ВПТБ Советский патент 1973 года по МПК C07H19/06 

Изобретение относится к новому способу получения соедннепнй, которые могут найти широкое применение в фарманевтической промышленности.

Тиопиримидиннуклеозиды до сих пор получали неудобными способами и с плохими выходами, например, путем взаимодействия Nглюкозилтиомочевины с а-замешенным р-алкоксиакрилхлоридом. Предлагаемый способ открывает простой путь получения 2-тиопиримид п нyклeoзидoв путем прямого N-глюкозидирования соответствуюших тиопиримидпнов.

Использование указаиной модифицированной реакции Гильберта-Джонсона с галогенсахарами, которая приводит к получению NIнуклеозидов, также является неожидаииым, поскольку имеются сведения, что нрн аналогичных реакциях образуются не Ni-нуклеозцды, а О-глюкозиды.

Предлагается способ получения 2-тиоииримидиинуклеозидов обшей формулы

X

Y

HN

JxxY

S К

где X - атом кислорода или группа NH,

Y - атом азота или группа СН, R - атом водорода, алкильная группа, содержаи1ая 1-4 углеродных атома, галоген, нитро-, нитрильная, низшая алкиламино-, иизшая алкоксильная, или группа -(CH2)ii- -СО-А, где « 0, 1 или 2, а А - О-алкильиая группа с 1-5 атомами углерода, амипо-, или низшая алкиламиногруппа, Z - остаток сахара.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы

X

К

II I

«fV

JxxY

S Ti

н

в которой X, Y и R имеют указанные значения, обрабатывают силилируюш.им реагентом с получением соответствующих дисилилпроизводных, причем в качестве силилирующего реагента применяют соединение общей

формулы

/А,

B-Sif А, А,

где АЬ АЗ и АЗ - низшие алкильные группы, а В-пуклеофильпая группа, папример галогеп, ацетамидпая или триметилсилиламииогруппа, в соответствующих случаях, в присутствии третичных аминов. Дисилилироваииое соединение подвергают взаимоде11ствию обычпым способом с заидищеппым галогепсахаром в присутствии перхлората серебра до образовапия защищенного Nrиyклeoзидa и от последпего оти1,еиляют защитпые группы известным способом. Пример 1. 6,4 г 2-тиоурацила кипятят с обратпым холодильипком в течение 16 час с 30 мл гексаметилдисилазана, 1,5 мл триметилхлорсилана и 50 мл диоксана. После отгонки всех кипяииьх до 120°С (760 мм рт. ст.) компонентов реакдиоппой системы, остаток перегоняется. Температура кипения 140°С {0,4 мм рт. ст.). Выход 13,8 г (количествепиый) 2-трнметилсилилтио-4-триметилсилилоксипнримидииа. 6,8 г 2-триметилсилилтио-4-триметилсилилоксипиримидина растворяют в 80 мл абсолютного бензола и добавляют к раствору 12,1 г 1-хлор-2,3,5-три-О-беизоилрибофураиозыв 80 мл абсолютного беизола. При добавлеиии раствора 5,2 г перхлората серебра в 100 мл абсолютиого бензола раствор окрашивается в желтыil цвет и при этом выпадает белый осадок хлорида серебра. После одночасового стояпия при комнатной температуре в темпоте реакпиопную смесь экстрагируют по одному разу насыщенными растворами бикарбоната натрия, тиосулЕ фата натрия и поваренной соли и после высушивания унаривают. Выход 15 г пеочиндснного 2-тиоуридИ1Ггрибепзоата. Путем кипячения пеочиш,ениого продукта с гексаном (2x300 мл) удаляются остатки пепрореагировавшего сахара и таким образом получают 10,5 г (что составляет 73,5% от теоретического выхода) некристаллического продукта средней степепи чистоты а D -28,4° (С 0,5 в хлороформе). 3,5 г 2-тиоуридинтрибеизоата растворяют в 250 мл метилового спирта, насыщенного аммиаком, п оставляют стоять в течение ночи. После этого упаривают в вакууме, остаток иосле упариваиия перепосят в смесь, состоящую из воды и уксусноэтилового эфира, и водную фазу после этого экстрагируют еще 6 раз диэтиловым эфиром. После упаривания водпой фазы получают 1,65 г неочищенного 2-тиоуридииа (количестве1П1ый выход), который затем перекристаллизовывается из смеси этилового спирта и воды; т. пл. полученного соединеипя 214-215°С. ,53° (С 0,5 в воде). Пример 2. Ю г 2-тиоурапил-5-этилового эфира уксус юй кислоты, 100 мл гексаметилеидисилазана и 1,5 мл триметилхлореилапа кипятят в течепие 2 час с обратным холодильником. Обработку реакпиоиной смеси производят, как в примере 1. Получениый 2-триметилсилилтио-4 - триметилсилилоксипирими510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ДИП-5-ЭТИЛОВЫЙ эфир уксусиой кислоты имеет т. кип. при 170°С (0,1 мм рт. ст.). Выход указанного продукта 14,8 г (88% от теоретического) . 5,38 г 2-триметилсилилтио-4-триметилсилилоксипиримидип-5-этилового эфира уксусиой кислоты и 7,22 г 1-хлор-2,3,5-три-О-бепзоилрибофурапозы в 60 мл абсолютиого бензола добавляют к 3,11 г перхлората серебра в 30 мл абсолютпого бензола. Полученную смесь перемешивают enie в течение 15 мин при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Выход составляет 10,5 г. Перекристаллизованный из смеси ацетона с никлогексапом продукт, вес которого составляет 7,8 г (78% от теоретического), -2-тиоуридип-5-этиловый эфир трибепзоат имеет т. пл. 118- 120°С. -83Х (С 0,5 в хлороформе) . 3,3 г 2-тиоуриднн-5-этилового эфира уксусHoii кислоты-трнбеизоата растворяют в 250 мл абсолютного мети.чового спирта и оставляют стоять в течепие ночи с 5,25 мл 1 М раствора метнлата натрия. После нейтрализации при помощи Дауэкс 50 (П -форма) упаривают растворитель в вакууме и остаток после упариваиия распределяют в смеси воды с уксусноэтиловым эфиром. Водную фазу еще дважды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водпьи раствор обрабатывают углем, фильтруют, уиаривают и остаток нерекристаллизовывают из смеси метилового спирта с водой в соотнощении 4:1. Выход составляет 1,18 г (74% от теоретического) 2-тиоуридип-5-метилового эфира уксусной кислоты, т. ил. нолучеииого соединения 195-197°С. + 19,8°С (С 0,5 в воде). 500 мг 2-тиоуридин-5-этилового эфира укcycHoii кислоты - трибепзоата растворяют в 40 мл конце1ггрированного водного раствора аммиака и неремешивают в течеиие 16 час при температуре 24°С. Раствор упаривают и образовавшийся остаток нерекристаллизовывают из метилового снирта. Получают 165 мг (68% от теоретического) 2-тиоуридин-5-амида уксусиой кислоты, т. ил. которого 217-218°С. Пример 3. 10 г 5-этил-2-тиоурацила кипятят с 100 мл гексаметилдисилазана и 2 мл трнметилхлорсилапа в течепие 2 час с обратиым холодильником. Обрабатывают продукт, как в примере 1. Получают 17,5 г 2-триметилсилилтио-4-три метилен л ил окси-5 - этилпиримидипа, т. кип. продукта 120°С (0,01 мм рт. ст.). 4,7 г 2-триметилсилилтио-4-трнметилсилилокси-5-этил-пиримидина перемешивают с 6 г 1-хлор-3,5-ди-О-га-толуил-2 - дезоксирибофуранозы и 3,7 г перхлората серебра в 100 мл бензола в течение 30 мин нри комнатной температуре. После обработки продукта реакции, как в примере 1, получают 7,1 г неочищенного продукта (81% от теоретического). Путем фракционной кристаллизации от этилового эфира уксусной кислоты получают бета-энантиомер, т.пл. 199-202°С. -82,5° (С 0,5 в хлороформе) и альфа-энантиомер

(кристаллизуется из ацетона), т. пл. 1G4- 166°С. +6° (С 0,5 в хлороформе) 2тио-5-этил-2-дезоксиуридии,читолуилата.

А. 450 мг чистого бета-энаитиомера оставляют стоять с 80 мл метилового спирта, иасыщепиого аммиаком, в течеиие 48 час при комнатной темиературе. По истечении указанного промежутка времени раствор упаривают, встряхивают оставшееся масло с лиэтнловым эфиром до тех пор, пока нуклеозид не закристаллизуется полностью, декантнруют и иерекристаллизовывают продукт из смеси ацетона с серпым эфиром. Выход 180 мг (75% от теоретического). 2-Тио-5-этил-2-дезоксиурпднп плавится ири 187- 88С. -+6,5° (С 0,5 в МеОН).

Б. 95 г 1-хлор-3,5-ди-О-/г-толуил-2-дезокс1ь рибофуранозы суспендируЕот в 150 мл бензола, нриливают раствор 70,5 г 2-триметилсилилтио-4-1 риметилсилилокси-5-этилциримндппа в 250 мл бензола и после этого нри охлаждении приливают раствор 54 г перхлората серебра в 700 мл бензола. Тотчас же образ ется вязкий осадок. Через 30 мии прибавляют 1 л хлороформа, отделяют хлорид серебра и тотчас же нейтрализуют фильтрат насыщенным раствором бикарбоната натрия и поваренной соли и унарнвают смесь. Полученную смесь энаитиомеров кипятят в 1 л смеси уксусного эфира и ацетона (в соотиошеиии 1,5: 1), оставляют охлаждаться и отделяют чистый бетаэнаптиомер 5-этил-2-дизоксиуридпцднтолуплата с т. пл. 196-198°С). Упаривают и спова повторяют указаииую процедуру, при этом сиова получается 6,8 г бета-энантиомера. Общий выход составляет 56,5%. После перекристаллизании из смеси ацетона и этилового эфира получается 30 г альфа-эпантиомера.

П р н м е р 4. 5 г 2-триметнлсплилтио-4-триметилсилнлокси-5-этилпиримидииа, нол ченные, как в примере 3, нагревают с 5,72 г ацетобромглюкозы и 3,8 г перхлората серебра в 150 мл толуола в течеиие 75 мип нри температуре 60°С и затем реакциопную смесь обрабатывают, как в примере 1. Получают 6,1 г (85% от теоретического) средней степепи чистоты, но не кристаллического 2-тио-5-этил -бета - тетраанетилглюкопиранозилурацила. После омыления, как в примере 1, получают с количественным выходом некриста.пличеCKnii 2-тио-5-этил-1-бета-О-глюкоппразплурацил.

После обработки смесью пиридппа с бепзонлхлоридом получают кристаллически 2тио-5-этил-1-бета-О - глюкопиразилура и1лтетрабеизоат с 80%-пым выходом и т. ил. 156- 157Т.. fc/.n +98,5°C (С 0,5 в хлороформе).

Пример 5. 5,2 г 2-тио-6-азаурацила, 100 мл гексаметилецдисилазаиа и 1,5 мл триметилхлорсилаиа 1 час кипятят с обратным холодильником и затем обрабатывают, как в примере 1, получают с количественным выходом 3 -триметилсилилтио - 5-триметилсилилокси1,2,4-триази11, т. кии. 120°С (0,1 мм рт. ст.).

11г 3-трцмет1 лс 1Лилтио-5-тр11мет 1лсилплокси-1,2,4-триазина, 20 г 1-хлор-2,3,5-три-О-бепзоилрибофура 10зы и 12 г перхлората серебра иеремегцива от в ночи в 200 мл беизола. Обработку продукта производят в соответствии с 1римером 1. Получают 18,5 г (78% от теоретнческого) кристаллического 2тио-5-азауридн1 тр1 бензоата, который перекристаллизовывается из небольшого количества хлороформа н этилового сппрта. После перекристаллнза пп т. пл. 173°С. -35,5°С (С 0,5 в хлороформе).

12г 2-тно-5-азаурид1П трибензоата в соответствии с нримером 1 в ирисутствии

1,2 л метилового снирта, иасьице П1ого аммиаком. Получают 4,6 г (87% от теоретического) иеочиигеппого .продукта. После перекристаллизации Из этилового спирта получают 3,7 г криста.плического 2-тио-6-азауридииа (70% от

теоретического) с т. нл. 197,5°С. -96,6° (С 0,5 в воде).

Прнмер 6. 18 г 2-тцотимипа кипятят с 200 мл гексаметилеидпсилаза 1а (ГМД) и 0 мл трпметилхлорсилапа в течеиие 20 час

с обрат ым холодильником. При 10рмалыюм давле ни сначала отгоняют осиовиое количество . этого уда.чяют оста. количество нрц 100°С (15 мм рт. ст.) и остаток перего яется при 120°С (0,02 мм

рт. ст.). 34.6 г (95.5% от теоретического) 2-трнметн,1силилтио-4-тримет 1лсилилОКСИ-5-МеТИЛП р МПДН 1а (1) .

К смеси 34,6 г (1) в 250 мл бензола и 42,2 г 1-а-хлор-3,5-дн-0-.г. - толуил-2-дезокспрпбофуранозы в 250 мл бензола (нричем растворение неполное) прн охлажденнн льдом прибавляют 22,6 г перхлората серебра в 350 мл беизола, при этом ранее мутный раствор становится нрозрачн 1 м. Через Ю мин начинается выделение хлорида серебра. После одночасового стояния в темиоте раствор переносят в насыщенный раствор бикарбоната натрия п встряхивают до нейтральной реакции. Не дожидаясь разде;1е 1ия фаз. прибавляют около 200 мл

пасьпцеиного раствора тиосульфата патрия, сиова встряхивают и разделяют фазы. Оргапическую фазу встряхивают с иасыи1,еипым раствором хлористого иатрия, суптат и уиарива от. Кристаллически про.тукт растворяют в смеси, состоящей из 350 мл метилового спирта и 150 мл а 1етона. и оставляют стоять в холодильнике в течение иочи. Выделивишеся кристаллы-11.6 г (22% от теоретического) имеют т. пл. 197-201°С и представляют

собой практически чистый бета-эиаитиомер 2тиoти нднндитoлy лaт. Маточный раствор паривают и затем растворяют при иагревапин в 250 АГ метилового спирта и 50 мл уксусиого эфира. Пр1 проичлжительпом охлаждепии выделяют 15,5 г (29% от теоретического) кристаллического осадка альфа-эиаитиомера, т. пл. 182-184°С. Альфа-эпантиомер

С 63.1; П 5,26; N 5,66; S

Вычислено, 6,47.

Найдено, %: С 63,0; Н 5,33; N 5,67; S 6,73.

,8° (С 0,5 в хлороформе).

Бета-энантиомер

Найдено, %: С 62,9; Н 5,34; N 5,80; S 6,71.

,8° (С -0,5 в хлороформе).

Очищенный альфа-, соответственно, бетаэнантиомер оставляют стоять со 175-кратным количеством метилового снирта, насыщенного аммиаком, в течение двух дней, после этого упаривают в вакууме, дважды декантируют с серным эфиром и маслообразный осадок кристаллизуется. Получают с 62%-ным выходом альфа-2-тиотимидин с т. пл. 152-153°С, ,5° (С 0,58 в метиловом спирте) и бета-энантиомер получают с выходом 82% с т. пл. 182-183°С, + 16° (С 0,5 в метиловом спирте).

Пример 7. Растворяют в свежеприготовленном растворе этилата натрия (7,55 г натрия, 205 мл этилового спирта и 24,9 г тиомочевины). В течение 40 мин к данному раствору прибавляют 40 г этоксиметиленмолодинитрила (путем соответствуюпдего подогрева жидкости) и кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. После этого добавляют 575 мл воды, раствор подкисляют 60 мл )ксусной кислоты и кипятят 5 мин. Выпавшие кристаллы после охлаждения отделяют от раствора. Получают 57 г (98% от теоретического) 2-тио5-нианоцитозина. Полученное соединение окрашено в желтый цвет и может быть перекристаллизовано из смеси диметилформамида с водой.

10 г получеппого тонко измельченного соединения кипятят с 500 мл смеси дпоксапа и гексаметилендисилазана (1:1) н 1 г сульфата аммония в течение 24 час с обратным холодильником. Получают 13,5 г (70% от теоретического) маслообразного продукта - 2триметилсилилтио-4-тппметилсилпламино - 5нианоииримидипа (2), который затем легко кристаллизуют.

К раствору 15,2 г (2) и 24,7 г 1-хлор-2,3,5три-О-беизоилрибофурапозы и 300 мл бепзола добавляют 10,7 г перхлората серебра, растворенного в 100 мл бензола, при комнатной температуре. Образуется темный осадок, перемешивание продолжают еще в течение 2 час, прибавляют 200 мл уксусного эфира и обрабатывают продукт обычным способом. Получают 30,2 г неочищенного 2-тио-5-цианоцитидпнатрибензоата (3). Полученный нродукт растворяют в небольшом количестве метнленхлорнда и осуждают в больпюм избытке серного эфира. Выпадает 20 г аморфного продукта, который перекристаллизовывают из смеси ацетона и пиклогексана. Кписталлы имеют т. пл. 141 -144°С, ,7°, 3 г (3) растворяют в 90 мл метилового спирта н совмещают с 7,5 мл 1 М раствора метилата натрия.

Оставляют стоять в течение 3 час ппн комнатной температуре, упапивают ПОЛОВИНУ объема при температуре 30°С и оставляют гтоять раствор В течение ночи з холодильнике,

Выделяют 1,12 г кристаллического осадка 2тио-5-цианоцитпднна с т. ил. 192-195°С.

Вычислено, % С 41,8; 11 5,06- N 17,7; S 10,1. - С|оН,2Ы4О45-СНзОН.

Найдено, %: С 42,2; Н 5,50; N 17,4; S 9,85. Пример 8. Смесь 206 г метилового эфира метоксиуксуспой кислоты и 222 г этилового эфира муравьиноГ кислоты в течение 8 час прикапывают к охлаждаемой льдом суспензии 120 г гидрида натрия в масле (50%-ная). Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи в холодильнике, прибавляют 1 л ледяHOii воды, добавляют эфир и подкисляют водную фазу при сильном охлаждении разбавленной серной кислотой (в соотношении 1:1). Полученный продукт экстрагируют серным эфиром, эфирный экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, выcyнJивaют и уиа0 ривают. полученный остаток фракционируют. Получают 66,5 г этилового эфира формилметоксиуксусиой кислоты.

40 г этилового эфира формилметоксиуксусной кислоты и 42 г карбоната калия прибав5 ЛЯЮ.Т к горячему раствору 23,2 г тиомочевины в 34 мл воды. рН смеси доводят до значения 3 при HOMOHjH концентрированной соляной кислоты и образовавшийся осадок отделяют. Получают 32 г (74% от теоретического) 5-метокси-2-тиоурацила, который после нерекристаллизапии из волы плавится при 270°С с разложением.

7 г 5-метокси-2-1иоурацила, 70 мл гексамети.лдисилазапа и 2 мл тримет 1лхлорсилана

кипятят в течение 20 час с обратпым холодильником. При нормальном давлении сначала отгоняют все легкокипящпе фракции (до температуры 125°С). Остаток при подоструйиого насоса при температуре 100°С

освооождают от легкокипян1,их остатков и затем перегоняют при температуре 140°С н в вакууме 0,05 мм рт. ст. Получают 13,2 г кристаллического 2-триметплсили.лтио-4-трпметилсилплокси-5-метоксиниримндина с т. пл.

64-65°С.

13 г 2-1риметилсил1иггио-4-трпметилсилилоксн-5-метоксипиримидиИс1 FS 50 мл бензола, 20 г 1-хлор - 2,3,5 - трибензоилрнбофуранозы в 50 мл бензола и 9 г перхлората серебра в

150 мл бензола переменгавают ири комнатной температуре в течение 2 час.

В нервое время раствор прозрачный и нмеет зеленоватыii оптепок, которгяГ затем переходит в же.птый . Через 5 мин ггачинается

вы телепне хлорида серебра. Прибавляют ЯОО мл уксхсноэтилового эфира, встряхивают с раствором бикарбоната натрия до пейтральпой реакции, после этого нрибав.пяют насышенный раствоп тиосульфата иатрия и снова

встряхивают. Образующуюся нри этом эмульсию от;1С от г 1ильтроваиия через кизельгур. Органическую фазу встряхивают двяжты с раствором поваренной соли, высушивают, инятят с углем и упаривают. Получдют 22 г почти бесцветного масла, которое

растворяют в 20 мл хлороформа и добавляют 150 мл гексаиа. С выпавшим веществом повторяют вышеуказанную процедуру и получают 19 г (73% от теоретического) 5-метокси-2тиоуридинтрибензоата в виде бесцветной смолы, которое практически идентифицировано при помоши тонкослойной хроматографии (растворитель диэтиловый эфир).

2,6 г маслообразного трибензоата 5-метокси2-тиоуридинтрибензоата перемешивают в течение ночи в 100 мл метилового сиирта, насышенного аммиаком. Упаривают в вакууме, встряхивают остаток с уксусноэтиловым эфиром, нри этом происходит кристаллизация 5метокси-2-тиоуридииа. Отфильтровывают и получают 800 мг кристаллического продукта. При стоянии в течение ночи из уксусноэтилового эфира выпадает еш;е 100 мг кристаллического продукта. Общий выход составляет 92%. После перекристаллизации из этилового спирта продукт плавится при 221-222°С.

Вычислено, %: С 41,4; П 4,82; N 9,65; S 11,0.

СюНиМгОбЗ.

Найдено, %: С 41,3; Н 4,99; N 9,68; S 11,5.

+ 18,2° (С 0,5 в воде).

Пример 9. 20 г 2-тио-5-метил-6-азаурацила кипятят с 200 мл ГЛШ и 10 мл триметилхлорсилана в течение 2 час с обратным холодильником. После обработки в соответствии с примером 6 получают 38,7 г (97% от теоретического) З-триметилсилитио-5-триметилсплилокси-6-метил-1,2,4-триазона (4) в виде интенсивно-желтого масла с т. кип. 160°С (0,02 мм рт. ст.).

28 г (4), 50 т 1-хлор-2,3,5-три-О-бензоилрибофуранозы и 20,7 г перхлората серебра взаимодействуют в 400 мл бензола. После 30 мин взаимодействия раствор остав.ляют стоять в течепне ночи при температуре +4°С и затем обрабатывают в соответствии с примером 7. Получают 77 г неочищенного продукта, который очии1ают при помощи тонкослойной хроматографии из системы хлороформ (10%-ный изопропиловый спирт) и который после стояния в течение недели без растворителя частично закрпсталлизовывается. Продукт обрабатывают бензолом и получают 8,8 г бесцветных криста.плов 2-тио-5-мет ил-6-азауридинтрибензоата (5), который после перекристаллизации из смеси бензола с метиловым спиртом плавится при 151 - 154°С.

20 г маслообоазиого трибензоата (5) перемешивают с 600 мл метилового спирта, насын|енного аммиаком, в течение ночи нри комнатной температуре. Полученны1 темно-коричневый раствор упаривают и распределяют в среде серного эфира и воды. Выпавший черпый, вязкий продукт растворяют в смеси метилового спирта и метилепхлорида и совмещают с болыпим количеством воды п серного эфира. Водную фазу очищают и снова обрабатывают дважды серным и уксусноэтиловым эфиром, полученные экстракты упаривают. Получают 7,5 г (80% от теоретического) л елтого

продукта. Пз этилового спирта сначала получается 0,8 г аморфного материала, после этого кристаллизуется 1,5 г 2-тио-5-метил-6-азауридина (16%), который после перёкристаллизацни из метилового спирта имеет т. ил. ири 218-220°С.

Вычислено, %: С 39,3; Н 4,73; N 15,3; S 11,6. Найдено, %: С 39,7; П 4,99; N 14,9; S 11,2.

-84,2° (С 0,5 из метилового спирта).

Пример 10. 30,6 г тиосемикарбазонэтилового эфира оксалилуксусной кислоты суспендируют в 500 мл этилового сиирта и совмещают с 2 экв. 1 и. раствора КОН в этиловом спирте. Через 5 мин при комиатной температуре при помощи концентрнрованной соляной кислоты величину рН устанавливают около 3 и раствор упаривают. Остаток после упаривания кипятят с уксусноэтиловым эфиром и фильтруют горячим. После этого упаривают уксусноэтиловый эфир и остаток кристаллизуют из воды. Получают 20 г (80% от теоретического) этилового эфира 6-аза-2-тиоурацил5-уксусной кислоты (6) с т. пл. 186-188°С.

10 г (6) кипятят со 100 мл и I мл триметилхлорснлана в течение 1 час с обратным холодильником. После обработки получают

770/„

12,9

ОТ теоретического) этилового эфира З-триметплснлилтио-5-триметилсилилокси1,2,4-тр11азнн-6-уксусной кислоты (7) в виде бесцветного масла с т. кип. 140°С (0,01 мм рт. ст.).

19,1 г (7) и 23 г 1-хлор-2,3,5-трн-О-бензоилрибофуранозы Н 14,5 г нерхлората серебра взаимодействуют в 400 мл бензола (продолжительность реакции 1 час). После обработки в соответствии с примером 7 нолучают 32 г 2-тно-6-азауриди11-5-этилового эфира уксусной

кислоты-трибензоата (8) в виде неочищенного продукта, которьп нрактически очиидается при помощ тотпчослойиой хроматографии, однако не в кристаллическом состоянии. Выход количественный.

2 г (8) оставляют стоять с 1 л 0,1 А раствора метнлата натрия в метиловом сннрте. После этого нейтрализуют разбавлеииым раствором серной кислоты в метиловом спнрте, отфильтровывают с льфат натрия, упаривают,

остаток распределяют в смеси воды и серного эфира. Водную фазу экстрагируют еще дважды серным эфиром и после этого упаривают в вакууме. Растворяют неочищенный продукт в 50 мл волы, фильтруют через 30 г Дауэкс 50

(Н+-форма), элюируют 250 мл волы, обесцвечивают коричневый раствор углем п упаривают. Продукт сначала иерекристаллизовывается пч aieTOFniTpn.na. а затем из этилового спирта. Получают 4 г (38% от теоретического) метилового эфира 2-тио-6-азауридин-5-уксусной кислоты с т. ил. 127-129°С.

Пример II. 9,95 г 5-карбоэтокси-2-тиоцитозина и 10,8 г (13,4 мл) триметилхлорсилаиа смешивают в 50 мл бензола с 13,9 мл триэтиламина, причем прибавление компонентов

11

производят по каплям. После этого реакциопную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 21 час, а затем отфильтровывают па путче солянокислую соль триэтиламппа в условиях, псключаюишх доступ влаги. После ттариванпя бепзола в вакууме пропзво.чят перегопку 2-триметилсили;1тио-4-триметплсил1 Локси-5 - карбэтоксипиримидипа (т. ил. ,8 мм рт. ст.), выход 8,1 г (47%).

Раствор 11 г полученного продукта в 90 мл бепзола, 16 г -хлор-2,3,5-три-О-бепзоилрибофурапозы в 130 мл беизола и 7 г перхлората серебра в 150 мл бензола соединяют и реакциоппую смесь перемеишвают 30 мни при комиатпо температуре. Обработку реакцпоппой смеси произвОлЧят так, как это описано в примере 1. В результате проведеппых операций получают 27 г маслообразного пеочищенпого про;|.укта, очистку которого производят с помощью хроматографии па трпдцатпкра1Т(ом количестве силика1 еля (элюируюии1й растворитель- эфир). Выход кристаллического 1(2,3,5-три-О - бензоилрибос|)ураиозил)-5-карбэтокси-2-тиоиитозина составляет 13% от теории, т. ил. 153-155°С.

Вычислено, %: С 61,5; Н 4,51; N 6,53; S 4,97.

СззП29НзО«8.

Пайдеио, %: С 61,1; И 4,70; N 6,21; S 5,10.

300 мг трибепзоата смешивают в 30 мл этилового спирта с 1,5 мл 1 М раствора этилата иатрия и реакиноппую смесь оставляют стоять в течеиие ночи. После этого производят иеГггрализапию iionoo6Meniioii смолой Дауэкс 50 (Н+-форма), уиаривают растворитель, к полученному остатку прибавляют смесь во,1ы и диэтилового эфира, упаривают водную фазу и перекристаллизовывают остаток из этилового спирта. В результате проведеииых операпий иолучают 35 мг (23%) крпстал;1ическо10 5карбэтокси-2-тпо)пг1и,чина. Вещество пе плавптся ниже 200°С, по разлагается при темнспатуре около 170°С.

П р и м е р 12. 7,35 г апетобромглюкозы, 8,1 г 2-триметилсплилтио-4-триметилсилиламипо - 5карбэтоксипиримидипа и 4.9 г перхлората серебра иереме1иивают п 200 мл бепзола сначала в течение иочи при комиатиой температуре, а затем в течепие одного часа при температуре 60°С. После обработки реакппоиноГу смеси, произве.чеиной аналогично опнсаииому п примере 1 cпocoб , получают 9 г (75%) иеочищеппого прол.укта. Неочиихеииый иродукт очщпают с помоп.ыо хроматограф1П1 на силикагеле (лвпд.патикратиое количество). После элюнроваиия смесью лиэтилового эфира, пеитана и триэтиламипа 78:20 ; 2 получают 2,7 г I - (р-О-тетраапетилглюкопиранозил1 -5карбэтокси-2-тиоиитозина. После перекристаллизаит-1и из смеси диэтилового эфчпа и пептапа (3;1) веп1,ество пмеет т. пл. 139-141°С.

Вычислепо, %: С 47,7; И 5,11; N 7,95; S 6,06.

C,,n,7NiO,,S.

12

Найдено, %; С 47,7; П 5,33; N 8,10: S 6,08. 1,8 г кристаллического трибеизоата оставляют стоять в течеиие 4,5 час при комиатиой температуре с 200 мл насыщенного аммиаком кгстилового сиирта. Обработку реакииоипо смеси ироизводят обычным образом. В результате проведенных onepannii получают 600 мг кристаллического 1-(р-13-глюконираиозил)-5-карбэтокси-2-тиопитозина (из смеси

метилового сиирта и эфира, 49% от теории, т. пл. 118-120°С при сильном разложении). Судя по спектру ядериого MarinnnoiO резопапса, продукт представляет собой этиловый эфир.

Пример 13. 14,7 г апетобромглюкозы растворяют в 300 мл абсолютпого беизола. После л.обавления 13,2 г З-триметилсилилтио-5трил егилсилилокси-1,2,4-триази11а, растворенного в 48,3 мл абсолютного бензола, к смеси

прибавляют 8,3 г перхлората серебра в 100 мл бензола и реакциоппую массу перемешивают при комиатной темнературе в течение 3 час. После этого смесь обрабатывают, как это описаио в примере 1. Из этилового сиирта кристаллизуют 1-р-0-глюкоиирапозил-2-тио-6-азаураппл-2,3,4,6-тетра-О-апетат в виде бесиветных игл с выходом 12,5 г (68% от теории, т. пл. 225°С).

В результате омылепия 5 г тетраанетата,

аиалогичио оиисаиному в примере 2, получают е 85%-пым выходом 2,7 г 1-(р-О-глюкопирапозил)-2-т1;о-6-азаурапил, который имеет т. пл. 246-250°С (с разложением).

Прнмер 14. 1,5 г 1-хлор-2,3,4-три-О-апетилрибопиранозы растворяют в 70 мл абсолютп(мч) бензола. После добавле)1Ия 1,7 г 3трпметнлсилилтио - 5 - триметилсилилокси ,2,4-триазнна в 6,04 мл абсолютного бензола к смеси прибавляют 1,07 г перхлората серебра в 15 мл бензола нри комнатной температуре. После пере ленгиванпя при комиатно темиературо в течеиие о.чного часа реакниоииую смесь обрабатывают аиалогичио 01П1саииому в примере 1. После обработки углем получают

1,.35 I 1-р-О-рибопнрапозил-2-тио-6-азаурапил2,3,4-три-О-апетата в виде аморфного вещеCiBa, которое но даипым хроматографии в тонком слое представляет собой чистое вещество.

620 мг маслообразного трианетата смени-шают со 100 тл 0,05 М раствора метилата натрия в метиловом сиирте и смесь оставляют стоять при KOMHaTHoii темнературе в течение 3 час. Затем peaKinioHHyio смесь нейтрализуют попообмепной смолой (в П+-форме), унаривают растворитель, остаток наиравляют на иопообменную колонку (П+-форма, 1X10 см). После А-паривапия фильтрата получают 300 мг (1-рО-пибонираиозил)-2-тио-6-азаурапила с т. пл.

239-241°С (из метплового спирта).

Пример 15. 50 ммоль (6,36 г) 2-тионитозииа -:ипятят в смеси с 100 мл гексаметилдисилаз П1а, 60 мл диоксаиа и 1 мл триметилхлорсилана в течопде 96 час при температуре

в бане 150°С. Избыточное количество реагепTOE ОТГОНЯЮТ при нормальном давленнн (т. пл. до 128°С). Остаток перегоняют нрн темнературе воздуп1ной бани 160°С и при давленнн 0,01 мм рт. ст. Днстиллат представляет собой вязкотекучее масло светло-л :елтого цвета. Выход-12,4 г (91%) 2-трнметилснлнлтно4-триметилсилиламннопиримндина растворяют в 200 мл абсолютного бензола и полученный раствор смегинвают с раствором 55 ммоль (26,46 г) 2,3,5-трибензоилрибофуранозплхлорида в 120 мл бензола. К раствору, нрпнявшему зеленовато-голубую окраску, прибавляют 45,5 ммоль (9,44 г) перхлората серебра в 100 мл бензола. При этом тотчас нроисходнт окрагпиванне раствора в желтый цвет и наблюдается выделение из раствора бесцветного рыхлого вещества. Суспензию перемешивают в течение 18 час прн темнературе 24°С, неносредственно за этим реакциониую смесь разбавляют хлороформом и смешивают с 5 мл этилового снирта. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (до рН 8) к реакциоииой смеси прибавл;1ют Na2S203 до возникновения двух прозрачных фаз. Органическую фазу отделяют, водную фазу несколько раз экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фракции сущат под сернокислым натрием и упаривают. Остаток после хроматографировання на АЬОз (стенень активности II, нейтральная) нредставляет собой бесцветное сиропообразное вещество (19,8 г), которое перекристаллнзовывают из метилового снирта. Выход 18,2 г (70%) 2-тиоцитидиитрибензоата, т. пл. 193- 195°С. 10 ммоль (5,71 г) 2-тиоцитидинтрибензоата растворяют в 200 мл метапольного раствора аммнака, реакционную массу выдерживают в течение 48 час нри темнературе 24°С и затем упаривают. Остаток после упаривания растворяют в воде, несколько раз экстрагируют серным эфиром и затем упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 2.12 (82%) 2-тиоцитидина, т. пл. 208-209°С. Равным образом 2,07 г (80%) 2-Т1ЮНИТИДИна было получено в результате омыления 10 ммоль (5,71 г) 2-тиоцитидинтрнбензоата 1,05 мл 1 М раствора метилата натрия в 50 мл абсолютного метилового снирта. 14 П :i е ;i :.; от и з о б р е т е и и я 1. Способ получения 2-тиониримидиннуклеозндов общей формулы X - атом кислорода или NIi-грунна, Y - атом азота нли СН-группа, R-атом водорода, алкильная группа с 1-4 углероднымн aTONtaMH, галоген, нитро-, нитрильная, тп1зщая алкнлам1ню- нлн низщая алкокснльная грунпа, или группа - (СНа),,-СО-А, где п числа О, 1 или 2, а А-О-алкильная групна с 1-5 углеродными атомами, амино- или ннзн1ая а:1кп, амнногрунна, Z - остаток сахара, тем, что соединение обо т л н ч а ю щ н с я щей формулы где X, Y, R имеют указанные значения, подвергают обработке сил ил нрующим агентом общей /А, , где AI, АЗ и АЗ - ннзшне алкнльные группы, а В-пуклеофильпая группа, напрнмер галоген, анетамндо-, трнметн л си л ил аминогруппа, с носледующнм последовательным взанмодействием иолученного дисили,;1производного с защищенным галогенсахаром в присутствии перхлората серебра, снятием зан,ит1Н11х группировок и выделением целевого продукта. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что I стадию процесса ведут в присутствнн третичиого амина.