Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло/3,2-а/пиримидин-5-она (его варианты) Советский патент 1984 года по МПК C07D513/02 A61K31/519 A61P29/00 

3, Способ получения 7--фенил-2,3,6,7-тетрагидротиазоло-(3,)-пиримидин-5-она, отличающийся тем, что ()-алкиловый эфир коричной кислоты подвергают взаимодействию с 2-амино-2-тиазолином или его равновесной иминоформой.

Приоритет по признакам:

24.07.80при R - фенил, незамешенный С -С -алкил, водороды,

15.05.81при R ., - С -С -алкил замещенный 1-3 атомами галогена, С -С -алкенил, С-:(-С -циклоалкил,

R -С -С/-алкил или R, и R вместе образуют -алкилен ,R., и R С,,-Су--алкил.

1. Способ получения производных 2,3,6,7-тeтpaгидpoтиaзoлo-

Изобретение относится к новому способу получения неописанных производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло-(3,2-а)-пиримидин-5-она, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклоприсоединения производных пировиноградной кислоты и.2-амино-2-тиазолина с образованием производных 2 ,3-дигидротиазоло-(3,2-а)-пиримидин-5-она С1Д.

Известным способом возможно получение только дигидропроизводных тиазоло-(3,2-а)-пиримидин-5-она.

Цель изобретения - новый способ получения неописанных производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло-(3 ,2-а.) -пиримидин-5-она, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло-(3,2-а)-пиримиднн-5-она общей формулы I

«IN-T S

U-J

11

О

где R - С -С -алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, заключающимся в том, что галогенид общей формулы II „ А,

Bi-tJH-CHg-COX

где Rx| имеет указанное значение, а X - галоген,

подвергают взаимодействию с 2-амино--2-тиазолином или его равновесной иминоформой,

Обычно реакщ ю проводят в органическом ароматическом растворителе (например, в бензоле, толуоле,кси лолах) , хлорсодержащем растворителе

(например, хлороформе, четыреххлористом углероде, 1,2-дихлорэтане}, простом эфире (например, диоксане, тетрагидрофуране) или диметилформамиде при температуре от 20°С до

температуры кипения смеси в присутствии акцептора кислоты, неорганического основания (например, бикарбоната щелочного металла) или органического основания (например,

триэтиламина),

Галогениды общей формулы II могут быть получены, например, действием галогенирующего агента, например тионилхлорида, на соответствующую Ь-оксикислоту.

Другой вариант способа получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло-(3,2-а)-пиримидин-5-она общей формулы I

Bl К 2

YpS

,, В

О

где R- - фенил,, незамещенные ,-алкил, С2-С.-алкенил или С -С -циклоалкил, а R2 - водород или R и RT одинаковые или разные и являются ,j .-алкилом, тогда как R и R одинаковые или разные и являются водородом или .-алкилом, или R и 7 водороды, тогда как один

из заместителей из числа j

R.

является водородом, а другой С -С -алкилом или каждый из них является С-,-С -алкилом, или R-, и Rj вместе образуют С -С -алкилен, а R и R4 водороды, заключается в том, что галогенид об щей формулы II R- R, I .1 Ri-(J C-COX де имеют указанные значения а X - галоген, подвергают взаимодействию с 2-амино -2-тиазолином или его равновесной иминоформой общей, формулы III где R имеет указанное значение. Обычно реакцию проводят в органи ческом ароматическом растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилолах) , хлорсодержащем растворителе (например, хлороформе, тетрахлориде углерода, 1,2-дихлорэтане), простом эфире (например, диоксане, тетрагидрофуране) или диметилформамиде при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной смеси в присутствии акцептора кислоты, например неорганического основания (бикарбоната щелочного металла) или органического основания (триэтилами Хлорангидридыобщей формулы II могут быть получены из соответствую щих кислот известными способами. Третий вариант способа предусмат ривает получение 7-фенил-2,3,6,7-тетрагидротиазоло-(3,2-а)-пиримидин-5-она взаимодействием ()-алкилового эфира коричной кислоты с 2-амино-2-тиазолином или его равновесной иминоформой. Обычно реакцию ведут без растворигеля или в органическом ароматическом растворителе, например бензоле, толуоле или ксилолах,при температуре от до температуры кип ния реакционной смеси в присутствии антиоксиданта, например гидрохинона. Соединения общей формулы I могут быть очищены обычными способами, например кристаллизацией и хроматог рафией. Соединения общей формулы I прояв ляют ценные фармакологические свойства, которые позволяют использовать их при лечении ревматических заболеваний, а также в качестве антиаллергических средств. Кроме того, они обладают анальгетическими свойствами. Соединения I активны в дозах 10-100 мг/кг у крыс при оральном введении при лечении эдемы, вызванной подкожным введением 50 мкг антиальбуминной кроличьей сыворотки в лапу крыс с последующим немедленным внутривенным введением альбумина. Соединения активны также у крысы при суточных дозах 5-100 мг/кг при оральном введении в течение 7 сут по отношению к эдеме лапы, вызванной подкожным введением BordelelTa pertussis (Hemophilus pertussis) крысе, сенсибилизированной к этому антигену. Некоторые из соединений I проявляют активность при суточных дозах 20-80 мг/кг в течение 18 сут при оральнрм введении при лечении экспериментального полиартрита крысы, вызванного подкожным введением в заднюю лапу. Анальгетическая активность проявляется у мьшей при дозах 1-100 мг/кг при оральном введении. Соединения по изобретению обладают слабой токсичностью. При оральном введении мышам LD составляет 300-900 мг/кг. Пример 1. Раствор 3,33 г циннамоилхлорида в 1,7 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 3 мин при 20 С к раствору 2,04 г 2-амино-2-тиазолина и 2,8 мл триэтиламина в 7,2 мл хлороформа. Затем реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени , кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч ДО мин, охлаждают до А°С в ледяной бане. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 5 мл (общее количество) хлороформа и отбрасывают. Органические фильтраты соединяют и промывают два раза 5 мл (общее количество) дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия, к которому добавлено 0,2 г древесного угля, фильтруют и упаривают до объема 9 мл. Концентрат хроматографируют на колонке диаметром 1,5 см, содержащей 28 г нейтрального глинозема (0,12-0,.15 им). Элюируют

смесью хлороформ/циклогексан (40/60 по объаму), собирая фракции по 50 мл.Четыре первые фракции соединяют и упаривают досуха при пониженном гавлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и , получают 1,1 г неочищенного продукта, который растворяют в 1,35 мл кипящего этанола. При охлаждении при 4 С в течение 1 ч образуются кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают два раза 0,4 мл (общее количество) охлажденного до 5С этанола и сушат при понюкенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и л/20С в присутствии таблетированного едкого кали. Получают 0,6 г 5-оксо-7-фенил-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 115°С,

Пример 2. Смесь 299,5 г этилдиннамата, 173,4 г 2 амино-2-тиазолина и 2 г гидрохинона нагревают при 110 С в течение 24 ч.После охлаждения до 20°С добавляют 800 мл метиленхлорида и экстрагируют пять раз 2500 мл (общее количество) 2 н. соляной кислоты, объединенные солянокислые экстракты доводят до рН 8 путем добавления 10 н. водного раствора едкого натра затем экстрагируют четыре раза по 2000 мл (общее количество) метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при понюкенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С.

Полученный остаток (113 г) хрома тографируют на колонке диаметром 7,5 см, содержащей 1100 г кремнезема (0,06-0,2 мм). Элюируют метиленхлоридом, собирая фракции 1000 мл Первые две фракции отбрасывают, а сСседующие 14 фракций соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С. Получают 26 г неочищенного продукта, который растворяют в 75 м кипящего этанола, к которому добавляют 1 г древесного угля. После горячего фильтрования фильтрат охлаждают при в течение 12 ч. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают два раза 20 мл (общее количество) этанола, охлаждают до 5°С и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии таблеток едкого кали. Таким образом получают 21,6 г 5-оксо-7-фенил-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т.пл. .

Пример 3. Раствор 440 г кротоноилхлорида в 1200 мл хлороформа добавляют по каплям в течение

47 мин к раствору 504 г 2-амино-2-тиазолина и 590 мл триэтиламина в 1200 МП хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени 63°С, кипятят

с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до -- 20 С образовавшиеся кристаллы отделяют фпьтрованием, промывают два раза 100 мл (общее количество) хлороформа

И отбрасывают. Органические фильтраты соединяют, упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40 С и остаток растворяют в 700 мл этилацетата. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 200 мл смеси этилацетата и метанола (90:10 по объему) и отбрасывают. Органические фильтраты соединяют и хроматографируют на колонке диаметром 9 см, содержащей 3,5 кг силикагеля (0,06-0,2 мм), элюируя этилацетатом и собирая фракции 1000 мл. Пять первых фракций отбрасывают шесть следующих фракций соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и . Получают 124 г неочищенного продукта с т.пл. 91 С, который разделяют на три равные

части,каждую часть хроматографируют на колонке диахетром 6 см, содержащей 480 г силикагеля (0,0400,063 мм), Элюируют этилацеаатом при давлении 0,5 бар (51 кПа), отбирая

фракции по 200 мл. Первые восемь

фракдий отбрасывают, следующие десять

фракций соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,, 2,7 кПа) и .Получают 109 г продукта в виде белых кристаллов с т.пл. 93 С, которые растворяют в 160 мл кипящего этилацетата с добавлением 1 г древесного угля. После горячего фильтрования фильтрат охлаждают до 4 С в течение 2 ч, образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза 100 мп (общее количество) охлажденного до -5 С днизопропнлог о го эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и С в присутствии таблеток едкого кали. Получают 96,8 г 7-метил-5-ОКСО-2,3,6,7- трагидро-5Н-тиазо -(3,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т.пл. 96 С. Пример 4. Раствор 50 г 2-пентеноилхлорида в 300 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору 50,6 г 2-амино-2-тиазолина и 59 мл триэтиламина в 350 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает , кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С, затем растворяют в 250 мл ацетона. Oбpaзoвaвlшiecя кристаллы отделяют фю1ьтрованием, промывают два раза 60 мл (общее количество) ацетона и отбрасывают. Органические фильтраты упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и и хроматографируют на колонке диаметром 7 см, содержа щей 820 г силикагеля (0,06-0,2 мм) элюируя этилацетатом и собирая фракции по 1000 мл. Первую фракцию отбрасывают, следующие четыре соед няют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40с. Получают 31 г нео щенного продукта в виде масла, его добавляют к 6 г продукта,полученного таким же способом при другой операции, и хроматографируют на ко лонке диаметром 6 см, содержащей 480 г силикагеля (0,040-0,063 мм). Элюируют смесью этилацетат/циклоге сан (70/30 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фрак по 200 мл. Шесть первых фракций от брасывают, шесть С11едующих соединя и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С. Получают 21,7 г продукта, который растворяют в 50 мл кипящего ацетона с добавкой 0,2 г древес ного угля.. После горячего фильтревания фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1,5 ч, образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием. 9 промывают два раза 20 мл (общее количество) охлажденного ДО-5°С ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии таблеток едкого кали. Получают 18,6 г 7-этил-5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т.пл. 60°С. Пример 5. Раствор 35,5 г 4-метил-2-пентеноилхлорида в 200 Mh хлороформа добавляют по каплям в течение 20 мин к раствору 32,2 г 2-амино-2-тиазолина и 37,7 мл триэтиламина в 200 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени 53 С, кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до 2Q°C образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С, а остаток растворяют в 200 мл ацетона. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 60 мл (общее количество) диизопропилового эфира и отбрасывают. Органические фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мМ рт.ст., 2,6 кПа) и 40°С и хроматографируют на колонке диаметром 4 см, содержащей 550 г нейтрального глинозема (0,12-0,15 мм). Элюируют этилацетатом, собирая фракции по 500 мл. Первую фракцию отбрасывают, две следующие соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С. Получают 25 г неочищенного продукта в виде масла, его снова хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г силикагеля (0,0400,063 мм). Элюируют смесью этилацетат/.циклогексан (60/40 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фракции по 250 мл. Семь первых фракций отбрасывают, девять следующих соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40с. Получают 15 г продукта, который растворяют в 50 МП кипящего ацетона с добавлением 0,2 г древесного угля. После горячего фильтрования фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч, образовавшиеся кристаллы от9деляют фильтрованием, промыьают два раза 20 t-Ji (общее количество) охлажденного до 5°С диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и f 20°С в присутствии таблеток едкого кали. Получают 11,8 г 7-иэопропил-5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в вид 50,. белых кристаллов с т.пл Пример 6. Раствор 79,5 г , 2-гексеноилхлорида в 750 мл хлороформа добавляют по каплям в течени 75 мин к раствору 61,2г 2-амино -2-тиазолина и 84-,2 мл триэтиламина в 600 мл хлороформа. Реакционну смесь, температура которой достигает к этому времени 0°С, кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин, затем после охлаждения до С промывают четыре раза 1200 (общее количество) дистиллированно воды, органическую фазу сушат безводным сульфатом магния, к котором добавлено 10 г древесного угля, фильтр1тот и упаривают досуха при . пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.6 кПа) и . Получают маслянис тый остаток (110 г), который хрома тографируют по колонке диаметром

1 2

Чистый циклогексан Чистый циклогексан Циклогексан/хлороформ:

3 и 4 Циклогексан/хлороформ; 5 и 6 Циклогексан/хлороформ: 7 и 8 Фракцию 1 отбрасывают, 2-8 соеди няют и упаривают досуха при понижен ном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кП& и 40С. Получают 4,3 г продукта, которьм растворяют в 20 мл кипящего петролейного эфира (т.кип. 40-65°С) После охлаждения при 4с в течение 16 ч образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 мл охлажденного до петролейного эфира (т.кип. 40-65 С) и сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и в присутствии таблеток едкого кали. Получают 2,5 5-ОКСО-7-ПРОПШ1-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в вид белых кристаллов с т.пл. 47 С. Пример 7. Раствор 13,1 г хлористого З-третбутилакрилоила в 60 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 25 мин к раствору

90/10 по объему 80/20 по объему 70/30 по объему 9 5,1 см, содержащей 1,1 кг глинозема (0,12-0,15 мм). Элюируют метиленхлоридом, собирая 1000 мл элюата. Последний упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и . Получают 25 г продукта, который опять хроматографируют на колонке диаметром 3,2 см, содержащей 250 г глинозема (0,120,15 мм) в присутствии циклогексана. Элюируют смесями хлороформ/циклопексан, собирая фракции по 200 мп. Три первые фракции (элюент: хлороформ/циклогексан 20/80 по объему) отбрасывают, следующие четыре , (элюент: хлороформ/циклогексан 30/70 по объему) и три последние (,)астворитель-элюент: хлороформ/циклогексан 40/60 по объему) соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40 С. Получают остаток (14,7 г), который растворяют в 50 мл дизтилового эфира и фильтруют. После фильтрования раствор упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40 С и хроматографируют на колонке диаметром 2,4 см, содержащей 100 г глинозема (0,12-0,15 мм). Элюируют фракциями 100 мл в следующих условиях: 10,25 г 2-амино-2-тиазолина и 12,6 мл триэтиламина в 60 мп хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени 51 С, кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до --20С образовав1ш-,еся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и , затем растворяют -в 100 мл ацетона. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 мл (общее количество) ацетона и отбрасывают. Органические фильтраты соединяют и упаривают, досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и . Остаток хроматографируют на колонке диаметром 3,5 см, содержащей 200 г силикагеля (0,0630,2 мм), элюируя смесью этилацетат/ /циклогексан (50/50 по объему) и со бирая фракции по 50 мл. Три первые фракции отбрасывают, шесть следутош 1х соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 30°С. Получают 4 г неочи щенного продукта, который добавляют к 2 г продукта, полученного таким ж способом при другой операции, и рас воряют в 24 мл кипящего ацетона, к которому добавлено 0,1 г древесного угля. После горячего фильтрования фильтрат охлаждают при 4 С в течени 2 ч, образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 10 мл (общее количество) охлаж денного до диизопропилового эфира и сушат при пониженном давле, НИИ (20 мм рт.ст., 2,7 кПа)и 20°С в присутствии таблеток едкого кали. Получают 4,3 г 7-третбутшт-5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т.пл. Т12°С. Пример 8. Раствор 142,5 г 5-метил-2-гексеноилхлорида в 600 мл хлороформа добавляют по каплям в те чение 35 мин к раствору 106 г 2-ами но-2-тиазолина и 124 мл триэтиламина в 700 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени 63 С, кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до 20с образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и ,затем растворяют в 1000 мл ацетона. Образовав шиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40 С и остаток хроматографируют на колонке диаметром 7 см, содержащей 1150 гсиликагеля (0,06-0,2 мм), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 500 мл. Первые восемь фракций отбрасывают, следующие девять соединяют и упаривают до суха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и . Получают 107 г неочищенного продукта, которы перегоняют при пониженном давлении (0,7 мм рт.ст., 0,09 кПа) и 135142с. Полученный продукт (33 г) хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г силикагеля (0,040-0,063 мм). Элюируют смесью этилацетат/циклогексан (50/50 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа) собирая фракции 250 мл. Первые семь фракций отбрасывают, следующие десять соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) и 60 С. Получают 27,8 г 7-изобутил-5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде бледно-желтого масла, n-j- 1,545. Пример 9. Раствор 342 г сорбоилхлорида в 1600 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 75 мин к раствору 294 г 2-амино-2-тиазолина и 3.68 мп триэтиламина в 1600 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает 52с, кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до г 20°С образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический филь рат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 35 С, затем растворяют в 1200 мл ацетона. Образовавшиеся кристаллы опять отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С и остаток хроматографируют на колонке диаметром 6,5 см, содержащей 1620 г нейтрального глинозема (0,12-0,15 мм), элюируя метиленхлоридом и собирая фракции по 300 МП. Первые две фракции отбрасывают, пять следующих соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40С. Получают 56 г неочищенного продукта в виде масла, которое снова хроматографируют на колонке диаметром 5 см с 560 г силикагеля (0,063-0,2 мм), элюируя этилацетатом и Собирая фракции по 200 мл. Первые четыре фракции отбрасывают, следующие восемь соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С. Получают 33,7 г продукта, который добавляют к 5,2 г продукта, полученного таким же способом при другой операции. После перегонки при пониженном давлении (0,8 мм рт.ст..

0,11 кПа) получают 14,8 г продукта с т.кип. 165 С. После добавления 5 мг гидрохинона продукт перегоняют повторно при пониженном давлении (3,5 мм рт.ст., 0,47 кПа) в атмосфе ре азота. Получают таким образом 9,5 г 5-оксо-7-(1-пропенил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол(3,2-а)-пиримидина в виде бледно-желтого масла с т.кип. 202°С, п 1,581.

Пример 10. Раствор 24 г 3-циклопропилакрилоилхлорида в 90 мл хлорофор га добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 21 г 2-амино-2-тиазолина и 25,9 мл триэтиламина в 90 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени , кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до 20°С образовавшиеся кристалы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С, затем растворяют в 260 мл ацетона. Образойавшиеся кристаллы снова отделяют фильтрованием, промывают два раза 100 мл (общее количество) ацетона и отбрасывают. Соединенные органические фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и и остаток хроматографируют на колонке диаметром 4,7 см с 400 г силикагеля (0,063-0,2 мм), элюируя смесью этилацетат/циклогексан (50/5 по объему) и собирая фракции по 300 мл. Первые восемь фракций отбрасывают , следующие пять соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,6 кПа) и 40С, Получают 6 г неочищенного продукта, которьм перегоняют при пониженном давлении (2,5 мм рт.ст,, 0,34 кПа). Получают 4,4 г продукта с т.кип. 172 С. После добавления 15 мл диизопропилового эфира и охладения при-о с образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием npoMiii

бают два раза 5 мл (общее количество) диизопропилового эфира, охлажденного до - 5 с, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) и 20°С в присутствии тaблetoк едкого кали. Получают 3,5 г 7-циклопропил-5-оксо 2 ,3 ,6 5,7 -тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т.пл. 60°С.

Пример 11. Раствор 83,4 г З-циклогексилакрилоилхлорида в 340 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору 55,4 г 2-амино-2-тиазолина и 68 мл триэтиламина в 340 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени , кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения до .-- 20°С образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и 45 С, затем растворяют в 700 мл ацетона. Вновь образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40с и остаток хроматографируют на колонке диаметром 6,4 см с 1 кг силикагапя (0,06-0,2 мм), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 1000 мл. Первую фракцию отбрасывают, следующие три соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40С. Получают 72 г неочищенного продукта, который снова хроматографируют на колонке диаметром 4,2 см с 610 г нейтрального глинозема (0,12-0,15 мм). Элюируют смесью хлороформ/циклогексан (50/50 по объему), собирая фракции по 250 мл. Первую фракцию отбрасывают, девять следующих соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и , Получают 50,7 г продукта, который растворяют в 250 мл кипящего ацетон с добавлением 0,5 г древесного угля

Uoche горячего фильтрования фильтра охлаждают при 4°С в течение 3 ч,образовавшиеся кристаллы отделяют филрованием, промывают два раза 30 мл (общее количество) охлажденного до 5 С ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа и в присутствии таблеток едкого кали. Получают 40,7 г 7-циклогексил-5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т. пл, . 15 Пример 12. Раствор 72,2 г метакршюилхлорида в 480 мл хлороформа добавляют по каплям в течени 50 мин к раствору 82,8 г 2-амино-2-тиазолина и 97 мл триэтиламина 400 МП хлороформа. Реакционную сме температура которой достигает к этому времени 54°С, кипятят с обра ным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до С образовавшиеся кристаллы отделяют филь рованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 45 С, затем растворяют в 400 мл этилацетата. Образовавшие ся кристаллы снова отделяют фильтрованием, промывают два раза 100 м (общее количество) этилацетата и отбрасывают. Органические растворы соединяют, выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и и остаток хроматографируют на колонке диаметром 6,2 см с 1 кг силикагеля (0,060,2 мм), элюируя смесями этилацетат /циклогексан и собирая фракции по 500 мл. Восемь первых фракций , полученных элюированием смесью 20/80 по объему, а также следующих семь, полученных элюированием смесью 25/75 по объему, о брасывают. Следующие восемь фракци полученных при элюировании смесью 30/70 по объему, соединяют и упари вают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С. Получают 27,9 г продукта, который делят на две равные части и хроматографируют раздельно на колонке диаметром 5 см с 300 г силикагеля (0,040-0,063 мм). Элюируют этилацетатом при пониженном давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фракции по 75 мл. Первые семь фрак ций отбрасывают, шесть следующих соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) и 40°С. Получают 8 г продукта, которьй растворяют в кипящей смеси этилацетата и гексана (40/60 по объему) с добавлением 0,5 г древесного угля. После горячего фильтрования фильтрат охлажда ют при 4 с в течение 4 ч, образовавшиеся кристаллы отделяют фильтр ванием, промывают 10 МП смеси этилацетат/гексан (40/60 по объему 9 и сушат при понгокенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и в присутствии таблеток едкого кали. Получают 3,9 г 6-метил-5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т .пл. 76 С . Пример 13. Раствор 48,5 г 3,3-диметилакрилоилхлорида в 300 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 46,6 г 2-амино-2-тиазолина и 54,5 мл триэтиламина в 300 мл хлороформа.Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени 51 С, кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения до образовавшиеся кристаллы отделяют фнльтроьанием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40 С,затем растворяют в 250 мл этилацетата. Вновь образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза по 100 мл (общее количество) этилацетата и отбрасывают. Органические фильтраты соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и остаток хроматографируют на колонке диамет- . ром 7,5 см с 1,25 кг (0,063-0,2 мм), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 500 мл. Первые 9 фракций отбрасывают следующие восемь соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С. Получают 37 г продукта в виде твердого вещества светло-каштанового цвета,которое растворяют в 190 мл кипящего этилацетата добавлением 0,3 г древесного угля. После горячего фильтрования фильтрат охлаждают до 14 С в течение 2 ч. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 20 мл (общее количество) охлажденного до этилацетата и отбрасывают.Органические фильтраты соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа), затем остаток растворяют в 140 мл кипящего ацетона, к которому добавлен 1 г древесного угля. После горячего фильтрования фильтрат охлаждают при 4°С в течение 2 ч(Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 20 мл (общее ко17личество) охлажденного до аце тона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии таблеток едког кали. Получают 13,8 г неочищенного продукта с т.пл. 92 С. После раство рения в 150 мл воды и отделения нерастворимого остатка фи.пьтрат лиофилизуют. Получают 12,2 г продукта который растворяют в 110 мл кипящег 1ацетона. После охлаждения при 4 С в течение 90 мин образовавшиеся крлсталлы отделяют фильтрованием, промывают два раза 20 мл (общее количество) охлажденного до ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии таблеток едкого кали. Получают 11,1 г 7,7-димеТИЛ-5-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол-(3.2-а)-пиримидина в виде кристаллов кремового цвета с т.пл.90 Пример 14. Раствор 23,6 г кротоноилхлорида в 100 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 20 мин к раствору 27,1 г 2-амино-4-метил-2-тиазолина и 31,8 мл триэтиламина в 300 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура кото рой достигает к этому времени 38 С кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 40°С реакционную смесь упаривают до суха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С, затем растворяют в 200 мл ацетона. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 20 мл (общее количество) ацетона и отбрасывают. Органические фильтраты соединяют и концентрируют досуха пр пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40°С и остаток хроматогр фируют на колонке диаметром 4,2 см с 320 г силикагеля (0,063-0,2 мм). Элюируют этилацетатом, собирая фракции по 230 мл. Первые шесть фракций отбрасывают, следующие четы ре соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 5,7 кПа). Получают 11,1 г неочищенного продукта в виде масла, которое добавляют к 4 г продукта, полученного таким же способом в другой опе рации, и затем делят на три равные части для раздельного хроматографи рования каждой части на колонке диа метром 4 см с 150 г сипикагеля 9 (0,040-0,063). Элюируют смесью этилацетат /цикл огексан (90/10 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фракции по 50 мл. Первые 9 фракций отбрасывают, следующие девять соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40 С.Получают 8 г продукта, который растворяют в 40 мл кипящего дииэопропилового эфира. После охлаждения при в течение 1 ч образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл охлажденного до г 5°С диизопропилового эфира, сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии таблеток едкого кали. Получают 6,2 г 3,7-диметил-5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол--(3 ,2-а)-пиримидина в виде белых кристаллов с т.пл. 76°С. Пример 15. Раствор 89 г 1 -хлорциклоге санацетилхлорида в 350 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 35 мин к раствору 52,7 г 2-амино-2-тиазолина и 130 мл триэтиламина в 350 мл хлороформа. Реакционную смесь, температура которой достигает к этому времени 42 С, кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до /v образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и отбрасывают. Органический фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 40 С, затем растворяют в 400 мл ацетона. Образовавшиеся кристаллы снова отделяют фильтрованием, промывают два раза 50 мл (общее количество) ацетона и отбрасывают„ Органические фильтраты соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и и остаток хроматографируют на колонке диаметром 5 см с 880 г нейтргшьного глинозема (0,12-0,,15 мм), элюируя смесью этилацетат/циклогексан (50/50 по объему) и собирая фракции по 250 мл. Первые две фракции отбрасывают,три следующие фракции соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и 40°С. Получают 35,6 г неочищенного продукта. Этот продукт хроматографируют второй раз на колонке диаметром 3,7 см, содержащей 360 г нейтрального глинозема (0,12-0,15 мм).