СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ОКСИСОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1972 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к области синтеза сложных эфиров оксиеоединений, в частности к получению соединений класса стероидов таких, как кортизон, гидрокортизон и других применяемых в терапии.

Известен сиособ получения сложных эфиров, т. е. ацилирование оксиеоединений типа а-кетолов, путем взаимодействия оксисоедииеннй с ангидридами или хлорангидрида.ми кислот в присутствии пиридина в качестве катализатора (особенно для стероидов) с невысоким выходом.

Последнее объясняется тем, что оксисоедннения тина оксиацетона или диоксиацетоиа очень чувствительны как к кислой, так и к щелочной среде, т. е. тем соединениям, которые являются хорошими катализаторами ацилирования.

Поэтому разработка способа получения сложных эфиров в присутствии нейтральных, но эффективных катализаторов, имеет большое значен 1е.

С целью повышения выхода целевого продукта и ускорения процесса, в предлагаемом способе в качестве катализатора используют соли низших карбоновых кислот и металлов I и II главных грунп периодической системы элементов, например ацетат бария. Процесс протекает в основном при комнатной температуре е колличественным выходом.

Прнмер 1. 100 мг (-0,25 ммоль) вещества S Рейхштейна (А-прегнендиол-17а, 21дион-3,20) растворяют в небольшом количестве ироиионовой кислоты.

При комнатной температуре прибавляют по порядку 0,8 мл 100%-ного раствора ацетата бария в пропионовой кислоте и 0,75 Л1Л ( 5 ммоль) ангидрида пропионовой кислоты.

Через 1 час реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют.

Получают колнчествеиный выход вещества S Рейхштейна 21-нропионата. Точка нлавления 230-232°С.

(a)2f + 133° (диоксан, ,014 г/мл).

Пример 2а. 5 г ( 15 ммоль) вещества S Рейхштейна растворяют в минимально возможном количестве уксусной кнслоты и прибавляют раствор из 500 мг ацетата лития в 25 мл ледяной уксусной кислоты.

После добавления 15 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 3 час поддерлсивают постоянную температуру, равную 50°С. Затем разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют.

Получают- количественный выход ацетата вещества S Рейхштейна с т. пл. 239-241°С.

Сравнительное исследование чистого ацетата вещества S Рейхштейна показывает полное совпадение инфракрасных спектров.

Пример 26. 300 мг (0,85 ммоль) А -прегнентриол-11 а, 17а, 21-триокси-3,20 - дикетопрегнена и 20 мг ацетата лития растворяют в ледяной уксусной кислоте. После добавления 0,85 мл (8,5 ммоль ангидрида уксусной кислоты в течение 5 час поддерживают постоянную температуру около 50°С. Затем ведут обработку так, как показано в примере 2а.

Получают колличественный выход (340 мг) На, 17а-диокси-21-ацетокси - 4 - прегне-3,20диона.

(a)g + 120° (хлороформ, ,010 г/жуг).

(а) 2J 4-118° (диоксан, ,014 г/жл).

Инфракрасный ,спектр подтверждает структуру полученного вещества.

Пример 3. 0,5 г (1,5 ммоль) вещества S Рейхштейна и 100 мг ацетата калия растворяют в 3,3 мл уксусной кислоты и нагревают до телтературы около 50°С. После добавления 1,5жл (15 ммоль) уксусного ангидрида поддерживают постоянную температуру (около 50°С) в течение 9 час. Затем реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Получают 90% ацетата вещества S Рейхштейна ст. пл. 239-241 °С.

Сравнительное измерение чистого ацетата вещества показывает полное совпадение инфракрасных спектров.

Пример 4а. 11,2 г фенилацетата бария добавляют к 4,5 мл хлорангидрида фейилуксусной кислоты и 5 мл диметилформамида и оставляют смесь стоять на ночь. Затем эту реакционную смесь добавляют в раствор из 1,0 г вещества S Рейхштейна и 0,8 г ацетата бария в 9 жл ледяной уксусной кислоты и оставляют для реагирования на 24 час при комнатной температуре. Далее разбавляют хлороформом, многократно промывают содовым раствором и водой и концентрируют. Получают количественный выход 21-ацетата вещества S Рейхштейна с т. пл. 232-234°С.

(а)« :132° (диоксан; ,01 г/жл).

Пример 46. 11,2 г фенилацетата бария добавляют к 4,5 мл хлорангидрида фенилуксусной кислоты } Ь мл диметилформамида и оставляют смесь стоять несколько часов. Затем добавляют эту смесь к раствору фенилуксусной кислоты, фенилацетата бария и 1,0 г вещества S Рейхштейна в 9 мл хлороформа и выдерживают реакционную смесь в течение 16 час при 60°С, носле чего добавляют 3 мл хлороформа и промывают все вместе два раза 2н. содовым раствором и два раза 2н. соляной кислотой с последующим промыванием водой и высушиванием сульфатом натрия. Хлороформенный раствор концентрируют, после чего добавляют эфир. Получают почти количественный выход 17а, 21-диокси4-прегнен-3,20 - дион - 21 - фенилацетата, который плавится при 164-165°С. Величина угла вращения плоскости поляризации составляет (а)о° -4-110°в диоксане (с 1 г мл). Аналогичным образом получают например:

а)дезоксикортикостерон - 21 - гексагидробензолат с т. пл. 113-114°С; (а)|° +163° ( г/жл, этанол);

б)3,20-дикето-17а - окси - 21 - фуроил-2окси) - 4 прегнен с т. пл. 223°С; (

+ 182° (,90 хлороформ);

в)кортизон - 21 - циклопентилпропионат с т. пл. 158-161 °С;

г)кортизон - 21 - гексагидробензоат с т. пл. 219°С;

(а) D° + 195° ( г1мл хлороформ);

д)преднизон - 21 - гексагидробензоат с т. пл. 272°С;

(а) 20 + 172° (,5; диоксан);

е) преднизон - 21 - (4-метоксифенокси) ацетат с т. пл. 130-135°С;

ж)преднизон - 21 - (4 - трет - бутилфенокси) - ацетат с т. пл. 130-135°С;

з)преднизон - 21 - (феноксиацетат) с т. пл. 205-207°С;

и) преднизон - 21 - (4 - хлорфенокси) ацетат с т. пл. 180-182°С;

к) преднизолон - 21 - гексагидробензоат с т. пл. 245°С; (а) g + 106° (,5; диоксан);

л) преднизолон - 21 - (4 - хлорфенокси) ацетат с т. пл. 184-186°С.

Пример 5. 150 мг вещества S Рейхщтейна и 850 мг триметилацетата бария растворяют в смеси из триметилуксусной кислоты и хлороформа. После добавления 0,5 мл хлорангидрида триметилуксусной кислоты оставляют для реагирования при комнатной температуре в течение 24 час, затем промывают многократно содовым раствором и концентрируют до сухого состояния. Получают 175 мг 21-триметилацетата. После перекристаллизации из ацетона получают чистый триметилацетат вещества S Рейхштейна с т. пл. 265- 267°С.

Пример 6а. 100 мг кортексона и 40 жг ацетата бария растворяют в 0,7 мл уксусной кислоты. После добавления 0,3 мл уксусного

ангидрида оставляют на 4 час при комнатной температуре. Затем разбавляют органическим несмешивающимся с водой растворителем, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют; получают дезоксикортикостеронацетат с т. пл. 155-157 С.

ния в течение 3 час обрабатывают, как в примере 6 а.

После перекристаллизации из ацетона получают 85% 21-моцоацетата с т. пл. 235- 239°С.

Аналогичным способом получают например 3,17 а, 21 - триокси - 20 - кетопрегнан - 21 ацетат с т. пл. 224°С;

3|3, 17а, 21 - триокси - 20 - кето - 5 - прегнен - 21 - ацетат с т. пл. 212-215°С;

Зр, 21 - диокси - 20 - кето - 5 - прегнен-21ацетат с т. пл. 183-185°С.

Пример 7. 500 мг (1,4 ммоль Па, 17, а, 21 - триокси - 4 - прегнен - 3,20 - диона и 35 мг формиата кальция растворяют в ледяной уксусной кислоте. После добавления 1,4 мл ( ммоль уксусного ангидрида в течение 1,5 час поддерживают постоянную температуру 50°С. Затем реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют. Получают 21 - ацетокси - 17 - а, 11 - диокси4 - прегнен - 3,20 - дион, идентичный получаемому в примеру 26.

Пример 8. 5,0 г альдегида салициловой кислоты добавляют к 90 мл ледяной уксусной кислоты и 42 мл уксусного ангидрида и растворяют в смеси 5,0 г ацетата бария. Раствор оставляют стоять на ночь. Добавляют органический растворитель, несмешивающийся с водой, и экстрагируют раствором солы и водой.

После отгонки органического растворителя получают фракцию О-ацетоксибензальдегида, структура которого подтверждается инфракрасным спектром.

Пример 9. Растворяют 400 мг ацетата бария и 1,0 г прегнан-За, 6а - диол - 20 - она

В смеси растворителя (7 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл уксусного ангидрида). После выдерживания реакционного раствора в течение нескольких часов при комнатной температуре его разбавляют хлористым метиленом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют.

Получают прегнан - За, 6а - диол - 20 - он3,6 - диацетат с количественным выходом и т. пл. 130-133°С, (a)f -f49° (диоксан).

Пример 10. 10 г этилового эфира молочной кислоты и 10,0 г ацетата бария добавляют к 195 мл ледяной уксусной кислоты и 86 мл уксусного ангидрида, оставляют стоять в течение 4 час при комнатной температуре и затем его разбавляют хлористым метиленом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют.

Получают чистый этиловый эфир (кислый) а - ацетоксипропионовой кислоты, структура которого подтверждается инфракрасным спектром.

Предмет изобретения

Способ получения сложных эфиров оксисоединений, имеющих наряду с ацилируемой оксигруппой карбонильную группу, способную образовывать клешневидные циклические соединения, например, а-кетолов; За - окси1 - кетопрегнана; За, 6а - диокси-20-кетопрегнана, ацилированием ангидридами кислот в присутствии катализаторов, отличающийся тем, что, с целью ускорения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве катализатора используют соли низших карбоновых кислот и металлов 1 и И главных групп периодической системы элементов, например ацетат бария.