397 ее функциональным производным общей формулы где X - ОН или галоид-, R - фенил, нитрофенил или гетероциклический радикалJ еУ- водород или группа NHCOOR, где R имеет указанные значения и полученное соединение, когда У водород или NHCOOR -группа, - сло ноЭ( остаток, подвергают кисло му гидролизу или гидрогенолизу, а когда У - водород, R - нитрофенил подвергают восстановлению и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активных изомеров, в виде .цис- и транс-изомеров или одного из этих изомеров. Пример 1. L (+/ цис-7-CD/ -1е1-Аминофенилацетамидб2-3-этил-цеф -3 ем- -карбоновая кислота, трет-Бутиловый эфир L /±f -цис-7 (-Ы-трет-бутоксикарбамидофенил-/ ацетамидоЗ-3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Растворяют 3,8 г D/-/оЬ-трет-бутоксикарбамидофвнилуксусной кислоты в 20 см хлороформа, охлаждают при бавляют 1 65 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 10 мин, прибавляют 1,13 г трет-бутилового эфира цис-7 амино-3этил-цеф-3 ем- -карбоновой кислоты I. /+ / и 1 см пиридина и перемешивают в течение 5 при ком натной температуре. Нерастворимое ве щество отфильтровывают, промывают эфиром, фильтрат выпаривают досуха, остаток растворяют в 50 см эфира, отсасывают, промывают, фильтрат 2N раствором соляной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната ,натрия и,, наконец, водой, затем сушат, сернокислым магнием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяьот в 1П см изопропилового эфира и .3 в см эфира, охлаждают, отсасывают, промывают, остаток изопропиловым эфи ..,,- - - , .. . ром и сушат. Получают 1,728 г третбутиловогб эфира L | + /-иис-7 Сп / М -трет-бутоксикарбамидофенилацетамидо -3-этил-цеф-З-ем- -карбоновой кислоты, т.пл. U8°C.: П р им ер 2. ои-цис-7-п-Нитро фенилацетамидо-3-этил-цеф-3 ем- -кар боновая кислота трет-Бутиловый эфир П1 цис-7-п-нитрофенилацетамидо 3-этил цеф-3-ем-1-карбоновой кислоты. Суспензию 7,2k г п-нитрофенилуксусной кислоты и 4,5 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см нитрометана и 10 см хлороформа перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают и промывают фильтрат нитрометаном, содержащим 20% хлороформа. К фильтрату прибавляют 3,2 г хлоргидрата трет-бутилового эфира 01- цис-7-амино-3-этил-цеф- -ем-+-карбоновой кислоты и 5 см пиридина. Смесь составляют в течение 15 мин при комнатной температуре, промыааЮТ IN раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха, остаток превращают в тесто при помощи эфира, отсасывают и сушат, получают 3,5 трет-бутилового эфира )1-цис-7 п-нитрофенилацетамидо--3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, т.пл« 205°С. П1-цис-7-п-Нитрофенилацетамидо 3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, Растворяют 3,35 г полученного третбутилового эфира в см трифторуксусной кислоты, перемешивают в течение 10 мин при комнатной темпера;туре, затем отгоняют растворитель, остаток превраи1ают в тесто используя бензол, выпаривают бензол в вакууме, остаток извлекают изопропиловым эфиром, отсасывают, а затем промывают изопропиловым эфиром и сушат. Остаток растворяют в смеси метанола с хлористым метиленом (50:50), отсасывают нерастворившееся вещество, концентрируют фильтрат и прибавляют к нему эфир, отсасывают продукт, промывают эфиром и сушат. Получают 2,2 г П1-цис-7-п-нитрофенилацетамидо-3 этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в пиридине, малорастворимых в хлористом метилене и спиртах, нерастворимых в воде и эфире, т,пл.7 230°С, Примерз. Ои-цис-7-(2-ТиЬнил)-ацетамидо-3-этил-цеф-3-ем- -карбоновая кислота, трет-Бутиловый эфир 01-цис-7 - (2--тионил) -ацетиамидо-3 этил-цеф-Зем-+-карбоновой кислоты. Смешивают 1,60 г хлоргидрата трет-бутилового эфира пи-цис-7 амино-3 ЭТил-цеф-3 ем- -карбоновой кислоты с 32 см хлороформа и 1,5 смЗ пиридина, охлаждают, прибавляют в атмосфере азота раствор 970 мг хлорида 2-тионилуксусной кислоты а 10 с . хлористого метилена и оставляют сме в течение kQ мин при комнатной температуре. Полученный раствор промывают насыщенным водным раствором ки слого углекислого натрия, а затем IN соляной кислотой и, наконец, водои. Сушат над сернокислым магнием и выпаривают досуха,, остаток извлекают эфиром, отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают Т,5б птрет бутилового эфира П1-цис 7-(2-тиони -ацетамидо-3-этил-цеф-3-ем- -карбо новой кислоты, т.пл, 12$С. В1-цис-7-(- -Тионил)-ацетамидо-З-этил-цеф-З-ем-4-карбоновая кисло та, Растворяют 816 мг полученного трет-бутилового эфира в 8 см трифт ;уксусной кислоты, перемешивают в течение 10 мин и выпаривают досуха, остаток извлекают бензолом и выпаривают досуха. Остаток превращают в тесто в эфире, отсасывают,промывают ;эфиром и сушат. Получают 57б мг DL:-цис-7-(2-тионил)-ацётамидо-3-этил -цёф-З-ем-4-карбоновой кислоты в ви де бесцветных кристаллов, растворииых в пиридине, малорастворимых в эфире, нерастворимых в воде, т.пл. 230°С. П р и м е р t. 01-цис-7-(2 -тионил) -ацетамидо-3-изопропил-цеф-З-ем - -карбоновая кислота. трет-Бутиловый эфир ои-цис-7-(2 -тиоНил)-ацетамидо-3-изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. . Смешивают буо мг хлоргидрата трет бутилоаого эфира В1-цис-7-амино-2-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой киСЛОТЫ с 6,7 см хлороформа и 0,6 см :пиридина, охлаждают при перемешива. НИИ в атмосфере азота и прибавляют раствор 386 мг хлорида 2-тионилук.сусной кислоты в 2 см хлороформа, .оставляют в течение 10 мин на холоде, а затем в течение tS мин - при комнатной температуре, промывают IN раствором соляной кислоты (рН 1), декантируют органический.слой, промывают его водой и экстрагируют водный слой хлористым метиленом, К объединенным органическим слоян приба. 4 см Ш -ного водного раствора кислого углекислого натрия, переме,шивают, декантируют органический сло 53 промывают его водой и экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат соединенные органические слои над сернокислым магнием и выпаривают |досуха, остаток извлекают 15 см йфира, пepeмeuJивaют, отсасывают, промы- вают эфиром и сушат. Получают 62k мг ;трет-бутиловЬго эфира 01-цис-7(2-тионил) -ацетамидо- 3-изопропил-цеф-, -3-ем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 170 С, Г)и-цис-7-(2 -Тионил)-ацетамидогЗ-изопропил-цеф-З-ем- -карбоноваякислота, Растворяют 7 мг приготовленного , трет-бутокси-о эфира в 7, см трифторуксусной кислоты, через 5 мин выпаривают досуха, остаток извлекают бензолом и выпаривают досуха, а затем превращают полученный продукт в тесто в эфире, отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают 90 мг DL-цис-7-(2-тионил)-ацетамидо-3-изо. пр)пил-цеф-3-ем- -карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде т.пл. . П р и м е р 5. L I f/-цис-7- 55/-М -Аминофенилацетамидо -3-изопропил-цеф-3-ем- -карбоноЪая кислота.трет-Бутиловый эфир L /+ /-цис- - D /- /оС-трет -бутокснха рбамидофенилацетамидо -3-изопропил-цеф-3-ем-и-карбоновой кислоты, 3,01 г D/- W-трет-бутоксикарбамидофенилуксусной кислоты растворяют в 20 см хлороформа, охлаждают, прибавляют 1,32 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение То мин, затем прибавляют 0,895 г трет-бутилового эфира L +/-7-амиио-3-изопропил-цеф-3-ем- -карбоновойкислоты и 1 см пиридина и перемешивают в течение k ч. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают фильтр эфиром и выпаривают фильтрат досуха. Остаток извлекают 20 см эфира, заново фильтруют, прибавляют к фильтрату 30 ем эфира и промывают эфирный слой IN раствором соляной кислоты, водой, водным раствором кислого углекислого Натрия и, наконец, водой, затем сушат сернокислым магнием и выпаривают досуха. Получают трет-бутиловнй эфир L1+ /-цис-7-Сп /-W -т0ёт-6утоксикарбамидофенилацетамидо -3-изопропил-цеф-3-ем-Ц-карбонорой кислоты. . 7 LI+ ) /- /ot-АминофенилацетамидоЗ 3 изопропил-цеф-3 ем-4-карбоновая кислота,, Полученный трет-бутиловый эфир растворяют в 20 см трифторуксусной кислоты и оставляют в течение 15 мин при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, остаток извлекают бензолом и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 10 см воды, прибавляют пиридин до рН 6, выкристаллизовывают в течение 15 мин при комнатной температуре затем охлаждают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок водой, затем этанолом и, наконец, эфиром и сушат. Раст воряют этот продукт в 6 см этанола и 0, см триэтиламина, отсасывают, промывают фильтрат этанолом, прибавляют 0, см уксусной кислоты,заново отсасывают, промывают продукт эта , НОЛОМ, затем эфиром и сушат, ПЬлучают 0, г 1(+/ Цис-7- 0|-/с -аминофенилацетамидаЗЗ изопропил-цеф- -ем- -карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире, °ТсПЛ. (с разложением) .о +ЭО°+3°/С 0,5%, О,IN раствор соляной кислоты с П р и м е р 6. L( + /6R, 7R -/Ы-Аминофенилацетамидо-3-ЦИКлопентил-1деф-3-ем-4-карбоновая кисло . „ трет-Бутиловыи эфир диастереоизомерных 7 TR /-М-трет-бутоксикарбаМидофенилацетамидо.1 3-циклопентил-цеф-3-ем- -карбоновых кислот. Растворяют 3 гКj-/ci-TpeT-6yToKCH карбамидофенилуксусной кислоты в 20 см хлороформа Охлаждают до 5°С при перемешивании и прибавляют 1,3 дициклогексилкарбодиимидао Смесь перемешивают 10 мин и прибавляют 0,5 см пиридина и 1,6 г трет-бутилоаого эфира ои-цис-7-амино-3-циклопентил цеф-3 ем- -карбоновой кисл ты. Продолжают перемешивание в тече ие 1 ч при комнатной температуре, отсасывают осадок и выпаривают досу ха фильтрат Полученный остаток извлекают смесью этиловый эфир уксусной кислоты - хлористый метилен ). Органический слой промывают водой и водным раствором кислого уг лекислого натрия, сушат его серноки лым магнием и выпаривают досуха. Ос таток растирают с изопропиловым эфи 3 ром, дающим 2,7 г бесцветных кристаллов. Разделениедвух диастереоизомеров, В суспензию 2,7 г полученных кристаллов вводят в 25 ем эфира, отсасывают оставшиеся кристаллы и сушат их. Получают 1,3 г продукта, т.пл 185°C, Выпаривают досуха эфирный раствор и растирают остаток в гексане, Получают 1,2 г продукта, т,пл„ 125°С. L + f6R, 7R 7 К/-/о6-Амино фенилацетамидо -3-Циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. Растворяют 1 г выделенного продукта с .т,пло Т25°С, в 10 см трифторуксусной кислоты. Оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем удаляют в вакууме трифторуксусную кислоту. Прибавляют 20 см изопропилового эфира и получают кристаллы, которые отсасывают, а затем перемешивают в воде, содержащей пиридин. Отсасывают полученные кристаллы и перекристаллизовывают их в 50|-ном водном растворе этанола Получают495 мг .L/ + /6R, 7R 7- R/ci-аминофенилацетамидо -3-циклопентилгцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в воде и этаноле, нерастворимых в эфире, т.пл (с разложением);-/ot/ ° -f-82±3°/C П,5, О,IN раствор соляной кислоты. П-р и м 6 р 7. П1-цис-7пара-Нитрофенилацетамидо-2-циклопентил-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота. трет-Вутиловый эфир П1-цис-7-пара-нитрофенилацетамидо-3-циклопентил-цеф-3 ем- -карбоновой кислоты, В атмосфере азота при перемешивании смешивают 1 ,,45г пара-нитрофенилуксусной кислоты и 880 мг дйциклогексилкарбодиимида в И) см нитрометана и см хлороформа,оставляют в течение 25 мин при комнатной температуре и отсасывают нерастворившееся вещество, которое промывают хлороформом К объединенным фильтратам прибавляют 650 мг трет-бутилового эфира DL-цис-7-аМино-З-Циклопентил-цеф-З-ем- -карбоновой кислоты, Q,8 см пиридина и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Органический раствор обрабатывают IN раствором соляной кислоты, а затем водным раствором кислого углекислого натрия и, наконец, водой, потом сушат его сернокислым натрием и выпаривают досуха. Остаток извлекают эфиром и получают кристаллы. которые отсасывают и промывают эфиром. После сушки получают 905 мг трет-бутилового эфира DU-цис-у-пар -нитрофенилацетамидо-3-Циклопентил-цеф-З-ем- -карбоновой кислоты в ви да бесцветных кристаллов« 01-цис-7 пара-Нитрофенилацетамидо-З-циклопентил-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, мг полученного трет-бутилоjBoro эфира растворяют в 2,5 см три фторуксусной кислоты, оставляют 8ми при комнатной температуре, а эатем паривают досуха в вакууме. Остаток извлекают бензолом и заново выпаривают досуха. Остаток растирают с эф ром, отсасываюткристаллы, промываю их эфиром и сушат. Таким образом по лучают 17 мг 01-цис-7 пара-нитрофе нилацетамидо-3 циклофенил-цеф-3-ем-+-карбонрвой кислоты в виде, бесцве ных кристаллов, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде и эфи ре, т.пл. 170°С. П р и м е р 8. П1-цис-7-пара-Ами нофенилацетамидо-3-Циклопентил-цеф-3-ем-+-карбоновая кислота. Растворяют 900 мг 01-цис-7-пара-нитрофенилацетамидо-3-Циклопентил-цеф-3-ем-А-карбоновой кислоты в 7 см диметилформамида и 2,5 см 1Н раствора соляной кислоты, прибавляют катализатор Pd/C, приготовленный из 0,9 г активированного угля и 2,8 мл 2 -ного раствора PdCI и 27 м воды, продувают азотом и пропускают при перемешивании струю .водорода. После окончания погло1чения водорода фильтруют катализатор и выпаривают досуха фильтрат. Остаток извлекают водой, прибавляют формиат аммония до рН , отсасывают кристаллы и сушат их при 50С, Таки образом получают 01-цис-7-пара-амин фенилацетамидо-З-Циклопентил-цеф-3-ем- -карбоновую кислоту в виде бес цветных кристаллов, растворимых в этаноле, малорастворимых в воде и нерастворимых в эфире. Формула изобретения Способ получения прои-зводных цефаЛоспорина общей формулы I R-tH-C-HH-T-fVi S dOOR/ где R - фенил, которь. может быть замещен нитро- или аминогруппой, или гетероциклический радикал; y-jj водород, аминогруппа или NHCOQR -группа, где R.- разветвленный или неразветвленный алкильный радикал R- - водород или R, где R, эфирный остаток, легко отщепляемый . при кислотном гидролизе или гидрогенолизе) А - алкильная группа с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода 2-5 или циклоалкильная группа с числом атомов углерода З причем, когда R - аминофенил, тоУ не может представлять собой аминогруппу или группу NHCOORI,a R - не может представлять собой сложноэфирный остаток, а когда У - аминогруппа, то К-,не может представлять собой эфирный остаток, или их солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, в виде смеси цис- и транс-изомеоов или одного из этих изомеров, отличающийся тем, что соединение обсцей формулы II YK J-lTs -At Т COOAi где А и R-, имеют указанные значения в виде смеси цис- и транс-изомеров или в виде одного из них, подвергают взаимодействию с кислотой или ее функциональным производным общей .формулыв-сн-сох де R - фенил, нитрофенил иЛЙ гетероиклический радикал} X - ОН или галоид-, у - водород или группа NHCOOR где R :имеет указанные значения, и полученное соединение в случае, KOI- а У - водЬрод или NHCOOR, R, сложноэфирный остаток, подвергают kиcлoнy гидролизу или гидрогенолизу, когда У - водород, R - нитрофенил, . подвергают восстановлению и выделят целевой продукт в свободном виде ли в виде соли, в виде рацемата или птически активных изомеров, в виде 11 смеси цис- и транс-изомеров или одного из этих изомеров. Приоритет по признакам: 31.12.71при Х- 07.09.72при X - галоид. 97685312 . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Ryan e.N., Simon R.L., Van. Heulingen Synthesis of Cephalexin 5 analogs. J, Med. Chem., 19б9, 310,
