вают 30 мин при 55° С, упаривают, промывают эфиром остаток и получают 41,2 г продукта, т. пл. 230° С (метанол).
Вычислено, %; С 45,44; Н 6,07; N 7,23; S 5,51; Вг 27,49.
Найдено, %: С 45,46; Н 6,07; N 7,20; S 5,58; Вг 27,45.
П р и ,м е р 2. Дибромгидрат спиро-( бензил-1-пиперидин-4: 6 - окси - 3 - (иафтил-2)З-гексагидро - 2,3,4,5,6,7 - тиазоло- 3,2-а -пиримидина.
При 50-55° С к суспензии 12,5 г (0,035 моль) спиро-(бензил-1-пи перидин-4: 5пергидропиримидин-1,3-тиоиа-2) в 100 мл ДМФА добавляют 8,7 г (0,035 моль) ш-бромацетонафтона-2 в 50 мл ДМФА; нагревают несколько минут, наблюдая образование прозрачного раствора и выпадение белого осадка. После иагревання в течение 30 мин при 55° С фильтруют, промывают эфиром, сушат и получают 18,9 г вещества, т. ил. 241-242° С. После перекристаллизации из смеси спирт - вода (3:1) т. пл. 254-256° С.
Вычислено, %: С 53,56; Н 5,16; N 6,94; S 5,30; Вг 26,40.
Найдено, %: С 53,54; Н 5,19; N 6,89; S 5,32; Вг 26,45.
Пример 3. Дибромгидрат сииро- ( бензил-1-пиперидин-4: 6-(диметокси-2,5 - феиил)окси-3-гексагидро - 2,3,4,5,6 - тиазоло - 3,2-а: иЕримидина }.
KaiK в примере 2, из диметокси-2,5-й)-бромацетофеноиа получают целевой продукт.
Выход 85%, т. пл. 251-252° С (спиртвода, 6:1).
Вычислено, %: С 48,78; Н 5,40; N 6,83; S 5,21; Вг 25,97.
Найдено, %: С 48,75; Н 5,38; N 6,80; S 5,19; Вг 26,00.
Пример 4. Дибромгидрат . спиро- { бензил-1-пиперидин-4: 6-(дихлор - 3,4-фенил)-3З-окси-З-гексагидро-2,3,4,5,6,7 - тиазоло 3,2-а; пиримидина }.
Как в примерах 2 и 3, из ш-бромдихлор3,4-ацетофенона получают целевой продукт с выходом 87%; т. пл. 260-262° С.
После перекристаллизации из воды т. пл. 264-266° С.
Вычислено, %: С 44,25; Н 4,36; N 6,73; Вг 11,36; С1 25,60; S 5,14.
Найдено, % С 44,29; Н 4,40; N 6,75; Вг 11,40; С1 25,67; S 5,17.
При.мер 5. Дибромгидрат сииро-{ бензил-1 - пиперидин-4: 6-окси - 3-(тетрагидро5,6,7,8-нафтил-2)-3-гексагидро - 2,3,4,5,6,7-тиазоло- 3,2-а -пиримидина } получают, как в примере 2, из (й-бромацетил-2-тетрагидро-5,б,7,8нафталина, выход 94%, т. пл. 240-241° С, после перекристаллизации из смеси метанол- вода (1:5) т. пл. 243-245° С.
Вычислено, %|: С 53,20; Н 5,79; N 6,89; S 5,26; Вг 26,23.
Найдено, С 53,24; Н 5,81; N 6,89;S 5,19; Вг 26,20.
Пример 6. Дибромгидрат спиро-( н-октил-1-пииеридин-4: 6-(дихлор-3,4 - фенил)-3окси-3-гексагидро - 2,3,4,5,6,7 - тиазоло- 3,2-а пиримидина ).
При 55° С к раствору 9,46 г (0,025 моль)
бромгидрата спиро-(н-0|Ктил-1-пиперидип-4 : 5пергидропиримидин-1,3 - тиона-2)- в 230 мл ДМФА в течение 5 мин добавляют 6,7 г (0,025 моль) сй-бромди.лор-3,4-ацетофенона в 30 мл ДМФА, нагревают 30 мин при 50° С, упаривают, промывают остаток эфиром и получают 12 г (74%) вещества, т. пл. 225- 227° С (разл., метанол - вода, 3: 1).
Вычислено, %i: С 44,59; Н 5,77; N 6,50; S 4,96; С1 10,97; Вг 24,73.
Найдено, %: С 44,60; Н 5,80; N 6,46; S 5,00; CI 10,96; Вг 24,72.
Пример 7. Спиро-( н-бутил - Г-пиперидин-4: 6-(нафтил-2)-3 - тетрагидро - 4,5,6,7тиазоло- 3,2-а -циримидина).
К раствору 22 г (0,684 моль) бромгидрата спиро-н - бутил-1-пиперидин - 4: 5-пергидропиримидин-1,3-тиона-2 в 100 мл этиленгликоля при 125°С добавляют при помешивании раствор 17,1 г (0,0684: моль) и-бромацетонафтона-2 в 50 мл диметилового эфира диэтиленгликоля, кипятят 1 час, упаривают в вакууме, растворяют остаток в минимальном количестве изопропанола и высаживают эфпром. Сухой остаток растворяют в 250 мл воды, добавляют 30%-ный раствор едкого натра, экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сернокислым натрием, фильтруют, упаривают досуха и кристаллизуют остаток диспергированием в гвксане. Выход 14,9 г (56%), т. пл. 92-94° С.
После перекристаллизации из диизопропилового эфира т. пл. 94-96° С.
Вычислено, %: С 73,21; Н 7,47; N 10,73; S 8,19.
Найдено, %: С 73,65; Н 7,42; N 10,81; S 8.24.
При.мер 8. Дибромгидрат спиро-( н-октил-1-пиперидин-4: 6-окси - 3-(диметокси-2,5фенил)-3-гексагидро-2,3,4,5,6,7 - тиазоло- 3,2-а пиримидина } получают аналогично примеру 1 с количественным выходом, т. пл. 194-195° С, после перекристаллизации из этанола т. пл. 197-199° С.
Вычислено, %|: С 49,04; Н 6,80; N 6,59; S 5,03; Вг25,10.
Найдено, %: С 49,00; Н 6,84; N 6,55; S 5.07; Вг 25,17.
Пример 9. Дибромгидрат спиро- ( бензил-1-пиперидин-4: 6 - окси-3-(метокси-2-фенил)-3-гексагидро - 2,3,4,5,6 - тиазоло- 3,2-а пиримидина}.
получают аналогично примеру 1 с
количественным выходом, т. пл. 256-258° С (спирт - вода, 1:2).
Вычислено, %: С 49,23; Н 5,34
; N 7,18; S 5,48; Вг 27,00.
С24Нз1|Вг2МзО2 (мол. вес 585,41).
Найдено, %: С 49,25; чН 5,34; N 7,21 S 5,51; Вг 27,38.
П р и ,м е р 10. Дибромгидрат спиро-{ н-ок тил-1-нинерндин - 4: 6-01кси-3-(метокси-2-фе нил)-3 - гексагидро-2,3,4,5,6,7 - тназоло- 3,2-а пиримидина}.
H-i©
ОСИ,
2Вг®
получают аналогично примеру 8 из ю-бромметокси-2-ацетофенона (образуется при бромировании метокси-2-ацетофенона в эфире). Выход 90%, т. пл. 196-.197°С (этанол).
Вычислено, %: С 49,42; Н 6,80; N 6,92; S 5, 28; Вг 26,31.
Найдено, %г С 49,38; Н 6,84; N 6,90; S 5,26; Вг 26,28.
Строение соединений, полученных в примерах 1-3, 5 и 9, подтверждено данными ЯМР-опектроакопии.
Формула изобретения
I. Способ получения спиросоединений с конденсированными гетероциклами общей формулы
Vs
®/ л
N
,0
2Х
Н К„ KI
где R-С4-Сз-алкил или бензил;
RI - гидрокснл или двойная связь в положении 3-2 тиазолпиримидина;
Ra - ароматический радикал, выбранный из группы, содержащей фенил, замещенный по крайней мере на один галоид или низший алкоксил, нафтил-2 и тетрагидро-5,6,7,8-иафтил-2; X - галоид, оксалил или приемлемый в терапевтических целях анион, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию а-галоидированный алкиларилацетон общей формулы Y-СНз-СО-R2, где Ra имеет указанные выше значения; Y - галоид, со спираиической группой пиперидин-4: 5-пергидропирнмидин-1,3-тиона-2 в виде соли общей формулы
Н
I
N
Н 0
:N I
0
Y
Н
в которой R и Y - как указано выще, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободнол виде или в виде соли известным приемом.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что когда Ri - гидроксил, процесс проводят в интервале температур от комнатной до 50° С.
3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что, когда RI - двойная связь, процесс проводят при 125-160° С.
