Способ получения N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины Советский патент 1982 года по МПК C07C127/00 

где Rj , R2, % имеют вышеуказанные значения, нитритом натрия в присутствии минеральной кислоты. Реакцию предпочтительно проводят при температуре низкой, например от 10 до 30°С. Исходные вещества, которые применяют при этом способе,также являются новыми. Их можно получить известными методами из соответствующих, незамещенных в положении 6 глюкофураноз, например, в результате взаимодействия до получения реакционноспособных эфиров, например, с алкансульфокислотамн, арилсульфокислотами или галогенводородньрми кислотами, затем до окислов и восстановлением этих окислов до 6-дезокси-6аминоглюкофуранозы, которую затем конденсируют с подходящим производным N R . - карбамиьювой кислоты например, с соответствующим изоцианатом 6-дезокси-6- ГЗ-.Н, -уреидо.)глюкофуранозы. Новые соединения общей формулы J могут существовать в виде чистых оС или fb -изомеров или в виде изомерных смесей. Последние могут быть разделены по их физико-химическому различию на составные части известными методами на чистые изомеры, например с помощью хроматографического разделения, .тонкослойной хроматографией или с помощью какого-либо другого способа разделения. Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами,особен но хорошее действие они показывают при различного рода трансплантабельных опухолях и лейкемиях, а также частично при индуцированных вируса ш лейкемиях. Соединения эффективны -в дозах 25500 мг/кг I, р, и оказывают сильное замедляющее действие на рост опухолей у мьпией, например, с Ehr ich-Asc hites-Karzinom или с Hardinq-Passey MeEarom, а также у крыс с JoshidaAschites-Sarcom. Аналогичные дозы продлевают жизнь по сравнению с конт рольными образцами мышей, например, с лейкемией 1 1210 или Rauscher лейкемией. Так, при применении этил-6-дезокси-3,5-ди-0-метил-6-(.3-мвтил-3-нитро зо-уреидо)- -D-глюкофуранозида при дозировке 50-250 мг/кг .р.достигают 80-100%-ное замедление роста названных опухолей и продление жизни при лейкемии L 1210 приблизительно на 60%, а также в случае перорального введения мышам с Rauscher лейкемией приблизительно на 100%. Совместимость новых соединений хорошая. R случае нормальных животных после трехнедельного перорального введения препаратов не наблюдаемся макроскопических изменений органов. Пример 1. Раствор 60,7 г этил-3,5-ди-0-метил-6-дезокси-6-(3метил-уреидо))-глюкофуранозида в 500 мл воды, охлажденный до 0°С, и 15 мл уксусной кислоты смешивают 15 мнн по каплям с раствором 15,8 г нитрита натрия в 80 мл воды, перемешивают 1 ч при такой же температуре и оставляют стоять 16 ч при комнатной температуре. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и высушивают. Маточник экстрагируют хлороформом, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток очищают через хроматогоафическую колонку с силикагелем с метиленхлоридом - этилацетатом (85:15), кристаллический продукт соединяют с первым кристаллизатом и перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир.Этшг|3,3-ди-0-метил-6-дезокси-6-(3-метилнитрозоуреидо-J -D-глюкофуранозидплавится при 90°С, значение fi-f0,45 на тонкослойной силикагелевой плас- . тине в системе метиленхлорид-метанол (15: 1 ), .0 43 t I (хлороформ. С Г, 465) . Исходное вещество может быть получено следующим образом. Раствор 207 г 3,5-ди-О-метил-1,2изопропилиден-о -- -глюкофуранозы в 600 мл абсолютного пиридина при перемешивании и внешнем охлаждении по каплям в течение 45 мин смешивают с 67 мл хлорангидрида метансульфокислоты и оставляют стоять 4 ч при комнатной температуре. Добавляют 50 мл воды и испаряют по прошествии еще 15 мин основное количество пиридина. Остаток вносят в эфир, эфирный раствор промывают водой, охлажденной льдом 2н, соляной кислотой, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и растворитель отгоняют. Маслянистый остаток представляет собой 3,5-ди-О-метил51,2-0-изопропилиден-6-0-мезил-г -:Рглюкофуранозы со значением ,35 на тонкослойной силикагелевой гша стние в системе метиленхлорид - этиловый эфир (85:15). 240 г этого продукта растворяют в 1700 мл N,N - диметилформамида, смешивают с 142 г уксуснокислого натрия -и 170 мл воды и перемешивают 3 ч при 110 С. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и испаряют фильтрат. Остаток переносят в эфир, промывают водой, высушивают над суль фатом магния и растворитель дистилли руют. Получают 6-ацетил-6-дезокси3,5-ди-О-метил-1,2-0-изопропилиден-oi.-D-глюкофуранозы в виде желтоватого мчсла со значением R.rO,61 на тонкослойной силикагелевой пластине в системе метиленхлорид-этиловый эфи (85:15), оптическое вращение oi 3. 57 tl (хлороформ, с 1,9 5). Раствор 193 г этого соединения в 3500 мл 1 и. спиртового раствора соляной кислоты оставляют стоять 18 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого испаряют основное количество ра створителя с водоструйным насосом, остаток переносят в эфир и раствор промывают водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Полу ченную смесь изомеров разделяют с по мощью хроматографической колонки на силикагеле смесью метиленхлорид - эт ловый эАир (85:15). Этил-6-ацетил-6дезокси-3,5-ди-О-метил-oL- 2) -глюкофуранозид имеет значение R 0,32 на тонкослойной силикагелевой пластине в системе метиленхлорид-этиловый эфир (85:15) и оптическое вращение 56 tl (хлороформ, с 0,89). У соответствующего глюкофуранозида в такой же системе значение Rr 1 1. 21,9 г этил-6-ацетил-6-дезокси3,5-ди-О-метил-ci - 3) -глюкофуранозида в 200 мл этанола в присутствии 2г 5%-ного палладия на угле восстанавливают водородом. После того,как отфильтруют катализатор и отгонят дистилляпией растворитель (спирт), получают этил-6-амино-6-дезокси-3,5ди-О-метил-oL-D -глюкофуранозида в виде желтоватого масла. Раствор 74,9 г этого масла в 550 мл этанола смешивают с раствором 18,5 г метилизоцианата в 60 ют метиленхлорида по каплям в течение 1 ч и реакционную смесь испаряют досуха. Полученный этил-6-дезокси3,5-ди-0-метил-6(3-метил-уреидо ) -глюкофуранозида кристаллизуют из смеси этиловый эфир - эфир. Т.пл. 144°C,o/|f 57 ±1 ( хлороформ, с 1, 1,134) и значение R 0,22 на силикагеле в системе метиленхлор1ад метанол (15:1). П р и мер 2. Раствор 33,4 г 3,5-ди-0-метил-6-дезокси-1,2-изопропилиден-6- (3-метилуреидо )-о(.-Т)-глюкофуранозы в 280 мл воды, охлажденный до О - 5°С и 8,0 мл ледяной уксусной кислоты смешивают 30 мин с раствором 8,3 г нитрита натрия в 40 мп воды по каплям. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0-5 ° С и 18ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого раствор экстрагируют хлороформом,органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Остаток хроматографируют на 1200 г силикагеля смесью метиленхлорид - этиловый эфир (85:15). Фракций со значением R.J 0,41 , с 6-дезокси-5-ди-0метил-1,2-изопропилиден-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо)-oi - D -глюкофурановой кислоты высушивают досуха; aL -49 ± 1(хлороформ, с 1,127). Применяемый исходный материал получают следующим образом. 60,0 и 6-ацетил-6-дезокси-3,5-диО-метил- 1 ,2-0-изопропилиден-о.-1) глюкофуранозы растворяют в 600 мл этанола и в присутствии 5%-ного палладия на угле восстанавливают водородом. После отделения катализатора и отгонки растворителя получают 6-амино-6-дезокси-З,5-ди-О-метил-1,2 0 изопропилиден-dL-D-глюкофуранозыв виде бесцветного масла, 33,2 г этого продукта растворяют в 250 мл этанола и при перемешивании по каплям в течение 30 мин смешивают с раствором 8,4 мл метилизоцианата в 25 мл метил ешшорида. Продолжают перемешивание еще 60 мин, после чего реакционную смесь испаряют досуха и остаток кристаллизуют из ацетона. Полу ченная таким образом 6-дезокси-3,5ди-О-метил-1,2-0-изопропилиден-6-(З-метилуреидо)- о/--1)-глюкофураноза со значениемRP 0,45 на силикагеле I I 2О с-7 4- 1 В системе ацетон и OL-Q х i (хлороформ, с 1,987 плавится при 66-69с. 7 Приме р 3. Раствор 52,4 г эт11л-6-дезоксн-3, 5-ди-0-метил-6-{ 3метилуреидо)- -D-глюкофуранозида в 420 мл воды, охлажденный до и раствор 24,5 ьш уксусной кислоты при перемешивании по каплям в течение 45 мин смешивают с раствором 25,4 г нитрита натрия в 130 мл воды и в течение 18 ч перемешивают при одинаковой температуре, Иепосредственно после этого экстрагируют хл роформом, промывают органическую фа зу водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смес метиленхлорид - этиловый эфир (85:1 Фракции с этил-6-деэокси-З,5-ди-Ометил-6-(3-метил-З-нитрозоуреидо)Р -D-глюкофуранозидом со значением f 15 объединяют и испаряют досух oCf ± I (хлороформ, с 1,85 Применяемое исходное соединение может быть получено следующим образом 24 г этил-6-ацетил-6-дезокси-3,5ди 0-метил-|Ь-D-глюкофуранозида рас творяют в Л40 мл метанола и в присутствии 5%-ного палладия на угле восстанавливают водородом. Катализа-|-ор отфильтровывают и фильтрат испаряют досуха. Полученное 6-амино производное можно сразу далее подвергать взаимодействию. Раствор 39,2 г этого соединения в 330 мл этанола при перемешивании по каплям в течение 40 мин соединяют с раствором 10 мл метилизоцианата в 30 мл метил8нхлор)да и оставляют стоять 16 ч.при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь испаряют досуха и остаток переносят в этиловый эфир. Раствор фильтруют через активированный уголь и испаряют досуха. Получе)1ное масло представляет собой этил 6-дезокси-3,5-ди-0-метил-6( 3-метилуреидо)- р -1)-глюкофуранозид СО значением R.4P 0,10 на силикагеле в системе метиленхлорид-метанол (13:1). Пример 4. Аналогично, исходя из соответствующих исходных веществ могут быть получены следующие соединения: этш1-2-0-ацетил-6-дезокси-3,5-ди-0-метил-6-(3-метил-З-нитрозоуреидо) -J)- глюкофуранозид; этил-6 -( 3-этил-З-нитрозоуреидо)-6-дезокси-3,5-ди-0-метш1-в -1Э-глюкофуранозид;эдил-6- 3-2-хлор этил-3-ни т роз суреидо)-6-дезокси-3,5-ди-0-метил-о -Dгл):кофуранозид; этил-6-(3-н-бутил-З-нитрозоуреидо)-6-дезокси-3,5-ди-0-метил-а- -D-глюкофуранозид;этил-6-дезокси-5-0-метил-6-(3-метил-З-нитрозоуреидо) -с/. -D -глюк фуранозид;ЭТИЛ-5-0-ЭТИЛ-6-дезокси-6-f3-метил-З-нитрозоуреидо)- 3-0-пропил-о(.-1) -глюкофуранозид; этш1-3-0-бензил-6-дезокси-5-0-метил-6-(3-мё тил-3-нитроз оуреидо -о -Д)глюкофуранозид. П р и м е р 9. Раствор 3,0 г этил-6-амино-6-дезокси-3,3-ди-О-метилглюкофуранозида в 40 мл хлороформа, охлажденный до , при перемешивании смешивают с раствором 2,5 г N-нйтрозо-метилкарбамилацетила в 40 мп эфира 10 мин, добавляя по каплям, и далее перемешивают реакционную смесь 1 ч на ледяной бане и поспедующие 3 ч при комнатной температуре. Раствор на 1оловину упаривают, промывают охлажденной льдом 2 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Кристаллический остаток этил-6дезокси-3,5-ди-0-метил-6 дезокси-6(3-метил-З-нитрозоуреидо)- o(--D -глюкофуранозида перекристаллизох.ывают из смеси эфир - петролейный эфир. Т.пл. 90 С, 43± 10°(хлороформ, с - 1,102).Формула изобретения Способ получения NJ-глюкофуранозид-6-ил- N- -нитрозомочевины общей формулы Г CRg-yji-CQ-V.-, I14-0-CH О СО-Вз)O-RIгде R. - алкил R 2. водород, алканоил С - Gi и RT. вместе представляют собой алкилиден С - R, - апкил Сл C-j, , бензил; RM - алкил С/}- Сз; R - алкил С - Cg- или хлор апкил С/(- C-J , о т л и ч а ю ш и и с я 9910П тем, что нитроэируют соединениеобщей формулы П CH2-NH-CO--NH-R5 R4 0-СН5 1/0 ч l(0-R4)-0-Ri N-к i 210 8 10 нитритом натрия в присутствии минеральной кислоты. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 397.