициллина в 100 мл перегнанного диметилформамида прикапывают и течение 15 мин при температуре (-5)-(0)°С и перемешивании раствор 14,5 г (0,11 моль) тиофенолят натрия в 30 мл перегнанного диметилформамида. Через 1 час обрабатывают смесь, как в примере 43. Выход целевого продукта М,5%. Активность 940 мкг/мг.

Формула изобретения

1. Способ попучения изоксазолилпеницилли- нов обшей формулы I

А/S хСНх

УС-С-СО-КН-СН-ОН с;:

К2 ж jJ-CHj где R - водород, ннзиош апкил; RI , Я} - водород, галоид, отличающийся тем, что эфир пенициллкш обшей формулы И л-л/S .CHj V -CH2-CO l((Jll Сч / I , C -lJ-CH-COO где Rj - низший алкил или группа, котор можно упалить реакцией элиминирования, хлорируют известным хлорирующим чгентом. так пятихлористьш фосфор, хлористый сульфури хлорокись фосфора, в присутствии основания, п лученный имидохлорид обрабатывают изоксазо карбоиатом общей формулы щ с- с-ооом II 11 0 СИ, где RI и Rj имеют вьшкуказащше значения, М - металл, и получают диацилпенициллиновый эфир общей tr,. IIхЧ .СН, CHi-C-K-CH-CH 1 II Г (J-C - с. - OH-dOOR, | )| V V где RI, R и R} имеют вы1аеуказанные значашя, который подаергают дебензоилирова)шю реакией нуклеофильного замещения, такой, как расепление с помощью тиофенолята, или аммонолиа, или сольволиза, или гидролиза, с последующим ыделением продуктов известным способом. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс ведут в среде органического растворителя. 3. Способ по mi. 1 и2, отличающися тем, что хлорирование проводят в присутствии третичого амина.