СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АНИЛИНОНИКОТИНО- ВОЙ или N-ФЕНИЛАНТРАНИЛОВОИ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Советский патент 1973 года по МПК C07C229/58 C07C227/08 

1

Изобретенне относится к области нолучсния новых соединений, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается основанный иа известной реакции обменного разложения способ получения производных 2-аннлнноникотиновой пли N-фенилантраниловой кислот общей формулы

со.а

ks А NH

.. К,

где А обозначает атом азота и.чи грунну СН;

R - атом водорода или метильпую группу;

RI - алкильпую, алкокси, питро- или трифторметильную группу или атом галогена;

R2 - алкильпую, нитро- или трифторметильную группу НЛП атом водорода или галогена;

2

1чз - алкильнук), нитро- или трифто)мотильную груииу и.чи атом 1К)дорол,а или галогена; Q - одну из следующих групп:

СН.-С.,Ои

или его циклический ацеталь или кеталь C.il.;CH-CH., , 0 и №2

Способ заключается в то,1, что соеднненне общей формулы

СОО U

Л

А Tj

подвергают реакции обменного разложения с соединением формулы

Г t

ЯЛ

-тг,

Il9

где А, Q, R, RI, R2, Ra имеют указанные выше 30 значения и одна из групп Тз н представляют собой аминогруппу, а другая-реакционноспособную группу, например атом галогена, способную к конденсации с указанной аминогруппой для образования иминомостика, с последующим выделением целевого продукта в виде основания и или переведением его Б соль известными приемами. Реакция ведется ири нагревании, например до 200°С, в высококипящем органическом растворителе, в присутствии медного иорощка в качестве катализатора и/или основания. Пример 1.

А. Получение реакционноспособных эфиров N-ф ен и л а и тр а п и л о в ы X

кислот

ЦuaнмeтuлN-(3-тpuфтopмeтuлфeн.uл)-aнтpaнилат. Смесь 15 г М-(З-трифторметилфенил)антраииловой кислоты, 45 мл триэтиламина н 9 мл хлорацетонитрила перемешивают п нагревают на паровой бане 1 час 15 мин. Полученную реакционную смесь выливают в воду и продукт отфильтровывают. Полученный таким образом продукт после перекристаллизации из простого изопропилового эфира плавится при 116-117°С.

Аналогично при замене N-3-трифторметилфеиильиого реагеита в этом примере эквивалентными количествами Ы-(2-фенил-3-хлорфенил)-антраниловой кислоты; N-(2-мeтил-3-нитрофеиил)-антраниловой кислоты; :М-(2-метилЗ-хлор-6-нитрофенил) -антраниловой кислоты; Ы-(2-хлор-6 - тринитрофенил) - антраниловой кислоты; N- (2,3-диметилфенил) -антраниловой кислоты; N- (2,3-дихлорфенил) -антраниловой кислоты; N- (2,3-дибромфенил) -антраниловой кислоты; М-(2,6-диметил-3-нитрофенил)-антраниловой кислоты; Ы-(2,3-дихлор-6-нитрофенил)-антраииловой кислоты; М-(3-метил-5,6дихлорфеиил)-антраниловой кислоты; N-(3-Meтил-5-хлорфенил)-антраниловой кислоты; N(З-метил-5-бромфенил) -антраниловой кислоты; N- (З-метил-5-нитрофеиил) -антраниловой кислоты; М-(3,5-дихлорфеиил)-антранпловой кислоты;N- (3,5-дпметилфенил) -антраниловой кислоты; N- (2-метил-З-фторметилфенил) -аитраниловой кислоты; М-(2,6-дихлорфенил)-аитраниловой кислоты и Ы-(2,6-дихлор-3-метилфенил)-антраииловой кислоты и, придерживаясь методики, изложенной в этом примере, получают, соответственно, цианметил N-(2-Meтил-3-хлорфеиил)-антранилат; цианметил N(2-метил-З-нитрофенил) -антранилат; цианметил М-(2-хлор-6-нитрофенил)-антранилат; цианметил N- (2,3-диметилфенил) -антранилат; цианметил N- (2,3-дихлорфенил) -аитранилат; циаиметил N- (2,6-диметил-З-нитрофенил) -антранилат; цианметил М-(2,3-дихлор-6-метилфенил)-антранилат; цианметил Ы-(2,3-дихлор-6нитрофенил)-антранилат; цианметил N-(3-Meтил-5,6-дихлорфенил) -антранилат; цианметил N-(З-метил-5-хлорфенил) -антранилат; цианметил Ы-(3-метил-5-бромфеиил)-антранилат; цпанметил N- (З-метил-5-нитрофенил) -антраиилат; цианметил М-(3,5-диметилфенил)-антранилат; цианметил Ы-(2-мет11Л-3-трифторметилфенил) -антраиилат; цианметпл Ы-(2,6-дихлорфенил)-антраиилат п цианметил Ы-(2,6-дихлор-3-метилфенил) -антранилат.

Б. Обменная реакция сложного эфира

Изопропилидендиоксшгропил -(З-трифтор метилфенил)-антранилат. Смесь 11 г цианметил М-(3-трифторметилфенил)-антранилата, 32 г 2,2-диметил-4-оксиметилдиоксолана-1,3 и 0,6 г безводного карбоната нагревают на паровой бане в течение одного часа. Полученную реакционную смесь выливают в 500 мл воды, экстрагируют эфиром и эфирный слой несколько раз промывают водой. Эфирный экстракт высушивают и концентрируют остаток в виде бледно-желтого масла.

Аналогично заменой цианметил N-(3-TpHфторметил)-антранилата эквивалентными количествами эфиров, соответствующих эфирам, полученным на стадии А данного нримера, и

почти придерживаясь методики стадии Б этого примера, получают, соответственно, р,7-изопропилидендиоксипропил Н-(2-метнл-2-хлорфенил)-антранилат; ;5,у-диизоироннлидендпоксипропил N- (2-метил-З-ннтрофенил) -антранилат; |3,7-изоиропнлидендиоксипропнл К-(2-метил-3-хлор-6-нитрофенил) -антраинлат; р,7-изопропилидендиоксипропнл К1-(2-хлор-6-нитрофенил)-антранилат; р,у-изопропилндендиоксппропил N-(2,3-днмeтилфeнил)-антранилат; р,уизопропилидендиоксинропил N-(2,3-дихлорфенил) -антранилат; р,у-изопропилидендиоксипропил N-(2,3-дибромфенил)-антранилат; р,7-изопропилидендиоксипропил N- (2,6-диметил-Знитрофенил) -антранилат; р,7-изопропилидендиоксипропил М-(2,3-дихлор-6-метилфенил)аитранилат; р,у-изопропилидендиоксипропил Ы-(2,3-дихлор-6-нитрофенил)-антраннлат; |3,-уизопропплпдендиоксипроппл N- (З-метил-5,6днхлорфеннл)-антранилат; |3,7-изоиропилидендноксипронил Н-(3-метил-5-хлорфеннл)-антранилат; р,у-изопропилидендиоксипропил N-(3метил-5-бромфеиил) -антранилат; р,7-изопропилидендноксипропил N- (3,5-дихлорфенил) -антранилат; р,7-изопропилидендиоксипропнл N(3,5-диметилфенил)-антранилат; р,у-изоиропилидендиоксипропил N- (2-метил-З-трифторметилфенил) -антранилат; р,у-изопропилидепдиоксипропил Ы-(2,6-дихлорфенил}-антранилат и р,у-изонропилндсндиоксипропил N-(2,6днхлор-3-метилфенил) -антранплат.

В. Получение сложных г л и ц е р и л ьных эфиров

Глицерил Ы-(3-трифторметилфенил)-антра нилат. Раствор 12,6 г р,7-изопропплидендпоксипропил N-(3-тpифтopмeтил)-aнтpaнилaтa в 90 мл 75%-ной уксусной кислоты нагревают 30 мин 1га паровой бане. Раствор выливают в

лед, нейтрализуют охлажденным раствором

едкого натра, экстрагрфуют эфиром и эфирный слой отделяют, высушивают и концентрируют. Перекристаллизация из смеси бензола и гексана приводит к получению продукта в виде бесцветного твердого вещества с т, пл. 94-95 С.

Аналогично, заменой р.у-изонронилидендиоксинронил N- (трифторметил) -антраиилата эквивалентными количествами р,у-изонронилндендиоксиироииловых эфиров, соответствующих эфнрам, нолученным на стадии Б даиного нрнмера, и ночти придерживаясь методики стадии В этого примера, получают, соответственно, глицернл Ы-(2-метил-3-хлорфенил)-антрапплат; глицерил М-(2-.метил-3-питрофепил)-аитраннлат; глицерил N-(2-метил-З-хлор6-иитрофенил)-антранилат; глицерил N-(2хлор-6-нитрофенил)-аптранилат; глшхерил N(2,3-диыетилфепил) -антрапплат; глицерил N(2,3-дихлорфенил) -антраиилат; глицерил N- (2, 6-дпметил-3-нитрофеиил)-антраиплат; глицерил N- (2,3-дихлор-6-метилфеиил) -антраннлат; глицерил Ы-(2,3-дихлор-6-питрофенил)-антраиилат; гл1щерил Ы-(3-метил-5,6-дихлорфеннл)аитранилат; глицерил КТ-(3-метил-5-хлорфепил) -антранилат; глицерил N- (З-метил-5-нитрофенил)-антранилат; глицерил К-(3,5-дихлорфенил)-антраиилат; глицерил М-(3,5-диметилфенил)-аптраиилат; глицерил Ы-(2-метил-3трифторметилфеиил)-аитраиилат; глицерил N(2,6-дихлорфеиил)-аитранилат и глицерил N(2,6-дихлор-З-метилфеиил)-антранилат.

Пример 2.

А. Получение а н и л и п о и и к о т и н ов ы X кислот

2-(2-Метил-3 - хлоранилино) - никотиновая кислота. Смешивают 15,7 г (0,1 моль) 2-хлорникотиновой кислоты с 28,2 г (0,2 моль) 2-метил-3-хлоранилина. Перемешивают смесь и нагревают до 120-130°С (температура поднимается до 175-200°С, так как происходит реакция). После завершения реакцип, что можно обиаружить по падению температуры, массу охлаждают п растирают в порошок в разбавлеппой соляной кислоте. Фильтруют и промывают твердое вещество водой. Перекристаллизовывают из изопроиилацетата, т. пл. 233- 235°С.

2-(2-Метил-3 - хлораиилино) - никотииовая кислота может быть также иолучена нагреванием 30 г этил-2-хлорникотината и 45,6 г 2-метил-3-хлоранилнна при 200°С в течение 10 мин. Охлаждают, растворяют остаток в 100 мл горячего этанола, охлаждают и фильтруют получе1 ный сложиый этиловый эфир соединения стадии А данного примера, т. нл. 77,5-79°С.

Растворяют 30,8 г сложного этилового эфира в растворе 13,25 г едкого кали в 1 л метанола. Нагревают на паровой бане всю ночь .для упаривания метанола. Растворяют остаток в воде, подкпсляют разбавленной соляпой кислогой и фильтруют, получая кислоту стадип А данного примера.

Аналогично заменой пропзводного анилина, ириведенного в этом примере, эквивалентными колнчествами 2-метнл-З-фторметиланилииа; 2-метнл-З-броманилина; 2-метокси-З-хлоранилина; 2-хлор-З-нитроанилипа: 2,3-дихлораьилина; 2,3-дибромаиилина; 2,3-дитрифтормети л анилина; 2,3-ди мети л анилин а: З-метил-5хлоранилина; З-метил-5-нитроанилина; 3-метнл-5-броманилина; 3-трифторметнланилина; З-метил-5-трифтор метил анилин а; 3,5-ди метиланилина; 3-метокси-5-хлораннл1П1а; З-хлор-5нитроанилина; 3,5-дихлоранилина; 3,5-диброманнлина; 3,5-дитрифторметнланилнна; 2,6-диметиланилина; 2-метил-З-ннтроанилина; 2-метпл-3-хлор-6-нитроанилина; 2-хлор-З-метиланилина; 2-метил-3-нитро-6-хлор анилин а; 2,3-дихлор-6-нитроанилина; 2,3-диметил-б-нитроанилипа; 2-хлор-6-нитроаиилина; 2-метил-6-нитроанилина; 2-этил-б-питроанилииа; 2,6-дихлора1П Лина; 3,5-диметпл-6-нитроанилина; 3,5-дихлор-6-нитроанил) и 2,6-дихлор-З-метиланилина, и почти придерживаясь методики, указанной выше, получают, соответственно, 2-(2метил-3-трифторметиланилино) - никотиновую кислоту; 2-(2-метил-З-броманилнно)-никотиновую кислоту; 2-(2-метокси-З-хлоранилино) -никотиновую кислоту; 2-(2-хлор-3-нитроанилино)-никотиновую кислоту; 2-(2,3-дихлоранилино)-никотиновую кислоту; 2-(2,3-днброманилино)-никотиновую кислоту; 2-(2,3-дитрифторметиланилино)-никотиновую кислоту; 2-(2,3-днметиланилино) -никотиновую кислоту; 2- (3-метил-5-хлоранилино)-никотиновую кислоту; 2(З-метил-5-нитроаннлнно) -никотиновую кислоту; 2- (З-метил-5-броманилино) -никотиновую кислоту; 2- (3-трифторметиланилино) -никотиновую кислоту; 2-(3-метил-5-трифторметпланилино)-никотиновую кислоту; 2-(3,5-диметиланилино)-никотиновую кислоту; 2-(3-метокси5-хлоранилино)-никотиновую кислоту; 2-(3хлор-5-нитроанилиио) -никотииовую кислоту; 2- (3,5-днхлоранплино) -никотиновую кислоту; 2- (3,5-диброманилино) -никотиновую кислоту;

2-(3,5-дитрифторметиланилино) - никотиновую кислоту; 2- (2,6-диметилаиилино) -никотиновую кислоту; 2- (2-метил-З-ннтроанилиио) -никотиновую кислоту; 2-(2-хлор-З-метиланилино)-никотиновую кислоту; 2-(2-метил-3-нитро-6-хлоранилино)-никотиновую кислоту; 2-(2,3-дихлор6-нитроанилипо)-никотиновую кислоту; 2-(2,3д метил-6-нитроанилино)-никотиновую кислоту; 2- (2-хлор-6-нитроанилино) -никотиновую кислоту; 2- (2-метил-6-нитроанилино) -ннкотиновую кислоту; 2- (2-этил-6-нитроанилино) -никотиновую кислоту; 2-(2,6-дихлоранилино)-никотиновую кислоту; 2-(3,5-диметил-6-нитроанилино)-никотиновую кислоту; 2-(3,5-дихлор-6нитроанилино)-никотиновую кислоту и 2-(2,6дихлор-3-метиланилино) -никотиновую кислоту.

Б. Получение промежуточных р е а к ц и о я 11 о С п о с о б н ы х э ф и р о в

Цианметил 2-(2-метил-3-хлоранилино)-никотинат. Смесь 30 г 2-(2-метил-3-хлора11Илино)иикотиновой кислоты, 12,6 г хлорацетонитрилг и 16,8 г тетраэтиламипа перемешивают и нагревают при температуре кинения 4 час. Реакционную смесь выливают в лед, а продукт отфильтровывают, что приводит к иолучеппю циаиметнл 2- (2-метил-3-хлоран11Лпно) -никотииа, т. ил. 137-138°С.

Аналогично заменой 2-(2-метил-3-хлораиилпио)-никотиновой кислоты, ириведеииой в стадии Б этого примера, эквивадентиыми количествами производных анилнноникотнновой кислоты, ириведениых на стадни А данного примера, получены, соответствешю, цианметнл 2-(2-метнл-З-трифторметнламино) - никотинат; циаиметил 2- (2-метил-З-бромаиилино) -инкоТ1гнат; цнаиметил 2-(2-метокси-3-хлоранилнно)-инкотинат; цианметил 2-(2-хлор-3-нитроанилино)-никотииат; цианметил 2-(2,3-дихлораинлнно) -никотииат; циаиметил 2- (2,3-дибромаиилиио) -инкотииат; цнанметил 2- (2,3-дитрифторметнлаиилиио) -иикотинат; цианметил 2(2,3-днметнланилино) -иикотинат; цианметил 2- (З-метнл-5-хлораннлино) -никотинат; цианметил 2- (З-метил-5-нитроанилиио) -иикотинат; циаиметил 2-(3-метнл-5-бромаиилнно)-н1н отинат; циаиметил 2- (З-трлфторметилаиилино) ннкотинат; цианметил 2-(3-метнл-5-трнфторметиланнлино)-иикотинат; циаиметил 2-(3,5диметилаиилино)-никотинат; цианметил 2-(3метокси-5-хлоранилино)-никотинат; цнанметил 2-(З-хлор-5-нитроаиилино)-ннкотинат; цианметил 2-(3,5-дихлоранилиио)-никотииат; цианметнл 2-(3,5-диброманилино)-никотииат; цнанметнл 2-(3,5-днтрифторметиланилиио) -никотинат; цианметил 2-(2,6-диметиланнлиио)никотинат; цианметнл 2-(2-метил-3-нитроанилино)-никотинат; цианметнл 2-(2-метил-3хлор-6-нитроанилино)-никотинат; цианметил 2(2-хлор-З-метиланилино) -никотинат; цнанметил 2- (2-метнл-3-нитро-6-хлораннлино) -ннкотннат; цианметил 2-(2,3-дихлор-6-нитроанилино)-никотннат; цнанметил 2-(2,3-диметил-6-иитроан 1лнно)-никотинат; цианметнл 2-(2-хлор6-нитроанилино)-ннкотинат; цианметнл 2-(2метил-6-иитроаннлиио)-никотинат; циан мети л 2-(2-этил-6-ннтроаннлино)-никотинат; цианметил 2-(2,6-днхлораннлино) -никотинат; цнаиметил 2- (3,5-диметил-6-нитроаннлнно) -инкотниат; циаиметил 2- (3,5-днхлор-6-иитроаннл1ню) иикотиггат и цианметнл 2-{2,6-дихлор-3-метиланилино)-никотииат.

При замене принимающего участие в реакции хлорацетонитрила эквивалентными количествами }(:лор ацетон а, амида хлоруксусной кислоты, хлористого фенацила и этилхлорацетата, и почти придерживаясь методики стадии Б этого примера, из первых четырех анилнноникотиновых кнслот, указанных в конце стадии А этого нримера, получены соответственно, следующие соединения: ацетонил 2-(2метил-3-хлораннлино) -никотннат; фенацил 2(2-мстил-З-бромаиилино) -никотинат и этоксик рбонилметнл 2-(2-мстоксн)-никотииат.

В. Получение н р о м е ж у т о ч н ы х ц и кл и ч е с к 11 X а ц е т а /i е и

Изопропилидсндиоксипропил 2-{2-метил-3хлоранилино)-никогинат. Смесь 6 г циаиметил

2-(2-метнл-3-хлораиилиио)-никотниата, 18 г 2,2-димет11Л-4-оксиметилд:10ксилана-1,3 н 0,3 г безводного карбоната калия иеременигвают н нагревают на наровой бане 1,5 час. Полученную смесь обрабатывают водой, охлаждают и

фнльтруют, что ириводит к иолучению |3,у-нзоиронилндендиоксинроннл-2-(2-.метил -3 - хлорапилиио)-никотината, т. нл. 98-100°С.

Аналогично заменой циаиметил 2-(2-метил3-хлоранили11о)-ннкот11ната эквивалеитиымн

количествами тех цнанметнланнлиноннкотииатов, которыет приведены в стадии Б этого нрнмера, и почти следуя методике стадии В этого иримера, иолучают соответственно, р,унзонроинлндеидноксинронил 2-(2-метил-3-трнфторметнлаинлино) -ннкотннат; р, зоироннлидендиоксипроннл 2- (2-метил-З-броманилино) никотинат; р,у-нзоироиилидендиоксинронил 2(2-метоксн-З-хлораннлино) -никотниат; р,7-изонропилидеидиоксипроиил 2- (2-хлор-З-иитроаиилино) -никотннат; р,7-нзонроннлндеидиоксинроннл 2- (2,3-днхлораиилиио) -ннкотниат; f,,yизонронилндендиоксниронил 2-(2,3-диброма11илиио)-никотииат; |3,у-изопроиилидеидноксинроиил 2- (2,3-дитрифторметиланнлино) -иикотииат; |3,7-изонроиилидеидиоксииронил 2-(2,3-диметиланнлиио)-ннкотииат; р,у-изоироннлидендиоксиироиил 2- (З-метил-5-хлораиилиио) -ннкотинат; (3,7-изоиронилндендноксиироинл 2- (3метил-5-нитроаинлино)-ннкотннат; 5,у-изонропилидеидноксиироннл 2- (З-метил-5-броманилино) -никотинат; |3,7-нзонроинлидендиоксинроиил 2- (3-трифторметиланилиио) -никотинат; 3,7-нзоиронилидеидноксииронил 2-(3-метил-5трифторметиланилнио) -никотинат; р,7-изонроггилиденднокснироинл 2- (З-метокси-5-хлоранилино)-ннкотннат; р,у-изонроиилидендиоксипропил 2- (З-хлор-5-нитроанилиио) -никотииат; р,уизонроинлидендноксипронил 2- (3,5-днхлоранилино)-ннкотинат; р,7-изоироннлидендиоксинроНИЛ 2-(3,5-диброманнлино)-ннкотниат; р,у-нзоироиилндендноксинроиил 2- (3,5-диброманилино)-инкотинат; р,у-нзонроннлндендиоксииронил 2- (3,5-д 1трифторметилаиили1ю) -инкотинат; р,у-изонроннлиденднокснпроинл 2- (2,6-димстнлаиилнио) -иикотинат; р,у-нзоироиилидендиоксннрогшл 2-(2-мст 1,1-3-1П1троаннлино)-ннкотинат; 3,у-нзонронил 1дендиоксннроиил 2- (2метил-3-хлор-6-иитроанилиио) -иикотниат; р,у изопроиилидендиоксипропил 2- (2-хлор-З-метиланилино)-иикотнг1ат; р,у-изоиронилидендиокснпронил 2- (2-метнл-3-ннтро-6-хлоранилиио) -никотинят; (,у-нзопропилидендиоксипроиил 2- (2,3-дихлор-6-иитроанилиио) -никотинат; р,7-нзонроиилидеидиоксннронил 2- (2,3-ди.метил-6-нитроанилнно) -иикотинат; р,у-изопропилидендиоксипропил 2- (2-хлор-6-нитроанилино) ипкотинат; р.изопропилидендиоксипропил 2(2-метил-6-нитроанилино) -никотин ат; f,y-ii3oпропилидендиоксипропнл 2- (2-этил-6-нитроан 1лино)-никотинат; р.у-изопропилидендиоксипропил 2- (3,5-Д11мет11Л-6-н11троанилино) -иикотннат; рд-пзопропИЛидендиоксипропил 2- (3, 5-дихлор-6-нитроаиилн11о) -никотинат и р.у-изопропилидендиоксипропил 2- (2,6-дихлор-З-метнланилино) -никотинат.

Г. Получение конечного про д у к т а сложного г л и ц е р и л о в о г о эфира

Глицерил 2-(2-метил-З-хлоранилино)-никотинат. Смесь 6,1 г р,7-изопропнлиденднокс11нронил 2-(2-метнл-3-хлоранилино)-ннкотината и 60 мл 0,5 и. соляной кислоты нагревают при 55-60°С в течение одного часа. Полученный раствор влипают в лед и нейтрализуют, а иродукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола, что приводит к получению глицерил 2- (2-метпл-З-хлоранилино) -никотииата, т. пл. 113-114°С.

Аиалогичио, ири замене р,у-изонроиилидендиоксипроииланилннонпкотинатами, которые указаны в стадии- В этого примера, и при гидролизе указанных эфиров, почти следуя методике, изложенной в стадии Г этого нримера, нолучают, соответственно, глнцернл 2-(2метил-З - трифторметиланилино) - никотииат; глицерил 2-(2-метил-З-броманилипо)-никотииат; глицерил 2-(2-метокси-З-хлоранилино)-никотииат; глицерил 2-(2-хлор-3-нитроанилино)пикотинат; глицерил 2-(2,3-дихлоранилиио)пикотипат; глицерил 2-(2,3-диброманил11но)иикотииат; глицерил 2-(2,3-дитрифторметилаиилино)-никотинат; глицерил 2-(2,3-диметилаиилино)-никотииат; глицерил 2-(3-метил-5хлоранилино)-никотинат; глицерил 2-(3-метил5-ннтроанилино)-никотинат; глицерил 2-(3-метил-5-броманилино)-никотинат; глицерил 2-(3трифторметиланилино)-никотинат; глицерил 2(З-метил-5-трифторметиланилино) - никотинат; глицерил 2-{3,5-диметиланилино) -никотинат; глицерил 2- (З-метокси-5-хлоранилиио) -никотинат; глицерил 2-(З-хлор-5-нитроанилиио)-никотинат; глицерил 2-(3,5-дихлоранилиио)-никотинат; глицерил 2-(3,5-диброманилино)-никотииат; глицерил 2-(3,5-дитрифторметиланилнно) -никотинат; глицерил 2- (2,6-диметиланилино)-никотинат; глицерил 2-(2-метил-3-нитроаиилино)-никотииат; глицерил 2-{2-метил-3хлор-6-иитроаиилино)-никотинат; глицерил 2(2-хлор-З-метиланилино)-никотинат; глицерил 2- (2-метил-3-нитро-6-хлоранилино) - никотинат; глицерил 2- (2,3-дихлор-6-нитроанилино) -никотинат; глицерил- (2,3-диметил-б-нитроанилино)-никотинат; глицерил 2-(2-метил-6-нитроанилино)-никотинат; глицерил 2-(2-этил-6-нитроанилино)-никотинат; глицерил 2-(2,6-дихлоранилино)-никотинат; глицерил 2-(3,5-диметил-6-нитроанилино) -никотинат; глицерил 2-(3,5-дихлор-6-нитроанилино) - никотинат и

глицерил 2-(2,6-дихлор-3-метила илино)-н11котинат.

П р и м е р 3.

Л. Этил 6-мегил-2-(2-метил-3-хлоранилино)никотинат

Смесь 10,2 г этил 2-хлор-6-метилиикотииа1а и 14,5 г 2-метил-3-хлоранил11на нагревают при

200-220°С 10 мин. Реакционную смесь экстрагнруют эфиром, эфириый экстракт фильтруют и фильтрат концентрируют до получения мас.ча. Масло растирают с этанолом и перекристаллизовывают из этаиола, что ириводит

к иолучеиию бесцветного тверчого вещества, т. ил. 73-75°С.

Б. 6-Мегил-2-(2-мст11.1-3-хлиранилино)никотиновая кислота

Раствор 9 г сложного зфнра, иолученного на стадии А данного ирнмера, кипятят с 200 мл метанола, содержащего 3,3 г едкого кали, в течение 16 час. Раствори гель уда.тяют иод вакуумом, остаток растворяют в воде и раствор исйтра.шзуют разбав.ченной со.чяной кислотой, охлаждают и фильтруют. После перекристаллизации из бензола продукт плавится нри 196-197Т.

В. Цианметпл 6-.метп.-2-(2-мети.-3-хлорани.лино)-никотинат

Кислоту, полученную на стадии Б этого примера, этерифицируют хлорацетои1ггрилом в присутствии триэтиламина, как оиисано в примере 2, стадия Б.

Г. ,--И зон ропил идендиоксипропил 6-метил-2(2-метил-З-хлоранилино)-никотинат

Сложный циаиметиловый эфир, нолученньп т на стадии В этого иримера, переэтерифицируют с иомощью 2,2-диметил-4-оксиметилдиоксолаиа-1,3 в присутствии безводного карбоната калия, как оиисано в примере 2, на стадии В.

Д. а-Глицсрил 6-метил-2-(2-метил-3-хлор анилина)-никотинат

Р,у-Пзоиронилидепдиоксинр01И1Ловый эфир, полученный на стадин Г этого примера, подвергают гидролизу, как оиисаио в иримере 2,

п;| стадпп В. (5.у-Изоиро1Н1Л11депдиоксинрониловьп эфир иоднергают гидро.чизу, как оиисано в примере 2, на стадии В.

р,7-Изопропилидендиоксипроиил 6-метил-2(2-метил-З-нитроанилино) -никотинат может

быть получен в примере 3, стадни А-Г, из этил 2-хлор-6-метилиикот11ната и 2-метил-Знитроанилина н может быть подвергнут гндролизу до а-глицерпл 6-метил-2-(2-метпл-3-нитроанилино)-иикотпиата согласно нримеру 2,

стадии В.