Способ получения производных 6-гало-3-кето- @ -прегнадиена Советский патент 1983 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ПРОИЗВОДНЫХ

6-ГАЛО-3-КЕТО-Д -ПРЕГНАДИЕНА

Изобретение относится к способу I получения известных производных 6-гало-З-кето- А -прегнадиена общей формулы, .

ЛИ

где R и Z - водород, гидроксил или

ацетокси W - водород, гидроксил или

метил;

или Z и W вместе -ci-ориентированная группа

-

- 0 CHj

X - галоген.

которые являются промежуточными продуктами в синтезе фармацевтических препаратов.,

Известен способ получения производных 6-гало-З-кето- Д -прегнадиенов общейi формулы I, заключающийся .в том, что бромгидрин общей формулы

10

НО

15

Где R, Z и W имеют вышеуказанные значения,

подвергают взаимодействию с безводным ацетатом натрия в ацетоне при

20 температуре кипения tl.

Недостатком этого способа является относительно невысокая доступность исходного соединения, связанная с трудностью введения гидроксильхлорилфторидом в соответствии со сп собом, описанным в примере Id. Полу чают 3, г 6с -фтор-9/ Пр-оксидо.-17oL, 21-диоксипрегна-1 , -диен-3|20-дион 17,21-Диацетата. Т. пл. 224°С (разлож.). макс нм (е 15300) dLlD +2, (диоксан). Пример 3.12г 9р,11/ -окСидо-1 боС-метил-17of, 21 - диоксипрегна-1Д-диен-З,20-диона обрабатывают, как описано в примере 2. Сьфой 6Л-фтор-9р-11р-оксидо-1бо -метил-17ot, 21-диокси-прегна-1 ,4-диен-3,20-дион 17,21-диацетат (8,7 г) суспендируют в смеси метиленхлорида и метанола и обрабатывают в токе азота каталитическим количеством метанольной гидроокиси калия при комнатной температуре в течение 90 мин. После не рализации водной уксусной кислотой раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизую из метанола. Получают 6,5 г бсС-фтор -9(Ь,11р-оксидо-1бо -метил-17«з,21-диоксипрегна-1,-диен-3,20-диона. Т. пл. 268°С (при разлож.). 2. нм (е 16150) cLljj .+31С (МГ) Пример . 2 г 6о1-фторпроизводного, полученного в примере It добавляют по каплям 10 мл водной бромистоводородной Кислоты, которая предварительно охлаждена до -l5°C при сильном перемешивании. Смесь оставляют стоять в течение пр мерно 2 ч при и затем осторожно сливают в избыток, ледяного раствора карбоната натрия. После экстракции метиленхлоридом и кристаллизации в смеси метиленхлорида и метанола -получают 2,15 г 6о1-фтор-9о -бром-11/i, 16/Ь, 17cit, 21 -тетрагидроксипрегна 1 ,-диен-3,20-дйон-1б,17ацетонид 21-ацетата. Т. пл. 218°С (разлож.) СсСЗ-р- +106, (диоксан) ЛИС нм (е U600) Пример 5. а) К суспензии 9/, 1 lp-оксидо-I6ct, 17ct, 21-триоксипрегна-1 , -диент -3,20 дион 16,17-ацетонид 21-ацетат (10 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют метилортоформат (10 мл)и абсолютный метанол (20 мл), п-толуо сульфокислоту (400 мг), смесь перем шивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют пиридин (1 м И раствор перегоняют при пониженном давлении. Остаток к рис т алл из уют из метанола, получают 5 г З-метокси-9|, 11(Ь-оксидо-1бс, 17ot, 21-триоксипрегна-1,3,5 триен-20-он-1б,17 ацетонид 21-ацетата. Т пл. «акс 250 нм и 320 нм (Е 2900 и 150 соответственно) tcAlj) (диоксан) 5) В раствор этого соединения (З г) в пиридине (60 мл) вводят пузырьки перхлоридфторида в течение 10 мин. После удаления избытка реагента путем пропускания пузырьков азота раствор сливают в ледяную воду. Кристаллическое твердое вещество фильтруют, хорошо промывают водой, сушат и кристаллизуют из метанола. Получают 2 г 6с(гфтор-9р,1 lfi-оксидо-16cL, 7ot, 21 -триоксипрегна-1, А-диен-3,20-дион-1б,17 ацетонид 21-ацетата. в) Раствор 2 г Зметил-энольного эфира, полученного в пункте «в ацетоне (0 мл), обрабатывают безводным ацетатом натрия (О, г), водой (6 мл) и N-хлорсукцинимидрм ( г). Смесь перемешивают в течение ночи и затеи сливают в ледяную воду. Осадок собирают, промывают водой, суша-т и растирают в порошок- с метанолом, получают 1,5 г 6о1-хлор-9р, 11 /Згоксидо-16ct, 17о, 21-триоксипрегна-1 ,-диен-3,20-дион 16,17-ацетонид 21-ацетата. Т. пл. 199°С. .2k7 нм (€ ) +53 (диоксан) . П р и м е р 6. Как описано в примере 5а, 21-ацетат 9/Ь, Ир-оксидо-1б«(.-метил-21-оксипрегна-1,4-диен-3,20-дион обрабатывают метилорто- . форматом. После удаления большей части растворителя в вакууме остаток растворяют в пиридине и обрабатывают перхлорилфторидом, как описано в примере 5ef получают 6о1-фтор-9,11 -оксидо-16с|1.-метил-21 -оксипрёгна-1 ,k-диен-3,20-дион 21-ацетат. Т. пл. 178°С. toLJjj-i-87 (диоксан) Пример 7. Используя методику примера 2 и исходя из 9/i, 11р-оксидо-16(i-метил-17оЬ-оксипрегна-1, -диен-3,20-диона (5 г), получают 3,5 г 17-ацетат 6о.-фтор-9/5$ 11 -оксидо- 1бр-метил-17о6-оксипрегна-1 , -диен-3,20-диона. Тд пл. (разлож.) Л|,да246 нм (€ 15000) , .JKC ii4e нм иЗв 441.2° (диоксан) Формула изобретения Способ получения производных 6 ло-Зкето-л -прегнадиена общей формулы где R и Z водород, гидрокеил ил ацетокси; W - водород, гидроксил ил метил; или Z и W вместе - (Л-ориентиро ная группа Х - галоген, от,личающийся тем, что с целью упрощения процесса, соеди нение общей формулы где R, Z и W имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с этерифицирующим агентом таким, как изопропенилацетат или триалкилортоформиат, в присутствии кислотного катализат(Эра, такого, как п-толуолсульфокислота, и полученное соединение общей формулы dodHzR -.-Z где R, Z и W имеют указанные значения; R - низший алкил, обрабатывают галогенирующим агентом, таким, как N-галоидамид или перхлорилфторид, с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США ff , кл. 260-239.56, опублик. 196.