СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ЭФИРОВ Советский патент 1973 года по МПК C07D295/04 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения эфиров основан на известной в органической химии реакции Вильямсона, однако он позволяет получать новые производные пиперазина - гетероциклические эфиры, которые обладают более эффективным действием по сравнению с ближайшими аналогами.

Описывается способ получения гетероциклических эфиров общей формулы (I):

BrO-A-N N-Bj

где Ri - незамещенный ненасыщенный гетероцикл, который может быть щестичленным, имеющим один-два атома азота, или пятичленным, или имеющим атом азота или серы, и/или содержать конденсированное бензольное ядро или замещенный одной или несколькими низшими алкильными, алкоксильными группами, фенилалкилом или фенильными группами;

R2 - ненасыщенный шестичленнъш гетероцикл с 1-2 атомами азота, фенил, замещенный при необходимости низшим алкилом или алкоксилом или атомом хлора или брома;

А - алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-6 атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы (II);

RI -Hal,

где Па1 - атом хлора, брома или иода, подвергают взаимодействию с соединением формулы (111):

НО-А- О

где А, R2 имеют указанные значення,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Для реакции соединения формулы (111) обычно применяют в виде щелочной или щелочноземельной соли.

Предложенный способ осуществляют в соответствующем инертном растворителе, например бензоле и его гомологах, нри повышенной температуре.

В качестве Ri, кроме соответственно незамепденных остатков, могут быть использованы следующие группы:

4,6-дифенил-, 4-метил -6-фенил-, 4,5-диметил6-фенил-, 4-этил-6-метил-, 4- этил-5,6-диметил-,

4-бензил-6-метил-, 4-бутил-6-метил-, 4-пропи.116-метилнпиримидинил-2; 3-, 4- или 6-алкоксипиридил-2, 2-, 4-, 5- или 6-алкокси-пиридил-З, 2- или З-алкокси-ииридил-4 с 1-4 атомами углерода в алкоксигруипах; 3-, 4-, 5- или 6-метил-пиридил-2; 6-этил-ииридил-4- и его изомеры; 2,б-ди.метилпир:идил-4 и его изомеры; 4-метил и 4-феиилхинолил-2- и их изомеры; 2-метил- или 2-феиилхииазолииил-4-, 2-о-тоЛИЛ-, 2-.И-ТОЛИЛ- или 2-/г-толил-1-оксо-фталаЗИИИЛ-4-, 4-метилтиазол:иш1Л-2. В качестве R.2 могут быть иеиользоваиы еледующие группы: феиил, 0-, м- и ft-толил, о-м-, п-анизил, о-, м-, п-хлорфеиил, ииридил-2-, ииридил-3, ииридил-4, 2-хлор-4-метилфеиил и его изомеры, 2-хлор-4-метокеифеиил и его изомеры, 2-метокси-4-метилфеиил и его изомеры, 6-метокеиииридил-2 и его изомеры иоложеиия, 2-метилииридил-4- и его изомеры положения, 4,6диметилииридил-2- и его изомеры иоложеиия. В качестве груииы А могут быть следующие алкилсповые остатки, причем углерод у кислорода обозиачается как Сь этилеп, триметилеи, 2-метилэтилеи, 3-метилэтилеи, тетраметилеи, 3-метилтриметилеи, 2этилэтилеп, 1-этилэтилеи, пеитаметилеи, 4-метилтетраметилен, 3-зтил1триметилеи, 1-проиилэтилеи, 1-изопроиилэтилеи, 1,2-диметилэтилеи1, гекеаметилей, 5-метилпеитаметилеи, 4-этилтетраметилеи, 3-проиилтриметилеп, 2-бутилэтилеи, 1-бутл-этилеи, 1-метил-З-этилтриметилеи. Соедииеиие формулы (III) можио получить, иапример, взаимодействием лроизводиого пиперазина формулы N-Ra где R2 имеет указаииые зиачеиия, с галоид.гидрипом. Для иолучеиия солей оргаиических и пеоргаиических кислот могут быть иеиользоваиы соляиая, бромисто- и йодистоводородиая, фосфориая, сериая, сульфамиповая, метилсериая, азотиая, муравьииая, уксусная, проииоповая, яитарпая виииая, молочиая, малоиопая, фумаровая, лимоппая, яблючпая, слизевая, беизойиая, салиииловая, аиетиламииоуксусная, эмбановая, нафталии-1,5 - дисульфокислота, аскорбиновая, фенилуксусная, я-аминосалициловая, оксиэтаи- и беизолеульфокислота или сиптетические смолы, содержащие указанные кислотные груипы. Пример. Гидрохлорид (4-о-толил)ииперазинил-1 -этоксипиридина. В растворе 110 г 1-о-толил-4-(2-оксиэтил)ииперазииа в 500 мл абеолютного ксилола растворяют в течение 3 час при температуре кииеиия 11,5 г натрия. Затем в течеиие 15.инн прикалывают раствор 79 г 2-бромииридина в 150 мл ксилола. Смесь кипятят в течеиие 5 час. Затем реакциоиную смееь охлаждают до комнатиой температуры и уиаривают иод вакуумом. Остаток обрабатывают 500 мл эфира и 200 мл воды, отделяют органическую фазу, а водную фазу трижды экстрагируют 200 мл порциями эфира. Объединенные органические раетворы сущат .сульфатом иатрия и уиаривают под вакуумом. Получают 152 г свободного осиования. Его растворяют в 500 мл этаиол а и ириливают 237,6 мл 2 IP. соляиой кислоты. Раствор уиаривают иод вакуумом и остаток перекристаллизовывают из 350 мл изоироиаиола. Получают гидрохлорид с выходом 90 г; т. ил. 180-181°С. Таким же образом, исходя из 1-о-толил-4(2-оксиэтил)-пиперазина в качестве исходного вещества, получают следующие соединения: из 2,6-диметил-4-хл.ор-5-н-бутилпиримидииа гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-о-толил)-пиперазииил-1 - этокеи-5-н-бутилпиримидина с т. ил. 173-174°С; из 2,6-диметил-4-хлор-5-изопропил-пиримидии-а гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-о-толил) - иииеразииил-1 - этокси-5-изопропилпиримидииа ст. пл. 190-191°С; из 2,6-диметил1-4-хлорииримидииа гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-о-толил) - иииеразинил-1 -этоксипиримидина с т. шл. 176°С; из 2-1феи1ИЛ-4-хлор-5-н-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-феиил-4- 2-(4-о-толил)-пиперазииил-: - этокси-5-н-бутнл-6 - метилинридина е т. ил. 202-203°С; из 2-хлор-4,6-диметиЛ|Пиримидина -гидрохлоРИД (4-о-толил)-иииеразинил-1 - этокси4,6-диметилпиримидина е т. ил. 193°С; из 4-хлор-5-н-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид (4-о-толил)-ииперазинил-1 -этокси-5-н-бутил-6-метилииримидииа с т. ил. 188°С; из 2,5,6-триметил-З-хлорииразииа гидрохлюрид 2,5,6-триметил-З- 2- (4-о-толил) -пвлеразинил-1 -этоксипиразина с т. пл. 183,5-184°С; из 2-метил-3-хлорпиразин1а гидрохлорид 2-метил-3- 2-(4-о-толил)-пиперазинил-1 - этоксипиразина с т. пл. 198°С; из З-метил-6-хлорииридазина гидрохлорид 3-метил -6- 2-(4-о-толил)-пиперазинил - 1 -этоксипиридазииа с т. ил. 196,5°С; из З-фенил-6-хлор-пиридазина гидрохлорид 3-феиил-6- 2-(4-о-толил)-ииперазинил-1 - этоксиииридазина с т. пл. 193°С; из 2-метил-З-хлорхиноксалина гидрохлорид 2-метил-З- 2-(4-о-толил) - 1Пиперазинил-1 -этокеихииоксалииа с т. пл 208°С; из 1-кето-2-фенил-4-хлор-1,2 - дигидрофталазива гидрохлорид 1-кето-2-фенил-4- 2-(4-о-толнл) - пилеразииил-1 - этокси-1,2-дигидрофталазииа е т. пл. 270°С (с разложеиием); из 2-хлорхинолина гидрохлорид (4-о-толил)-ииперазииил-1 - этоксихииолйиа с т. пл. 182,5°С; из 2-хлор-4-метилхинолина гидрохлорид (4-о-толил)-пиперазинил-1 - этокси-4-метилхинолина с т. ил. 175°С; из 2-хлор-беизтиазола гидрохлорид (4о-толил)-пиперазиНил1-1 - этоксибензтиазола с . пл. 208°С; Таким же образом, исходя из 1-л{-толил-4 2-оксиэтил -пиперазина получают:

из 2,6-дкметил-4-хлорпиримидина гидрохлорид 2,6 - диметил-4- 2-(4-.и-толил) - пиперазинил-1 этоксипиримидина с т. л л. 189°С;

из 2,б-диметил-4-хл10р-5-к-бутил-пиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-ж-толил) - пиперазинил-1 -этокси-5-н - бутилпиримидина с т. пл. 152°С;

из 2,6-диметил-4-хлор-5 - изопропилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-{4-л-толил)-пииеразинил-1 - зтокси - 5-изопр01Пилпиримидина с т. ил. 148,6°С;

из 2-фе1ШЛ -4-хлор-5-н-бутил - 6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- 2-(4-л4-толил)пиперазинил-1 -этокси-5-н-бутил - 6 - метилпиримидииа с т. пл. 174-175°С;

из 2-фенил-4-хлор-5-изопропил - 6 - метилпиримидина гидрохлорид 2-феиил-4- 2-(4-я-толил) - пиперазинил-1 -этокси-5 -изопропил-6метилпиримидина с т. пл. 176°С;

из 2-феиил-4-хлор-6-метил1ПИримидина гидрохлорид 2-;фенил-4- 2- (4- и-толил) -пиперазинил-1 -этокси-6-метилпиримиди«а с т. ,пл. 195,5 196°С;

из 4-хлор-5-к-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид (4-ж-толил) - пиперазинил-1 этокси-5-н-бутил-6-метилпиримидина с т. пл. 124-124,5°С;

из 2-хлор-4,6-диметилпиримидииа гидрохлорид (4-л-толил)-пиперазинил-1 -этокои4,6-диметилПиримидина с т. пл. 172-173°С;

из 2-метил-3-хлор-1Лиразииа гидрохлорид 2-метил-3- 2-(4-;и-толил)-пиперази ил-1 - этоксипиразина с т. пл. 128°С;

из 2,5,6-триметил-З-хлорпиразина гидрохлорид 2,5,7-триметил-3- 2- (4-ж-толил) -пиперазинил-1 -этоксипиразина с т. пл. 162°С;

из З-метил-6-хлорпиридазина гидрохлорид 3-метил-6- 2-(4-л1-толил)-пиперазинил-1 - этоксипиридазина с т. пл. 163-164°С;

из 2-метил-3-хлорхиноксал1Ина гидрохлорид 2-метил-3- 2-(4-ж-толил)-пиперазинил-1 - этоксихиноксалина с т. пл. 172°С;

из 2-бромпиридина (4-льтолил)-1липеразинил-1 -этоксипиридии с т. пл. 167°С;

из 1,-оксо-2-фенил-4-хлор - 1,2-дигидрофталазива гидрохлорид 1-оксо-2-фенил-4- 2-(4-ж-толил)-пиперазииил-1 - этокси-1,2 - дигидрофталазина с т. пл. 247°С;

из 2-хлорхинолина гидрохлорид (2-л1-толил)-пиперазинил-1 - этоксихинолина с т. пл. 166-167°С;

из 2-хлор-4-метилхинолина гидрохлорид (4-л-толил)-пиперазинил-1 - этокси-4-метил хиноли11а с т. пл. 178°С;

из 2-хлорбензтиазола (4-.л4-толил)-пиперазииил-1 -этокси1беизтиазол с т. пл. 231 - 232°С (с разложением);

Исходя из 1-п-толил-4-(2-оксиэтил) - пипе-разива, 1получают аиалогичным образом;

из 2,6-диметил-4-хлор-5-н-бутилпиримидина гидрохлорид 2,6-димегил-4- 2- (4-/г-тол 1л) -пиперазинил-1 -этокси-5-н - бутил.пиримидина с т. пл. 172-172,5°С;

из 2,6-диметил-4-хлор-5-изопропилпиримидчна гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-/г-толил)пиперазинил-1 -этокси-5 - изопропилпиримиДииа с т. пл. 17ГС;

из . 2-фенил-4-хлор - 5-изопрош1л-6-метилпнримидина гидрохлорид 2-феиил-4- 2-(4-/г-толил)-1Пиперазинил-1 - этокси-5-изопропил - метилпиримидина с т. пл. 177°С;

из 2-фенил-4-хлор-5-н-бутил - 6 - метилпиримидима гидрохлорид 2-фенил-4- 2-(4-n-тoлил)пипepaзинил-l -этoкcи-5-м-бyтил - 6 - метилпиримидина с т. пл. 149-150°С;

из 2,6-диметил-4-хлор-5 - изобутилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-п-толил)пиперазинил-1 - этокси-5-изобутилпиримидина с т. пл. 171,5°С;

ИЗ 2-фенил-4-хлор-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- 2- (4-п-толил) -пиперазииил-1 -этокси-6-метил1Пиримидииа с т. пл. 198°С;

из 2,6-диметил-4-хлорпиримидина гидрохлорид 2,6-диметйл - 4 - 2- (4-/г-толил) -пиперазинил-1 - этоксипиримидииа с т. пл. 156°С;

из 2-хлор-4,6-диметилпиримидииа гидрохлорид (4-/г-толил)-пиперазинил-1 - этокси4,6-диметилпиримидина с т. пл. 179,5°С; из 2-метил-З-хлор-пиразина гидрохлорид 2-метил-З - 2-(4-п-толил) - пиперазииил-1 этоксипиразина с т. пл. 194°С;

из З-метил-6-хлорпиридазина гидрохлорид 3-метил1-6- 2-(4-п-толил) - пиперазинил - 1 этоксипиридазина с т. пл. 178°С;

из 2-метил-З-хлорхииоксалина гидрохлорид 2-метил - (4-п-толил) - пиперазинил- 1 этокеихиноксалина с т. пл. 184°С;

из 2-бромпиридииа гидрохлорид (4-/г-тоЛИЛ) - пиперазинил-1 -этоксипиридина с т. пл. 155°С;

из 1-кето-2-фенил-4-хлор-1,2-дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-2-фенил-4- 2-(4-/г-толил)-1пиперазинил-1 - этокси-1,2-дигидрофталазииа с т. пл. 253°С;

из 2-хлор-4-метилхииолина гидрохлорид 2- 2-(4-п-толил) - пиперазинил-1 - этокси-4метил:хинолина с т. пл. 169-171°С;

из 2-хлорхииолин:а гидрохлорид (4-/г-толил)-пиперазииил-1 - этоксихинолина с т. пл. 170,5°С;

из 2-хлор-бензтиазола (4-п-толил)-пиперазинил-1 -этоксибензтиазол с т. пл. 162- 163°С;

Исходя из 1-фенил-4-(2-оксиэтил)-пи1перазина, аналогичным образом получают:

из 2,6-диметил-4-хлор-5-н-бутилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2- (4-фенил) -пиперазииил-1 -этокси-5-н - бутилпиримидин а с т. пл. 173-174°С;

из 2,6-диметил-4-хлор-пиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-фенил)-пиперазинил1 -этоксипиримидина с т. пл. 167°С; из 2,6-диметил-5-изопропил-4-хлорпиримидииа гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-фепил)пиперазииил-1 -этокси-5 - изопролилпирнмидина ст. пл. 183-184°С;

из 2-фенил-4-хлор-5-н-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил-4- 2-(4-фенил)-пи