Предлагается способ получения новых аминометилпирролидинов, являющийся частью нового полного синтеза цефаллоспоринов, которые обладают фармакологической активностью.
Известно, что в N-незамещенном 4-карбоксипирролидине невозможно удаление карбоксильной группы без одновременного разрыва гетероциклического кольца. Проведение предлагаемого способа неожиданно позволило провести каталитический гидрогенолиз бензилового эфира 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в енольной форме, не сопровождающийся разрывом связи 2-3 пирролидинового кольца. Образующийся при этом 2,3диоксо-4-карбоксипирролидин декарбоксилируют, а затем аминометилируют в условиях реакции Манниха.
Предлагаемый способ получения 2,3-диоксо4-(К1К2)-аминометилпирролидина в енольной форме общей формулы
НО
где R - водород, незамещенный или замг
щенный низщий алкил или арил; RI и R2 - низщий алкил или аралкил или R и Ra вместе с атомом азота обра зуют остаток азотсодержащего гетероцикла,
заключается в том, что аминокислоту формулы
RNn-СН СПгСООН,
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом в присутствии кислого агента. Полученный при это.м бензиловый эфир формулы
W (RNH СН2СН2СООСН2СбН5)Х©,
где R имеет указанные значения;
X - анион кислоты, такой как атом галогеиа, о.статок серчюй или суль ф10КИ|Слоты,
подвергают конденсации с низщим алкиловым или ар алкиловым эфиром щавелевой кислоты и получают бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин-4-карбоноБой кислоты в енольной
форме, который подвергают гидрогенолизу в присутствии катализатора на основе палладия или платины. Далее соответствующую 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновую кислоту в енольной форме подвергают аминометилироформальдегидом и соответствующим амином. В качестве амина можно использовать морфолин, диметиламин, пирролидин и т. д. Продукты выделяют известным способом. Схема проведения процесса.
БШ-СНгСН -СООН
СН2- GH2- СОО GKiGeHs
€00-СН СбН5
HoJ
/-NB
х.
но V ч,
о Пример. А. Бензиловый эфир п-толуолсульфоната р-аланина.
В аппарате, снабженном системой для отделения воды, образовавшейся в реакции и отгоняемой азеотропно с растворителем, нагревают с обратным холодильником в течение 5 час 89 г р-аланина, 210 г моногидрата-«толуолсульфокислоты, 450 см бензилового спирта и 500 см четыреххлористого углерода.
В течение этого времени выделено около 45 см воды. Затем уменьшают объем реакционной жидкости перегонкой в вакууме, охлаждают и перекристаллизовывают образовавшийся продукт из эфира, замораживают, фильтруют в вакууме, сушат и собирают 350 г (количественный выход) кристаллов с т. пл. 142°С.
Полученный продукт идентичен продукту, полученному известным способом.
Б. Бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин4-карбоновой кислоты (R H).
225 г трег-бутилата калия добавляют в 900 см безводного бензола, приливают 500 см бензилового спирта, охлаждают смесь на бане изо льда и метанола и при температуре, не превышающей 30°С, вводят 351 г бензилового эфира л-толуолсульфоната р-аланина.
Готовят другой раствор растворением 300 г бензилового эфира щавелевой кислоты в 600 см горячего бензола. Оставляют его охладиться до комнатной температуры и нейтрализуют слабый кислый раствор, добавляя 0,4 см триэтиламина. Этот раствор прибавляют к описанной смеси при охлаждении на ледяной бане и нагревают сначала до комнатной температуры, а затем с обратным холодильником в течение 5 час.
соляной кислоты (до получения рН 1). Реакционную массу замораживают при перемешивании в течение 2-5 час, фильтруют в вакууме, промывают водой, изопропиловым эфиром и нерекристаллизовывают, растворяя в диметилформамиде и осаждая в воде. Получают 130,5 г (56%) продукта с т. пл. 186°С, который растворим в спиртах, эфире и ацетоне, не растворим в бензоле и воде. Найдено, %: С 62; И 5,1; N 6,3.
CiaHiiOiN (233,24).
Вычислено, %: С 61,8; Н 4,76; N 6,01.
ИК-снсктр этого соединения имеет два максимума в области карбонила 1729 и 1693 см, ноглощение в области объединенных ОН/МП (указывает на нрисутствие монозамещенного ароматического соединения). Это соединение в литературе не описано.
В. 2,3-Диоксопирролидин-4-карбоновая кислота (R, H).
1.Приготовление катализатора гидрогенизации.
В атмосфере водорода перемешивают 0,8 г суспензии активированного угля в 4 см водиого раствора 2% хлористого палладия. После насьпцения катализатора смесь фильтруют без доступа воздуха и промывают несколько раз безводным диметил форм амидом.
2.Гидрогенизация.
Растворяют 9,32 г бензилового эфира 2,3диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в 50 см безводного диметилформамида и прибавляют к смеси приготовленный катализатор, номещают в атмосферу водорода, затем время от времени перемешивают при охлаждении для предотвращения заметного повышения температуры. Смесь фильтруют, прибавляют к фильтрату 500 см изопропилового эфира, фильтруют в вакууме и сущат.
Получают 4,618 г (96%) продукта, который используют в данном виде далее в синтезе. Для анализа продукт заново растворяют в 6 объе.мах диметнлсульфоксида и 4 объемах метанола, фильтруют и прибавляют 4 объема
метанола. Образуется белый осадок, который фильтруют в вакууме и сушат. Выход после очистки 60%.
Продукт представляет собой белые кристаллы, мало устойчивые из-за декарбоксилирования. Он растворим в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, не растворим в изопропиловом эфире и в воде.
И1 -спектр (в 15азелиновом масле) имеет поглощение в области объединенных ОН/ЫП,
сложное и сильное поглощение в области карбоксила: выступ 1 708 , максимум 1 677 слг-.
Пайдено, %: С 41,7; Н 3,8; N 9,9. CsHsOiN.
Вычислено, %: С 41,96; Н 3,52; N 9,79. Это соединение в литературе не описано. Г. Хлоргидрат 2,3-диоксо-4-морфолинометилпирролидина
