СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛАЦЕТИЛЕНОВЫХ ЭФИРОВ ЦИТИЗИНА Советский патент 1972 года по МПК C07D487/08 

Изобретение относится к области получения новых производных алкилацетиленов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ основан на известной реакции взаимодействия формалина и пропаргнлового эфира карбоновых кислот с аминами при нагревании в среде органического растворителя в присутствии катализатора.

Благодаря применению известной реакции при получении соединений цитизинового ряда получают алкилацетиленовые эфиры цитизина, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина заключается во взаимодействии цитизина с формалином н пропаргиловым эфиром жирных кислот состава С2-Си в среде органического растворителя в присутствии солей меди в качестве катализатора.

Реакцию ведут при температуре 100-105°С.

Синтезированные алкилацетиленовые эфиры цитизина представляют собой жидкости и белые кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, бензоле, дающие водорастворимые соли-гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, йодметилаты. Выход продуктов 75-85%. Выход 4-(К-цитизино)-буТИН-.2-ОЛ-1-ацетата составляет 26%.

Пример 1. 4-(Ы-Цитизино)-бутин-2-ол-1ацетат.

В круглодопной колбе, снабженной обратным холодильни ;ом, нагревают в течение

6 час при температуре 100-105°С, смесь, состоящую из 2,1 млн. (0,02 г-моль) пропаргилацетата, 4 мл 37%-ного формалина, 3,82 г (0,02 г-люль) цитизина, 0,2 г однойодистой меди и 50 Л1Л свежеперегнанного диоксана.

Содержимое колбы охлаждают до комнатной температуры, переносят в стакан и подкисляют 7%-ным водным раствором соляной кислоты до рН 3-2. Непрореагировавшую часть проааргилацетата экстрагируют серным эфиром и отделяют. Воднокислотный слой подщелачивают водным амиаком до рП 8-9, экстрагируют многократно эфиром, эфирные вытяжки объединяют, сушат над безводным ноташо., фильтруют, эфир отгоняют. Остато к

представляет кристаллический 4-(N-цитизино) - бутин - 2 - ол - 1 - ацетат, который очищают пронускание: 1 через колонку, заполненной окисью алюминия (соотношение вещества и сорбента (1:30), десорбнруют серным эфиром. Индивидуальность соединения контролируют с помощью тонкослойной хроматографией на AloOs. Найдено, %: С 67,78, 67,65; Н 6,57, 6,49; N 9,38, 9,41. Вычислено для CiyHaoNaOs, %: С. 67,98; Н6,71; N 9,32. Предполагаемое строение 4-(Ы-цитизино)бутин-2-ол-1-ацетата:-T -CH2-c c-ai2-c -с-снз 9 подтверждено ИК- и ЯМР-спектроскопией. Получен кристаллический бромгидрат соединения с т. пл. 156-157°С. Пример 2. 4-(Ы-Цитизин) - бутин - 2 ол - 1 - масляной кислоты. В условиях примера 1 нагревание1М в течение 10 час из 4 г (0,82 г-моль) цитизина, 6 мл формалина, 2,53 г (0,2 г-моль) пропаргилового эфира масляной кислоты, 0,25 г ацетата меди в 50 мл диоксана получено 5,91 г (89,9% от теории) 4-(N - цитизино) - бутин - 2 - ол1 - масляной кислоты, представляющей собой медообразную жидкость. Продукт очищают пропусканием через колонку заполненной окисью алюминия. Найдено, %: С 69,12, 69,23; Н 7,03, 7,24; N 8,27, 8,41. Вычислено для Ci.9H24N-203, %: С 69,49; Н 7,36; N 8,53. Предполагаемое строение 4-(Ы-цитизино) бутин - 2 - ол - 1 - масляной кислоты (N-CH2-CHC-CH.2-0-C-(CH2)2-fH3 подтверждено НК-снектроскопией. Пример 3. 4-(Ы-ЦитизинО)-бути-н - 2-ол1 - капронат. В условиях примеров 1 и 2 из 1,91 г цитизина, 2 мл формалина, 1,6 жл пропаргилового эфира капроновой кислоты, в присутствии 0,15 г однойодистой меди, в среде 40 лгл диоксана получено 3,03 г (84,87о от теории) 4-(Nцитизино) - бутин - 2 - ол - 1 - капроната, представляющего собой медообразную жидкость. Найдено, %: С 70,57, 70,43; П 7,81, 7,75; N 7,74, 7,89. Вычислено для Ci2H28N203, %: С 70,75; Н 7,92; N 7,85. Предполагаемое строение 4-(Ы-цитизино) бутин-2-ол-1-масляной кислоты -СН2-С С-С Н2-С-С(СН2)4- Z Получен кристаллический хлоргидрат взаимодействием насыщенного спиртового раствора НС1 со спиртовым раствором соединения; т. пл. 184-185°С. Пример 4. 4-{Н-Питизино) - бутин - 2 ол - 1 - каприлат. В условиях предыдущих примеров из 1,91 г цитизина, 2 мл формалина, 1,9 мл пропаргилового эфира каприловой кислоты в присутствии 0,15 г уксуснокислой меди, в среде 40 мл диоксана получено 3,26 г (86-84,6% от теории) - 4 - (N - цитизино) - бутин - 2 -ол - 1 - каприлата, представляющего собой неперегоняющуюся медообразную жидкость, водорастворимый хлоргидрат которого имеет т. пл. 192-193°С. Найдено, %: С 71,22, 71,35; Н 8,17, 8,30; N7,31,7,37. Вычислено для С2зНз2М20з, %: С 71,58; Н 8,39; N 7,28. Предполагаемое строение 4-(Ы-цитизино) бутин-2-ол-1-каприлата 1; СН2-с с-с:;н2-о-с-(СН2)е-сНз (М 11 viy о подтверждено ЯМР- и ИК-спектроскопией. II р и м ер 5. 4 - (N - Цитизино) - бутин 2 - ол - 1 каприновой, лауриновой, миристиновой, олеиновой кислот. В условиях примеров 1-4 из 0,01 г-моль цитизина, 0,015 г-моль пропаргиловых эфиров каприповой, лауриповой, миристиновой, и олеиновой кислот в присутствии 0,001 г-моль катализатор Cul или Си(СООСНз)2 в среде растворителя диоксана получены соответствующие алкилацетиленовые эфиры цитизина. Строение полученных соединений подтверждено физико-химическими методами анализов. Получены водорастворимые соли соединений: хлоргидраты, бромгидраты, йодгидраты, йодметилаты. Физико-химическая характеристика синтезированных соединений дана в таблице. Предмет изобретения Способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина, отличающийся тем, что цитиин подвергают взаимодействию при нагреваИИ с формалином и пропаргиловым эфиром ирных кислот состава Са-Си в среде оргаического растворителя в присутствии солей еди в качестве катализатора с последуюим выделением целевого продукта извест