Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она Советский патент 1985 года по МПК C07D513/04 A61K31/519 A61P29/00 

I Изобретение относится к способу получения ковьга производных 2,3565 тетрагидротиазоло .(Зу2-а} пиримидии 5-она общей формулы 1 Кг N g tj 5 ,-- Kl с, С, -алкил где R,, - атом водорода, или фени.л: R, - атом водорода, С,. С :-алкнл Cj-Сг -цкклоалкил., или про пен 1--ил;„ и R вместе С;,С,5- алкилен; или R-i атом водорода или Iкоторые обладают противоревматической и гфи этом лишены проконвульси ной йк гивпости si могут найти приме нение t; мецкцике.,; йзвестегг способ получения 253-д гидротиазоло (3,2-а) пкримидин-5-о формулы III .-.x itoTopbrii заключается в том что /э-ка бонилсодеркзищй сложный эфир формул CHjCOCHj-COOC- Hfr подвергают взаимодействшо с 2-аминотиоазолином форму лы 1у rV« . в среде этанола при температуре кииения реакционной смеси Cl Соединение формулы III обладает анальгетической активностью, Цель изобретенртя получение новых производных тиазоло (3,2-а) пи ркмидин-З-она,; обладающих новым ви дом действия, Цель достигается способомполучения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что 1,2 дибромэтан подвергаю/г взаимодействию с 455--дигидро- 2-тиоурацилом об щей формулы II - . 32 ,I где , RJ имеют указанные значения, в среде органического растворителя при комнатной температуре. Пример 1. 5,57,-ную дисперсию 5157 г гидрида натрия в маеле добавляют в течение 25 минут к охпаж;денному до 8С раствору 110 г 4-фенил,,5-дигидро-2-тяоурацила в 1200 см безводного диметилформамида следя за тем, чтобы температура реакционной смеси оставалась 15°С. Через 25 мин после окончания добавления приливают к реакционной смеси по каплям в течение 30 мин 91,7 см 1,2-дибромэтана, поддерживая все время температуру ниже 15С. Продолжают перемешивать еще 2ч, затем дают температуре смеси повыситься приблизительно до . Петом рН реакционной смеси доводят до 5 путем добавления 1 и. водного раствора соляной кислоты, выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном дав- лении (1 мм рт,ст., 0,13 кПа) и температуре ниже . Остаток растворяют в 500 см дистиллированной воды, доводят рН до 9 путем добавления 10 н водного раствора едкого натра и экстрагируют 3 раза 1400 см (общее количество) метиленхлорида. Полученную таким образом органическую . фазу промывают 300 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха лри пониженном давлении (20 мм рт.ст«5 2,7 кПа) и температуре , Полученный остаток (Шг) растворяют в 1100 см метиленхлорида и хроматографируют на колонке диаметром 6,8 см, содержащей 1100 г основного глинозема (0,05-0,16 мм), Элюируют метиленхлоридом, собирая фракции 250 см-. Первые три фракцииотбрасывают; следующие три фракции соединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40С. Полученный остаток (32,5 г) растворяют в кипящей смеси 70 см этанола и 70 см изопропилоксида. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлений (20мм рт.ст., 2,7 аПа) и температуре около 20°С. Получшот таким образом 15,6 г неочищенного продукта с т,пл. 1 , который соединяют с 1,4 г продукта. .3 полученного таким же способом при другой операции и растворенного в 60 см кипящего этанола. Раствор фнльтрзгют в горячем состоянии и фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 см этанола, потом 5 см изопропипоксида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре около 20 С в присутствии таблеток едкого калия. Таким образом получают 13 г 5-оксо-7-феннл-2,3,6, 7-тетрагйД1ю-5Н-тиазол (3,2-а) пиримидина в виде белых кристаллов с Т.Ш1. . Пример 2. Раствор 2,8 г 4-метил-4j5-днгидро-2-тиоурац|«1а в 25 см безводного диметилформамида добавляют по каплям при перемешиваики к суспензии в 20 см безводного диметилфррмамида 2,t г гишайида натрия в виде 50%-ной дисперсии в вазелиновом масле следя за тем чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже . По (ясончзяин добавления продолжают перемеюшание 1 ч, затем в реакщюнн (ееь прйли вают по каплям в течение 30 мин 3,8 см 1,2-дибромэтйяа, все время поддерживая температуру я№ке . Продолжают перемешивание еце 2 ч, затем смесь постепенно нагревают до ивьщерживают ее при этой температуре 5 ч. После охпажде кия реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (20мм рт.ст,, 2,7 кПа) и темпер атуре , Полученньй остаток растворяют в 50 сн насыщенного водного раствора хлорцда натрия и экстрагирует 6 раз 3€0 см (общее количество) : этилацетата 4 Органические фазы соединяют промывают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Оста.ток хроматографйруют на колонке диаметром 3 см, содержащей 65 г кремнезема (0,040-0,063 мм), элюируя этилацетатом при давлении 0,5 бар (51 кПа) и отбирая фракций по 100 см . После удаления первых семи фракций и выпаривания при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) сле -дзпощих пяти фракций выделяют 0,15 г продукта, который снова хроматографйруют на колонке диаметром OJ5 см, содержащей 1,5 г нейтрального глико32. зема (0,12-0,15 мм). Элюируют смесью метиленхлорида и циклогексана (50;50 по объему), собирая фракции по 5 см . Первые две фракции отбрасывают, следуюЕр е восемь фракций соединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Получают таким образст 40 мг 7-метил-5оксо-2,3,6,7-тетрагидр6-5Н-тиазол (3,2-а) пир1шидина в виде белых кристаллов с т.пл. 95 С. По методике примера t, но исходя из соответствующих 2-тноурацш1ов, . получают следуюаще продукты. Примерз. 7-Этил-5-оксо-2, 3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол(3,2-а) пиримидин с т.цл. . П р им е р4. 7-Изопропил-5-оксо-2,3,6,7-тетрагндро-5Н-тиазол ; - (3,2-а)пиримидин с т.пл. 50,. Пример 5. 5-Оксо-7-пропил2,3,6,7-тетрагидро-5я-тиазол(2,3-а) пирга1идии с т.пл. . Примере. 7-fpet -Бутил-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пп. . Пример 7i 7-й9 -Бутш1-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро- 5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин в виде масла с п|Ч,546. Пример8. 5-Оксо-7-пропен1-ил-2 j 3,6,7-тетраг1адро-5Н-тиазол (3:2-а)пиримидин в виде масла с т.кип, при давлении / . 3,5 мм рт.ст.. П р им ер 9. 7-Циклопропил-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пир1В4идин с т.пл. . Пример 10. 7-Циклогексил 5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. . Пример 1. 6-Метип-5-оксо2,3,6,7-:тетрагидро-5Н-тиазол 3,2-а) пиримидин с т.пл. . Пример -12. 7,7-Диметш1-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. . П р и м е р 13. б-Оксо-2,3,6,7етрагидро-спиро-5Н-тиазол(3,2-а)пиримидин-7,1-циклогексан с т.пл. , Пример 14. 5-Оксо-7-трифтрр- метил-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. 120С. Противоревматическая активность соединений общей формулы I. Описание используемого теста (отек лапы за счет противоположной пассивной реа ции Arthus) . Используют крыс-самцов C.O.B.S. (Caesarian Originated Barrier Sustained) происхождения СД, взятых в фирме Char les RIVER FPANCt, весом по 16-0-200 г и выдерживаемы ;; натощ без пищи в течение 24-х часов. Исследуемой продукт вводят во время Tg-l перорально в виде раств ра или суспензии в водном 10%-ном растворе гуммиарабика или в арахисовом масле по 5 см/кг. Спустя ча (во время TO) инъекцируют 0,1 см сыворотки антибелкового вещества (антиовальбуминной сыворотки) кролика (раствор с 0; 5 мг/см) в под ву задней лапы, затем инъекцируют внутривенно 1 см раствора овальбу мина (раствор 0,5 мг/см). Спустя 2 ч после этой последней инъекции (во время То+2) измеряют толщину лап, в которые была сделана инъекция, с помощью микрометра Z1V и сравнивают результаты с тако вымн, наблюдаемыми во время Тд - 1. Для каждой лапы величина опухоли (измеренная в мм) равна разности между измеренными, осуществленными во время TO -I- 2 и Tj, - 1 Использ ют 8 животных на дозу и результаты выражают как среднее наблюдений с поправкой на среднюю стандартную погрешность (E,S,M), затем определяют величину tode Student. Различия в толщине, наблюдаемые для обработанных и контрольных животных, статистически показательны с вероятностью ошибки ниже 0,01, в то время как tode Student выше 3. Результаты представлены в табЛо 1. Проконвульсивная активность. Сп сание используемого теста. Инъекция внутривенно с постоянн скоростью (0,3 см/мин) водного ра вора пентетразола дает у мыши посл довательно три типа конвульсий: Тип 1 - twitch или единственное со трясение всего тела мьпии. Тип 2 - псевдо-конвульсия или н чало серии клонических движений, обычно сопровождающихся криком, чередующиеся с фазами отдыха. Тип 3 - конечная длительная конвульсия, тоническая у контрольный мьпией. Исследуемый продукт растворяют или суспензируют в водном 10%-ном растворе гуммиарабика или в арахисовом масле. Полученную суспензию или раствор вводят мьш1ам в дозе 100 мг/кг перорально за 1,5 ч до инъекции пёи- тетразола. Используют по 10-15 животных на дозу продукта; 10-15 контрольных животных получают один растворитель (без испытуемого продукта) в тех же условиях. Уменьшение объема пентетразола, инъекцируемого обработанным мьппам, по сравнению с объемом, инъекцируемым контрольным мыщам, рассчитанное для каждой конвульсивной фазы, дает понижение конвульсивногопорога этого агента. Статистический анализ осуществляется при использовании метода MANNWHITNEY. Если наблюдаемые различия статистически незначительны, то продукт рассматривается как не проконвульсивный; если они статистически значительны (с вероятностью ошибки ниже 0,05), то продукт рассматривается как .проконвульсивный (проконвульсирующий). в табл. 2 даны полученные результаты. Как видно из табл. 2, для стандартного продукта формулы III объемы пентетразола, которые можно вводить животным для получения конвульсий типа 1,2 и 3, статистически меньше вводимых контрольным животным для . получения соответственно трех типов конвульсий, т.е. статистически установлено, что при используемой методике стандартньй продукт является проконвульсивным (проконвульсирзпо- щим) . Для предложенных продуктов объемы пентетразола, необходимые для получеия конвульсий, не ниже тех, которые вводят контрольным мышам. Только продукт примера 10 требует.более высоких объемов пентетразола, однако эти отклонения статистически незначительны.

Т а б л и ц -а 1 00 D « . | (M О О О О О ооооо л Г 8mm - -шNо WСЧ Ч«чМ «в О Л «п 4 «ч м м о о о о о о Г) П rt «м « м л сч о Ш м

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,6,7-ТЕТРАГИДРОтаАЗОЛО

Г § § S § чг О С С о г о tn fM «о f S § § § § о «-о о о о 41+1« N е 22,§ о о 1Л g оо

(

g{i