СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D243/12 

1

Изобретеиие позволяет получить иовую групиу 1-арил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепип-2-онов, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известно; что 3,3-диэтил-1-феиил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиии-2-он можно получить обработкой 1-(О-анилинофенил)-3,3диэтилацетидии-2-она разбавленными кислотами. Предлагается новый сиособ получения новой группы 1-арил-2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5бензодиазепин-2-®нов общей формулы.

R

-4

2

тйльную, метокси- или трифторметильИую группу;

Кб - Ro - одинаковые или различные и обозначают метильную грунну или атом водорода.

Способ состоит в том, что замещенный 2-(3-галогенпропиоиаламино) - дифениламин общей формулы

10

15

20

где имеют указанные значения. X - атом галогена.

где RI - атом водорода насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал с 1-3 атомами углерода;

R2-Rs - одинаковые или различные и обозначают атом водорода или галогена, мев присутствии основания обрабатывают предпочтительно амидом натрия в жидком аммиаке или карбонатом щелочного металла в диметилформамиде с носледуюии)м алкилированием и выделением целевого продукта известными способами.

Пример 1. 1-Фе 1ИЛ-2,3,4,5-тетрагндро-1Н1,5-бе113одиазепин-2-ои.

В кипящую суспензию из 65 г измельчсппого в порошок безво;и ого карбопата калпя в 300 мл лиметилформамила, сильно пе)еме1иивая, в течение получаса пр капыпа1от раствор 125 г 2-(З-хлорпрониониламино)-дифениламина в 300 мл диметилформамида, а затем смесь нагревают еще в течение 2 час. По охлаждении отсасывают неорганическую солевую смесь, а растворители отгоняют вакууме. Остаток растворяют в 500мл хлороформа, два раза промывают водой и раствор высушивают над сульфато.м натрия. После отгопки растворителя получают кристаллический остаток, иерекристаллнзовапный из 500 мл этилового эфира уксусиой кислоты.

Выход 82 г (76% от теоретического) т. нл. 170-171°С;

2- (З-хлорирониониламиио) - дифеииламип (т. пл. 115-116°С, из изоироиилового сиирта) получают реакцией обмена 2-аминодифениламина с 3-хлорпронионнлхлоридом.

Соответствующим образом можно изготовлять и примеиячт:, для реакции 2-(З-бромиропиоииламино)-дифениламин (т. ил. 129- 130°С, из изоироиилового спирта).

у налогичиым образом получают:

8-хлор - 1-фецил - 2,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5беизодиазепин-2-oii с т. пл. 179-180°С (из спирта);

1-(4-хлорфенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1И-1,5беизодиазеппн-2-ои с т. нл. 233-234°С (из димстилформамида);

1-(4-хлорфе11Ил) - 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-беизодиазепии-2-оц с т. пл. 203-204°С (из эфира уксусной кислоты);

Ь (2-хлорфеиил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5беизодиазепии-2-ои с т. пл. 149-150°С (из Этилового эфира уксусиой кислоты);

Ь(З-хлорфенил) - 2-3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5беизодиазепии-2-ои с т. ил. 183--184°С (из изопропилового синрта);

1- (2-хлорфепил) - 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро1П-1,5-бензодиазении-2-он с т. пл. 188-189°С (из изонропилового снирта);

7-хлор - Ьфепил - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5бепзодиазепи11-2-ои с т. пл. 203-204°С (из этилметилкетона);

9-хлор-1-фепил - 2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазёиии-2-оп с т. пл. 213-214°С (из этилового эфира yKcycnoii кислоты);

9-хлор-1- (2-хлорфеиил) - 2,3,4,5-тетраг11дро-1Н-1,5-бепзодиазепии-2-оп с т. пл. 212- 213°С (из этанола).

Пример 2. 1-Феиил-2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5-бе11зодиазепии-2-ои.

В 300 мл жидкого аммиака растворяют 1,2 г иатрия и после добавлеиия нескольких зереи нитрата железа перемешивают смесь при -50°С приблизительио в течеиие 2 час до удаления синей окраски. В иолучещичо суспепзию амида иатрия вводят ио иорциям 13,7 г 2-(З-хлориропиоииламиио) - дифеииламииа. Перемсп1ивают еще в течепие часа при

-50°С, удаляют ванну из охлаждающей смеси и, перемешпвая, аммиак оставляют выпаривать. Остаток растворяют в хлороформе и воде, раствор хлороформа высушивают над сульфатом иатрия, а растворитель отгоияют. После перекристаллизации из этилового эфира уксусиой кислоты иолучают 10,2 г бесцветиых кристаллов с т. пл. 170-17ГС (85% от теоретического).

Пример 3. 8-Хлор-5-метил-1-феиил-2,3,4,5тетрагидро-1П-1,5-бепзодиазепип-2-ои.

20,4 г 8-хлор-1-фе11ил-2,3,4,5-тетрагидро-1I-I1,5-бе113одиазеиии-2-оиа в 2 час перемeиJИвaют в 75 мл диметилформамида и с

12,8 г метилйодида и 10 г безводиого кабоиата калия на водяной бане. Отсасывают от пеоргаиического остатка и разбавляют с 200 л1л воды. Осаждеииьп в кристаллическом состояиии продукт отсасывают, промывают водой и

подвергают перекрпсталлизации из спирта.

Выход 20 г т. ил. 143-144°С (93а/о от тео)етического).

/Уиалогичиым образом получают: 5-метил-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5беизодиазеции-2-оп с т. пл. 103-104°С (из диизопропплового эфира);

5-этил-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро - 1П-1,5беизодиазепии-2-ои с т. ил. 92-93°С (из диизоироиилового эфира);

5-этил-8-хлор - Ьфепил - 2,3,4,5-тетрагидро1П-1,5-беизодиазеиип-2-ои с т. пл. 132-133°С (из сиирта);

5-алкил-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5беизодиазеиип-2-оп с т. пл. 71-72°С (из петролейиого эфира);

5-аллил-8-хлор-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагйдро1П-1,5-беизодиазеиии-2-ои с т. пл. 135-136°С (из сиирта);

1-(4-хлорфеиил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бепзодиазепин-2-оп с т. пл. 89-90°С (из диизоироиилового эфира);

1-(2-хлорфеиил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5-бензодиазеиин-2-ои с т. пл. 128- 129°С (пз изопропилового эфира);

1-(З-хлорфепил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-II1-1,5-бензодиазеппп-2-оп с т. ил. 87-88°С (из диизоиропилового эфира);

7-хлор-5-метил-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро1П-1,5-беизод.иазепип-2-ои с т. пл. 105-106°С (из диизоиротп1лового эфира);

8-хлор-1-(2-хлорфепил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5-беизодиазепии-2-ои с т. пл. 187-188°С (из изоиропилового сиирта); 8-хлор-1-(4-хлорфепил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5-беизодиазепии-2-ои с т. пл. 135-136°С (из изопропилового спирта);

9-хлор-5-метил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро1П-1,5-беизОхДиазепии-2-ои с т. пл. 160-161°С (из изонропилового спирта);

9-хлор-1-(2-хлорфепил) - 5-метил - 2,3,4,5тетрагидро-1П-1,5-беизодиазепип-2-оп с т. пл. 175-176°С (из изопропилового спирта).

Пример 4. 8-Хлор-4-метил-1-фенпл-2,3,4,5тетрагидро-П1-1,5-бензодиазепи 1-2-ои.

В кипящую сзспензию из 37 г измельченного в порошок безводного карбоната калия в 200 мл диметилформамида, перемешивая, в течение 30 мин нрикапывают раствор 97 г 2-(З-бромбутирил-амино - 5-хлордифениламина в 200 мл диметилформамида и затем нагревают его в течение 2 час до кипения. По охлаждении отсасывают от иеоргапической солевой смеси и полностью отгоняют растворитель в вакууме. Кристаллический остаток промывают водой и подвергают перекристаллизации из изопронапола.

Выход 59 г (78% от теоретического) т. пл. 167-168°С;

2-(3-Бромбутириламино) - 5-хлор-дифеннламин (т. пл. 171 - 172°С, из этанола) получают реакцией обмеиа 2-амино-5-хлор-днфениламииа с 3-бромбутирилхлоридом.

Пример 5. З-Метил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеии11-2-он.

В 250мл жидкого аммиака растворяют 1,2 г натрия и после добавления нескольких кристаллов нитрата железа перемеи1ивают до удаления синей окраски. В полученную суснензию амида натрия вводят по порциям 17 г 2-(3-бромизобутириламино) - дифениламина. Затем удаляют ванну из охлаждаюшей смеси и, перемешивая, выпаривают аммиак. Кристаллический остаток промывают водой и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.

Выход 10,5 г (ВЗо/о от теоретического); т. пл. 146-147°С.

2-(3-Бромизобутириламино) - дифенилалгин (т. пл. 98-99°С, из изопропилового спирта) получают реакцией обмена 2-амицо-дифециламина с 3-бромизобутирилхлоридом.

Диалогичным образом получают следующие соедииения:

7-хлор-3-метил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 172-173°С (из этилового эфира уксусной кислоты);

8-хлор-3-метил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазеиин-2-он с т. нл. 128-129°С (из изоиронилового снирта);

4-метил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5бензодиазеиии-2-ои с т. ил. 130-13ГС (из этилового эфира уксусной кислоты);

7-хлор-4-метил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазеиин-2-он с т. нл. 170-172°С (из этанола);

4-метил-1-(4-хлорфенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5-бензодиазенин-2-он с т. нл. 159- 160°С (из изонронилового спирта);

3,3-диметил-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин-2-он с т. нл. 151 - 152°С (из изопронилового спирта);

8-хлор-3,3-диметил - 1-фенил - 2,3,4,5-тетрагндро-1Н-1,5-безодиазепин-2-он с т. пл. 132- 133°С (из изопропилового спирта);

3,4-диметил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 193-194°С (из этанола);

8-хлор-3,4-диметил - 1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бепзодназепин-2-он с т. пл. 194- 195°С (из этапсла);

4,4-диметил-1-феН1 л-2,3,4,5 - тетрагидро-1И1,5-бензсдпазенн11-2-011 с т. ил. 146-147°С (из диизонропилового эфира);

8-хлор-4,4 диметил - 1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро- П-1,5-бе1;зодназенин-2-он с т. нл. 180- 181°С (из диизонронилового эфира).

Пример 6. 8-Хлор-4,5-диметил - 1-фепил2,3,4,5-тетрагидро - 1П-,5-бензодиазепин-2-он.

28,6 г 8-хлор-4-метил-1-феиил-2,3,4,5-тетрагидро-111-1,5-бензодиазеннн-2-он в 100 мл диметилформамида перемешивают в 18 г метилйодида и 14 г безводного карбоната калня в течение 2 час па кипящеГ водяиой бане. Реакциоиную смесь вливают в 500 мл воды и несколько раз экстрагнруют простым эфиром. Эфирные вытяжки иромывают водой и высушивают над сульфатом натрия.

После отгоики растворителя кристаллический остаток нодвергают нерекрнсталлизации из этилового эфира уксусной кислоты.

Выход 24.5 г (82% or теоретического; т. пл. 113-114°С.

Аналогнчным образом получают следующие соединения:

3,5-диметил-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро-1 П1,5-бензодиазеппн-2-он с т. нл. 101 - 102°С (из диизопропилового эфира);

7-хлор-3,5-диметил - 1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиин с т. пл. 116-117°С (пз изопронилового сппрта);

8-хлор-3,5-диметил - 1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5-бензодиазенИ11-2-он с т. ил. 151 - 152°С (из изоиропилового спирта);

4-5-диметил-1-фепил - 2,3,4,5-тетрагидро-1П1,5-бепзодиазепип-2-он с т. ил. 97-98°С (из диметилового эфира);

7-хлор-4,5-диметил-1-фецил - 2,3,4,5 - тетрагидро-1П-1,5-беизодиазенин-2-он с т. пл. 122- 123°С (из диизонроннлового эфира);

8-хлор-3,3,5-трнметил-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-111-1,5-бензодиазеиии-2-он с т. пл. 191 - 192°С (из изопропилового снирта);

8-хлор-3,4,5-трпметил-1-феиил - 2,3,4,5-тетрагидро-1И-1,5-бензодназепин-2-он с т. ил. 116- 117°С (из изонронилового спирта);

5-аллил-4-метил - 1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепип-2-он с т. пл. 108- 109°С(из изоиропилового сиирта);

1-(4-хлорфенил)-4,5-диметил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиии-2-ои с т. ил. 80- 82°С (из нетроле1 |пого эфира).

Пример 7. 8-Хлор-1-(4-.метоксифепил)2,3,4,5-тетрагидро - П1-1,5-бепзодназеиин-2-он.

В книящую суснензшо из 28 г безводного карбоната калия в 150 мл диметилформамида, неременинзая в течение 30 мин, прикапывают раствор 68 г 2-(3-хлорпрониопиламппо)5-хлор-4-метокси-дифеииламниа в 150 мл диметилформамида и затем нагревают его в течение 2 час до кипеиия. По охлаждеиии отсасывают, донолпительио промывают иеорганическую солевую смесь диметилформамидом и

отгоняют весь растворитель в вакууме. Кристаллический остаток промывают водой и подвергают перекристаллизации из этанола.

Выход 44 г (73% от теоретического); т. пл. 198-199°С.

2-(3-Хлорпрогшоииламино) - 5-хлор - 4-метокси-дифеииламип (т. пл. 131 - 132°С, из изопропилового спирта) получают реакцией обмепа 2-амипо-5-хлор-4-метокси-дифепиламица с 3-хлор-пропиопилхлоридом.

Пример 8. 1-(4-Д1етилфепил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бе 13одиазепиц-2-о11.

В 500 мл жидкого аммиака растворяют 2,4 г натрия и после добавления нитрата железа перемешивают до удаления синей окраски. В полученную суспензию амида натрия вводят по порциям 29 г 2-(3-хлорпропиониламино)-4-метил-дифе11иламина. Затем удаляют ванну из охлаждающей смеси и, перемен1ивая, выпаривают аммиак. Кристаллический остаток промывают водой и подвергают перекристаллизации из изопропилового спирта.

Выход 20,5 г ( от теоретического); т. пл. 198-199°С.

2-(3-Хлорпропиоиилами ю) - 4-метил-дифениламин (т. пл. 112-113°С, из изопропилового спирта) получают реакцией обмена 2-ами1 о-4-метил-дифеииламина с 3-хлорпропиоиилхлоридом.

Аналогичным образом получают следующие соединепия:

В-хлор-Д-(2-метилфепил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепи| -2-ои с т. нл. 150-151°С (из изопропилового спирта);

1-(2-метоксифенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепи11-2-ои с т. пл. 127-128°С (из этилового эфира уксусной кислоты);

8-хлор-1 - (2-метоксифенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепнн-2-ои с т. пл. 147- 148°С (из этилового эфира уксусной кислоты);

1-(4-метоксифенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 188-189°С (из этанола);

8-хлор-1-(2-фторфенил) - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазепин-2-оп с т. пл. 168-169°С (из изопропилового спирта);

1-(З-трифторметилфенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-беизодиазенин-2-оп с т. пл. 147- 148°С (из диизопропилового эфира);

3-метил-1-(3-трифторметилфепил) - 2,3,4,5тетрагидро-Ш-1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 168-169°С (из изопропилового эфира);

8-хлор-1-(З-метилфенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 172- 173°С (из этанола);

8-хлор-1-(4-метилфенил - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 208-209°С (из этилметилкетона);

8-хлор-1 - (З-метоксифенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-он с т. нл. 178- 179°С;

8-хлор-1-(4-бромфеиил) - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-(5езодиазепин-2-он с т. пл. 216-217°С (из этилметилкетона);

8-хлор-1 - (З-трифторметилфенил) - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-беизодиазепи1 -2-он с т. пл. 148-149°С (из диизопропилового эфира);

1-(2,5-дихлорфеиил) - 2,3,4,5 - тетрагидро1Н-1,5-бензодиазенин-2-он с т. пл. 197-198°С (из этилового эфира уксусной кислоты);

1-(2,6-дихлорфенил) - 2,3,4,5 - тетрагидро1Н-1,5-бе113одиазеиин-2-он с т. пл. 211-212°С (из хлороформа);

7-метил-1-фепил-2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепи11-2-он с т. пл. 164-165°С (из этилового эфира уксусной кислоты);

7-метокси - 1-фепил-2,3,4,5 - тетрагидро-1Н1,5-бе 1зодиазепнн-2-он с т. пл. 216-217°С (из ледяной уксусной кислоты);

7,8-дихлор-1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензод1 азеиин-2-ои с т. пл. 193-194°С (из метаиола);

1-фе11Ил-7-трифторметил - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазепин-2-ои с т. пл. 168-169°С (из этилового эфира уксусной кислоты/петролейного эфира);

1-(2-хлорфе11ил) - 7-трифторметил - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 176-177°С (из изоиронилового спирта).

Пример 9. 8-Хлор-1-(4-метоксифе11ил)-5мстил-2,3,4,5-тетрап1дро - IH - 1,5-бензодиазеПИИ-2-ОП.

23 г 8-хлор-1-(4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-оиа в течение 2 час перемешивают иа кипящей водяпой бане в 150 мл диметилформамида с 15 г метилйодида и 11 г безводного карбоната калия. Реакционную смесь вливают в 1 л воды, причем продукт при перемешивании кристаллизуется. Отсасывают, тщательно промывают водой и подвергают перекристаллизации из изопропилового спирта.

Выход 19 г (79% от теоретического); т. пл. 144-145°С.

Апалогичным образом получают следующие соеди 1ения:

8-хлор-5-метил-1 - (2-метилфеиил) - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-ои с т. пл. 148-149°С (из изопропилового спирта);

1-(2-метоксифенил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1П-1,5-бензодиазеиип-2-ои с т. пл. 129- 130°С (из этилового эфира уксусной кислоты); 8-хлор-1-(2-метоксифепил) - 5-мeтил-2,3,4,5тeтpaгидpo-lH-l,5-бeизoдиaзeпип-2-oп с т. пл. 150-151°С (из этплового эфира уксусной кислоты/петролейного эфира);

8-хлор-5-метил-1 - (З-метилфеиил) - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 135-136°С (из изопропилового спирта);

8-хлор-5-метил-1 - (2-фторфенил) - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-беизодиазепин-2-он с т. пл. 116-117°С (пз 50%-погоэтапола); 1-(4-метоксифенил) - 5-метил-2,3,4,5-тетра гидро-ПГ-1,5-беизодиазенин-2-он с т. пл. 78- 79°С (из диизопропилового эфира);

5-аллил-1-(4-метоксифенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-11М,5-беизодиазепин-2-ои с т. кип. 189- 92°С/0,1 мм рт. ст.; 5-метил-1-(3-трифторметилфенил) - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-он с т. пл. 104-105°С (из диизопропилового эфира); 1-(2,3-дихлорфенил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-беизодиазепин-2-он с т. пл. 134- 135°С (из изопропилового спирта); 1-(2-5-дихлорфенил) - 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-ои с т. пл. 133- 134°С (из изопропилового спирта); 7,8-дихлор-5-метил - 1-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепии-2-он с т. пл. 109- 110°С (из изопропилового спирта). Предмет изобретения Способ получения производных бензодиазепина общей формулы где Ri - атом водорода насыщенный или 30 5 10 IS ненасыщенный алкильный радикал с 1-3 атомами углерода; R2-RS - одинаковые или различные и обозначают атом водорода или галогена, или метильную, метокси- или трифторметильную группу; Кб-Нэ - одинаковые или различные и обозначают метильную группу или атом водорода, отличающийся тем, что замещенный 2-(3-галогенпрониониламино) - дифениламин общей формулы NH-CO-C-C-X f V/ III-Rr KB где RS-Rg имеют указанные значения; X - атом галогена, в присутствии основания обрабатывают предпочтительтю амидом натрия в жидком аммиаке или карбонатом щелочного металла в диметилформамиде в случае необходимости с последующим алкилированием и выделением целевого продукта известными сиособами.