В П Советский патент 1973 года по МПК C07D295/04 

1

Изобретение относится к способу получения Новых соединений - производных пиперазина, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения производных пиперазина основан на известной в органической химии реакции конденсации арилзамещенных этилендиаминов с бромистым этиленом. При использовании других арнлзамещенных этиленднаминов известным способом получены новые производные пиперазина, которые обладают более эффективным действием по сравнению с блнжайшими аналогами.

Описывается способ получения производных пиперазина формулы (I):

Bj-O-A-N }J-B.

где Ri - незамещенный ненасыщенный гетероцикл, который может быть шестичленным, имеющим 1-2 атома азота, или пятичленным, имеющим атом азота и серы, и/или содержать конденсированное бензольное кольцо, или замещенный одной или несколькими низшими алкильными, алкоксиальными группами или фенилалкилом или фенильными группами;

R2 - фенильный остаток, который может быть замещен в некоторых случаях низшим алкилом, или атомом хлора, или брома, а также кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

А - алкилен с прямой или разветвлениой цепью, содержащий 2-6 атомов углерода;

или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы (II)

R, - О - А - NH - СН, - СН„ - NH - R,,

где RI, Ra, А имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с реакционноспособным (сложным) эфиром этиленгликоля. Полученную соль при необходимости переводят Б свободное основание, а его - в соль.

В качестве Ri могут быть использованы следующие группы:

4,6-дифенил-, 4-метил-6-фенил-, 4,5-днметил6-фенил-, 4-этил-6-метил-, 4-этил-5,6-диметил-,

4-бензил-6-метил-, 4-бутил-6-метил-, 4-пропил6-метилпиримидинил-2-; 3-, 4- или 6-алкокеипиридил-2-; 2-, 4-, 5- или 6-алкоксипирндил-З-, 2- или З-алкоксипиридил-4- с 1-4 атомами углерода в алкоксигруппах; 3-, 4-, 5- или 6метилпиридил-2-; 6-этилпиридил-4- и его изомеры; 2,6-диметилпирндил-4-и его изомеры; 4-метил- и 4-фепилхинолил-2- и их изомеры; 2-метил- нли 2-фенилхиназолинил-4-, 2-о-толил, 2-Л1-ТОЛИЛ- или 2-п-толил-1-оксо-фталазиНИЛ-4-, 4-метилтиазолинил-2-.

в качестве R2 могут быть использованы следующие группы: фенил, о-, м- и л-толил, о-, ми л-анизил, О-, м- и «-хлорфенил, пиридил-2, пиридил-3, пиридил-4, 2-хлор-4-метилфенил и его изомеры; 2-хлор-4-метоксифенил и его изомеры; 2-метокси-4-метилфенил и его изомеры; 6-метоксиниридил-2 и его изомеры; 2-метилпиридил-4 и его изомеры; 4,6-диметилпиридил-2и его изомеры.

Из групп А можно, например, указать следуюидие алкилеповые остатки, причем углерод у кислорода обозиачется как Сь этилеп, триметилен, 2-метилэтилен, 3-метилэтилен, тетраметплел, 3-мети/ггриме1илеи, 2-э1Илэ илеп, 1-этилэтилеп, пеитаметилеп, 4-метилтетраметилеи, 3-этилтриметилен, Ьироиилэтилен, 1-изопропилэтилен, 1,2-диметилэтилен, гексаметилен, 5-метилпептаметплеп, 4-этилтетраметилен, 3-пропилтриметилен, 2-й 1бутилэтилеп, 1-метил-З-этилтриметилен.

В качестве эфира этилепгликоля используют предпочтитсльпо 1,2-дибромэтап или гликоль-бмс-метилсульфат. Реакцию можно вести при повышенной температуре в соответствуюп1,ем растворителе, папри мер в спирте. В зависимости от температуры используют этапол или w-бутанол.

В виде фармацевтических препаратов используют предпочтительно нетоксичные соли. Для получения солей органических и неорганических кислот иснользуют соляную, бромисто- и йодистоводородпую, фосфорную, серную, сульфамиповую, метилсерцую, азотную, муравьиновую, уксусную, пропионовую, янтарную, винную, молочную, малоповую, фумаровую, лимонную, яблочную, слизевую, бензойную, салициловую, ацетиламнноуксуспую, эмбановую, аскорбиновую, фенилуксусную, /г-аминосалициловую кислоты, оксиэтинсульфокислоту, нафталин-1,5 - дисульфокислоту, бензолсульфокислоту или синтетические смолы, содержандие указанные кнслотпые группы.

Пример 1. Гидрохлорид-2 2-(4-фeнил)нинepaзинил (1) -этоксипнриди}1а. 13,8 г 2-(2амино-этокси)-пиридина с т. кии. 10070,1 торр и 19,2 г М-(р-хлорэтил)-анилии-гидрохлорида с т. пл. 158°С перемешивают в 100 мл н-бутанола в течение 2 час при комнатной температуре и в течение последующих 2 час при 100° С.

После охлаждения до комнатной температуры разбавляют 2 н. натриевой щелочью и беизоло.м, оргаиическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия. Получеиный носле упаривания М-2-(2-пиридилокси)этил-Ы-фенил-этнлендиамин с 17 г 1,2-дибромэтана растворяют в 100 мл н-бутанола н в течение 5 час кипятят с обратным холодильником. После обработки бензолом и 2 н. натриевой щелочью оргаинческую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. После двойной очистки путем хроматографии на силикагеле с при.менением

бензола в качестве элюента получают свободное основание в виде масла. Его растворяют в ацетоне и подкисляют 50%-ным раствором ПС1 в этаноле до рП 3 и остаток добавляют в раствор основания. Вынавшне кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Получают 2 г моногидрохлорида с т. пл. 141° С.

Аналогично получают:

из 4-(2-амино-этокси)-2,6-диметил-5-«-бутил-пиримидина и гидрохлорида Ы-(|3-хлорэтил)-о-толуидина или соответственно м- и псоединений толуидипа или из, при необходи.мости, защиш,енных соединений анилина или пиридина иутем последующей циклизации с 1,2-дпбромэтано.м гндрохлорид 2,6-ди.метил-4 2-{4-о-толил)-пиперазинил (1)-этокси-5 - к бутнлииримидипа с т. пл. 173-174° С;

из 4- (2-амино-этокси) -2,6-дйметил-5-изопропилппримидипа гидрохлорид 2,6-днметил4- 2-(4-о-толил)-пиперазиипл-1 - этокси - 5 пзопропилииримидина с т. пл. 190-191°С;

из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-пнримидипа гидрохлорид 2,6-ди.метил-4- 2-(4-о-толил)-ииперазинил-1 -этоксинири.мидина ст. пл. 176°С;

из 4-(2-а.мипо-этокси)-2-фспил-5-н - бутил-6метилпиримидипа гидрохлорид 2-фепил-4- 2(4-о-толил)-пиперазинил-1 -этокси-5-н - бутил6-метилниримпдина с т. пл. 202-203°С;

из 2- (2-амино-этокси) -7,6-диметилпиримидина гидрохлорид (4-о-толил)-пиперазинил-1 Этокси-4,6-диметилпиримидина с т. нл. 193° С;

из 4-(2-амнно-этокси)-5-н.-бутил-6-метилпиримидина гидрохлорид (4-о-толил)-пиперазиннл-1 -этокси-5-н.-бутил-6 - метилпиримидина с т. пл. 188° С;

из 3- (амино-этокси) -2,5,6-триметИлпиридина гидрохлорид 2,5,6-т,риметил-3- 2-(4-о-толил)-пиперазинил-1 -этоксипиразина с т. пл. 183,5-184° С;

из 3-(2-амнно-этокси)-2-метилпиридипа гидрохлорид 2-метил-З- 2- (4-о-толил) -пиперазинил-1 -этоксипиразина с т. нл. 198° С;

из б-(2-амино-этокси)-3-метилниридина гидрохлорид З-метил-6- 2- (4-о-толил) -пиперази нил-1 -этоксипиридазина с т. пл. 196,5° С;

из 6- (2-амнио-этокси) -3-фенилпиридазина гидрохлорид З-фенил-б- 2-(4-о-толил)-пиперазинил-1 -этокснпиридазина с т. пл. 193°С;

из 3- (2-амипо-этокси) -2-метилхиноксалина гидрохлорид 2-метил-З- 2- (4-о-толил) -иинеразинил-1 -этоксихиноксалина с т. пл. 208° С; из 4-(2-амино-этокси)-l-OKCO-2-фенил-1,2дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-2-феиил-4- 2-(4-о-толил)-пиперазинил-1 - этокси 1,2-дигидрофталазина с т. пл. 270° С (с разложепием);

из 2-(2-а.мино-этокси)-хинолина гидрохлорид (4-о-толил) -пиперазинил-1 -этоксихинолипа с т. пл. 182,5° С;

из 2- (2-амипо-этокси) -4-метил-хинолина гидрохлорид 2- 2- (4-о-толил) -пиперазина-1 этокси-4-метилхинолина с т. пл. 175° С; из 2-(2-амино-этокси)-бензтиазола гидрохлорид 2- 2-{4-о-толил)-пиперазиыил-1 -этоксибепзиазола с т. пл. 208° С; из 4- (2-амиио-этокси) -2,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-уИ-толил) - пиперазииил - 1 - этоксипиримидппа с т. пл. 189° С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-н.-бутилпиримидипа гидрохлорид 2,6-диметил-4 2-(4-лг-толил)-пиперазинил-1 -этокси-5 - н. бутилпиримидина с т. ил. 152° С; из 4- (2-амиио-этокси) -2,6-диметил-5-изопропилпиримидииа гидрохлорид 2,6-диметил-4 2-(4-ж-толил)-пиперазинил-1 -этокси-5 - изоиропилпиримидииа с т. пл. 148,5° С; из 4- (2-ами)ю-этокси) -2-фенил-5-н.-бутил-6метилпиримидина гидрохлорид 2-феиил-4- 2(4-7И-толил)-ииперазииил-1 -этокси-5 - н. - бутил-б-метилииримидина с т. пл. 174-175° С; из 4-(2-амипо-этокси)-2-феиил-5-изопропил6-метилииримидииа гидрохлорид 2-феиил-4 2-{4-ж-толил)-пиперазинил-1 -этокси-5 - изопропил-6-метилииримидипа с т. пл. 176°С; из 4- (2-амиио-этокси) -2-феиил-6-метилпиримидииа гидрохлорид 2-фенил-4- 2-(4-.Л1толил)-пиперазииил-1 -этокси - 6 - метилпиримидина с т. пл. 195,5--196°С; из 4- (2-амипо-этокси) -5-н.-бутил-6-метилпиримидииа гидрохлорид (4-.л1-толил)пиперазииил-1 -этокси-5-н.-бутил-6 - метилпиримидина с т. пл. 124-124,5° С; из 2- (2-амипо-этокси) -4,6-димстилпиримидипа гидрохлорид (4-л тoлил)-пииepaзипил-l -этoкcи-4,6-димeтилпиpимидинa с т. пл. 172-173°С; из 3- (2-амипо-этокси) -2-метилпиримидииа гидрохлорид 2-метил-3- 2- (4-л(-толил) -пиперазипил-1 -этоксипираз -па с т. пл. 128°С; из 3- (2-амиио-этокси) -2,5,6-триметилииразина гидрохлорид 2,5,6-триметил-3- 2-(4-лтолил)-пиперазипил-1 -этоксипиразипа с т. пл. 162° С; из 6- (2-амипо-этокси) - 3 - метилпирадазииа гидрохлорид 3-метил-6- 2- (4-лг-толил) -пиперазипил-1 -этоксиппридазиг1а ст. пл. 163-164°С; из 3-(2-амипо-этокси)-2-метилхииоксалина гидрохлорпд 2-метил-3-|2-(4-м-толил)-пиперазипил-1 -этоксихииоксалипа с т. пл. 172° С; из 2-(амипо-этокси) -пиридина-2- 2- {4-мтолил)-пиперазипил-1 -этоксипиридип с т. пл. 167° С; из 4- (2-амипо-этокси) -1-оксо-2-фепил-1,2-дигидрофталазипа гидрохлорид 1-оксо-2-фепил-4- 2-(4-.41-толил)-пиперазииил-1 - этокси1,2-дигидрофталазииа с т. пл. 247°С; из 2-(2-амиио-этокси)-хиполипа гидрохлорид (2-лг-толил)-пиперазипил-1 -Э Окспхиполипа с т. пл. 166-167°С; из2-(2-амиио-этокси)-4-метил-хиполипа гидрохлорид 2- 2- (4-ж-толил) -пиперазипил1 -этокси-4-метил..липа с т. пл. 178° С; из 2-(2-амипо-этокси)-бензтиазола (4-лг-толил)-пиперазипил-1 - этоксибепзтиазол С т, пл. 231-232° С (с разложепием); из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-н.-бутил пиримидипа гидрохлорид 2,6-диметил-4 2-(4-п-толпл)-ииперазинил-1 -этокси - 5 - н. бутилпиримидипа с т. ил. 172-172,5° С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-5-изопропил пиримидипа гидро.хлорид 2,6-диметил-4 2-(4-д-толил)-пиперазииил-1 -этокси-1 - изопропилпиримпдипа с т. пл. 171° С; из 4-(2-амипо-этокси)-2-феиил-1-изопропил6-метилпиримилипа гидрохлорид 2-феипл-4 2-(4-п-толил)-пииеразипил-1 -этокси- 5 - изопропил-6-метилпиримидипа, с т. пл. 177° С; из 4-(2-амино-этокси)-2-фенил-1-н.-бутил-6метилпиримидина гидрохлорид 2-фепил-4 2-(4-/г-толил)-пиперазипил - -этокси-5-н - бутил-б-метилпиримилипг- с т. пл. 149-150°С; из 4- (2-амипо-этокси) -2,6-диметил-5-изопропилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметил-4 2-(4-«-толил)-ииперазииил-1 -этокси-5 - изобутилпиримидииа с т. пл. 171,5° С; из 4- (2-амппо-этокси) -2-фепил-6-метпл-пиримидипа гидро.хлорид 2-фе11ил-4- 2-(4-п-толил)-пиперазииил-1 -этокси-6 - метилпирими дииа с т. пл. 198° С; из 4- (2-амипо-этокси) -2,6-диметилпиримидипа гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-п-толил) -пиперазинил-1 -этоксипиримидииас т. пл. 156° С; из 2- (2-амипо-этокси) -4,5-диметилпиримидипа гидрохлорид 2-f2- (4-и-толил)-ппперазинил-1 -этокси-4,6-диметилпиримидина с т. пл. 179,5° С; из 3-(2-амипо-этокси)-2-метилпиридипа гидрохлорид 2-метил-З- 2- (4-«-толил) -пиперазинил-1 -этоксипиразипа с т. пл. 194° С; из 6-(2-амипо-этокси) - 3 - метилпиридлзипа гидрохлорид З-метил-6- 2- (4-п-толил) -пиперазииил-1 -этоксипиридазииа с т. пл. 178°С; из 3- (2-амино-этокси) -2-метилхипоксалипа гидрохлорид 2-метил-З- 2- (4-«-толил) -пиперазииил-1 -этоксихиноксалипа с т. пл. 184°С; из 2-(2-амипо-этокси) - лиридппа гпдрохлорид (4-я-толил - пиперазииил-1 - этоксипиридипа с т. пл. 155°С; из 4-(2-амино-этокси)- -оксо-2-феппл-1,2дигидрофталазипа гидрохлорид 1-кето-2-фепил-4- 2-(4-/г-толил)-пиперазинил-11 - этокси 1,2-дигидрофталазипа с т. пл. 253°С; из 2-(2-амипо-этокси)-4-метилхи1Юлина гидрохлорид (4-гг-толио)-пиперазипил-1 этокси-4-метилхииолипа с т. пл. 169-171°С; из 2-(2-амипо-этокси)-хинолипа гидрохлорид 2- 2- (4-п-толио) -пиперазинил-1 -этоксихиполппа с т. пл. 170,5° С; из 2-(2-алгипо-этокси)-беизтпазола (4-птолил) - пиперазнпил - 1 - этоксибсазтпазол с т. пл. 162-163°С; из 4- (2-амипо-этокси) - 2,6 - диметил-5-н - бутилпиримидипа гидрохлорид 2,6-диметил-4 2-(4-феиил)-пиперазипил-1 -этокси-5-н. - бутилпиримидииа с т. пл. 173-174° С; из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметилпирпмидина гидрохлорид 2,6-диметил-4- 2-(4-фепил)пиперазипил - 1 - этоксппиримидппа с т. пл. 167° С;