СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ХЛОРПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛФОРМАМИДИНА Советский патент 1973 года по МПК C07C257/12 

1

Предлагается новый способ получения 4-хлорпроизводных фенилформамидина, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений.

Известен способ получения 4-хлорпроизводных фенилформам.идина путем взаимодействия производного аряламина, например 2-амино-5хлортолуола, с продуктом реакции, получаемым из N,N-MOHo- или дизамещенных амидов низших карбоновых кислот и хлорокиси фосфора с последующим омылением полученного при этом соединения до свободного основания.

Исходный ариламин, например 2-амино-5хлортолуол, получают в 3 стадии из о-аминотолуола через о-ацетаминотолуол и 2-ацетамино-5-хлортолуол. Однако известный способ многостадиен.

С целью упрощения технологического процесса, предлагается 4-хлорпроизводные фенилформамидина получать путем хлорирования солей соответствующих фенилформамидинов.

Способ получения 4-хлорпроизводных фенилформамидина общей формулы

xRi

. СН-8С. Т

где R - водород или алкил; R. и Rs каждый представляет собой радикал алифатического углеводорода или Ri-.водород, а Ra - радикал алифатического углеводорода, или его соли заключается в том, что соль соединения общей формулы

R

V

/RI

г

где R, Ri и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлором или хлорвыделяющим агентом в среде инертного растворителя с последующими обработкой полученной при этом реакционной массы щелочным раствором и выделением целевого продукта известным приемом.

В качестве солей исходного соединения nptiменяют, наиример, его гидрохлориды.

Для хлорирования можно использовать или газообразный хлор, или хлорвыделяющие агенты, например хлорноватистую кислоту.

Процесс ведут в среде инертного органического растворителя, например спирта, предпочтительно- в водном растворе при 50°С. Целесообразно применять при известных условиях катализатор, например FeCU. Это позволяет

упростить технологический процесс за счет сокращения количества стадий без снижения выхода И качества целевого продукта. Предлагаемый способ, кроме того, позволяет увеличить число соединений данного класса.

Пример 1. В 195 г 1,М-диметил-Ы-(2-метилфенил)формамидина(1) и 120 лгл воды при псмешивании и 20-30°С приливают в атлюсфере азота 120 мл концентрированной соляной кислоты. В этот pacTiBop в течение 2 час при 20°С при помешивании вводят 94 г хлора. Затем избыточный хлор выдувают азотом и в раствор приливают 400 мл 20%-ной натриевой щелочи, доводя рН до 9. Выпавшее маслянистое основание экстрагируют 150 мл этиленхлорида.

Органическую фазу промывают дважды (по 50 мл) водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия и подвергают вакуумной перегонке. При 98°С/0,08 мм рт. ст. соединение (1) переходит в N,N-димeтил-N-(2-мeтил4-хлорфенил)формамидин (2). Формамидин кристаллизуют при комнатной температуре, т. пл. 29-30°С.

Пример 2. 25 г Н,М-диметил-Ы-(2-метилфенил)формамидина при 5°С растворяют в 150 мл 70%-ной хлорной кислоты. В течение 4 час вводят 12,4 г хлора. При этом выпадает в виде перхлората Ы,Ы-диметил-Ы-(2-метил-4хлорфенил)формамидин. Выход 43,7 г (95,6% от теоретического), т. пл. 189,5-192°С.

27 г полученного таким способом перхлората превращают в суспензию в 200 мл этиленхлорида и 200 мл Боды и при 5°С натриевой щелочью доводят до рП 9. Отделяют органическую фазу, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Получают 17,8 г (100% от теоретического) Н,1 -д«метил-Ы- (2-метил-4-хлорфенил) формамидила. Это вещество по данным газохроматографического анализа содержит не более 2% 6-хлор-изомера. При хранении в холодильнике сырой продукт кристаллизуется, т. пл. 2;8-29°С.

,П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 в разбавленной серной кислоте (вместо соляной) растворяют 32,4 г Ы,чМ-диме™л-1 -(2-метилфенил) формамидина и хлорируют. После перегонки под вакуумом 0,03 мм рт. ст. получают Ы,М-диметил-N- (2-метил-4-хлорфенил) формамидин с т. кип. 98°С.

Пример 4. 32,4 г N,N-димeтил-N-(2-мeтилфенил)формамидина растворяют в 10 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты и при 5°С в течение 2 час добавляют 24 г 7рег-бутилгипохлорита. Переработку в основание производят аналогично .примеру 1. Перегонкой .под вакуумом 0,08 мм рт. ст. получают N,N-димeтил - Ы-(2-метил - 4-хлорфенил) формамидин, т. кип. 98°С.

Пример 5. 5 г N,N-димeтил-N-(2-мeтилфеиил) формамидина хлорируют аналогично примеру 1 при добавке 0,5 г FeCls. При перегонке при 98°С/0,Ов мм рт. ст. получают N,Nдиметил-Ы-(2-метил-4 - хлорфенил) формамидин.

Пример 6. 5 г 1М,Н-димегил-Н-(2-метилфенил) формамидина растворяют в 100 мл метанола и при 5°С в течение 4 час хлорируют 25 г хлора. С помощью натриевой щелочи устанавливают рН 9, добавляют 210 мл этиленхлорида, промывают водой до нейтрального раствора, сушат сульфатом натрия и вьшаривают досуха. Выход продукта 46 г (92,5% от теоретического). Перегонкой при 98°С/0,08 мм рт. ст. получают ,1 -диметил-Ы-(2-метал-4хлорфенил) формамидин.

Пример 7. 50 г гидрохлорида N,N-димeтил-Ы-(2-метилфенил)формамидина растворяют в 110 ил ледяной уксусной кислоты и при 5°С в течение 4 час прибавляют 26,3 г хлора, причем 2,2 г хлора не участвует в реакции. С помощью натриевой щелочи устанавливают рП 9. Продукт экстрагируют этиленхлоридом, органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают под вакуумом досуха. Выход 50,3 г. При дистилляции при 98°С/0,08 мм рт. СТ. образуется N,N-димeтил-N-(2-мeтил-4хлорфенил) формамидин.

Пример 8. Из анилина, ди метил форм амида и хлорокиси фосфора обычным путем получают гидрохлорид N,N-димeтил-N-фeнил-формамидина с температурой текучести 213°С.

250 г полученного выше гидрохлорида растворяют в 300 мл воды и затем хлорируют и перерабатывают, как указано в примере 1. Дистилляцией при 101-103°С/0,06 мм рт. ст. получают N,N - диметил - N- (4-хлорфенил) форма.мидин.

Пример 9. Из о-толу«дина, диэтилформамидина и хлорокиси фосфора синтезируют

обычным путем N,N-диэтил-N-(2-мeт илфeнил)

формамидин. Дистилляцией при 100°С/0,6 мм

рт. ст. получают чистое соединение.

38 г полученного выше формамидина растворяют в 38 мл воды при добавке 23 мл соляной кислоты, затем хлорируют и перерабатывают, как указано в примере 1. При дистилляции при 120°С/0,4 мм рт. ст. образуется М,Ы-диэтил-Н-(2-метил-4 - хлорфенил) формамидин.

Пример 10. 99,4 г гидрохлорида N,N-димет Ил-Ы-(2-метил) формамидина растворяют в 100 мл воды и добавляют 20 мл концентрированной соляпой кислоты, -причем устанавливают рН 0. В этот раствор в течение 2,4 час при -10°С и помешивании вводят 39,2 г газообразного хлора. После окончания введения хлора продолжают перемешивание при -10°С еще в течение 2 час. Затем к реакционной массе добавляют 100 мл бензола и кипятят в колбе с обратным холодильником до удаления всей воды из раствора при помощи водоотделителя, при этом продукт реакции получается в воде кристаллического осадка. Добавляют 100 мл изопропанола и отгоняют для удаления остаточной воды 30 мл смеси бензол/изопропанола. После охлаждения смесь еще перемешивают при 20°С в течение 1 час. Кристаллический осадок отжимают, дважды промывают (по 15 мл) изопропанолом и при 60°С сушат под вакуумом.

Выход гидрохлорида Ы,Н-д«метил-М-(2-метнл-4-хлорфеиил)формамидина 94 г (94,5% от теоретического), температура текучести 218- 220,5Т.

Предмет и з о б р е т е -и и я

1. Способ получения 4-хлорпроизводных фенилформамидина обшей формулы

/L

С1

-1J CH-N

где R - водород или алкил; RI и R2 каждый представляет собой радикал алифатического углеводорода ил« Hi - водород, а R2 - радикал алифатического углеводорода,

или его соли, отличающийся тем-, что, с целью упрощения технологического процесса, соль соединения обшей формулы

Кг

где R, RI и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлором «ли хлорвыделяющим агентом в среде инертного растворителя с последующими обработкой полученной при этом реакционной массы од,елочным раствором и выделением целевого продукта известным приемом.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве солей применяют гидрохлориды

указанных соединений.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в водном растворе в присутствии катализатора, например РеСЬ, при О-

50°С.