СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЦИЛ-1,2Л5-ТЕТРАГИДРО-[ЗН]-3-БЕНЗАЗЕПИНОВ Советский патент 1973 года по МПК C07D223/16 

1

Изобретение относится к способу лолучения новых производных бензазепина, которые могут найти примеиение в фармацевтической промышленности.

Используя известный способ адилирования а:ро.матических соединений ло ФриделюКрафтсу, синтезируют новые соединения, обладающие высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения новых 7-ад«л- 1, 2, 4, 5-тетрагидро - ЗН - 3 - бензазепинов общей формулы

3NH

Где RI-алкйльный радикал с -6 атомами углерода или трифтор.метильная груила;

R2 и Rs Могут быть одинаковыми или различными и означают водород или метильную груплу,

или их кислотноаддитивных солей, заключается в том, что I, 2, 4, 5 - тетрагидро- ЗН - 3беизазепин общей формулы

В.

V

где R2 и Ra

имеют вышеуказанное значение,

R4 - водород или гидролитически или гидрогенолитически отщеиляемая заиинная группа,

подвергают взаимодействию с соединением

общей формулы

О

II KI Vj Y,

где Y - атом галогена,

О

II R,-СО

в условиях реакции Фриделя-Крафтса с последующим отщеплением радикала R-i, если он нмеет иное значение, чем водород, гидролитически или гидрогенолитически. Целевой продукт выделяют известным способом или переводят в кислотноаддитивную соль.

Пример I. 22 г 1, 2, 4, 5 - тетрапщро (ЗН) - 3 - бензазепингидрохлорида при охлаждении добавляют к смеси из 40 г хлористого алюминия в 110 мл абсолютного этиленхлорида. Затем, размешивая, добавляют 10,5 мл хлористого пролионила и в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником. После разложения ледяной водой нз водной фазы основание освобождают раствором едкого натра, экстрагируют простым эфиром и отгоняют. 7 - Пропионил - 1,2, 4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - беизазепин (т. кип. 115-117°С ири 0,01 мм рт. ст., выход 80%) может быть переведен в гидрохлорид ст. ил. 204-205°С (изопропанол).

Аналогично получают следующие соединения:

7 - ацетил - 1,2,4,5 - тетрагидро-(ЗН) - 3бензазеиин; т. кии. 112-115°С (0,01 мм рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 201-202°С;

7 - бутирил - 1,2,4, 5 - тетрагидро - (ЗН)-Збензазепин; т. кии. 123-125°С (0,03 мм рт. ст.);

7 - гбптаноил - 1,2,4, 5 - тетрагидро - (ЗН)3 - бензазепин; т. кип. 146-149°С (0,01 мм рт. ст.); т. лл. гидрохлорида 174-176°С.

Пример 2. 6,7 г З-хлорацетил - 1,2,4,5 тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепина (т. ил. 72°С) при температуре 10°С добавляют к смеси из 10 г хлористого алюминия в 50 мл этиленхлорида. При помешивании прикапывают 3 г хлористого лропиоиила и в течение 12 мин кипятят с обратным холодильником. Выделенный с выходом 75% 7 - пропионил-3хлорацетил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗП) - 3бензазепин имеет т. пл. 124-125°С (изопропаиол). Для отщепления защитной группы 6 г этого соединения с 1,8 г тиомочевиной в 100 мл воды выдерживают в течение 1 час при 65-70°С, после сгущения остаток смешивают с 30 мл воды и 3 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 90 мин кипятят с обратным холодильником. Образовавшийся 7 - пропионил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазе;иин выделяют в виде основания; т. кип. 118-120°С (0,03 мм рт.ст.).

Пример 3. 27,4 г 3-бензил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепингидрохлорид вводят в смесь из 34,5 г хлористого алюминия в 100 л/л этиленхлорида н смешивают с 7,1 е ацетилхлорида. В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником и образовавшийся 7 - ацетил - 3 - бензил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин и отделяют как основание. Остаток подкисляют соляной кислотой и в смеси из 2 ч. метанола и 1 ч. воды при 60°С и 5 ати гидрируют с иалладневым углем в качестве катализатора до поглощения рассчитанного количества водорода. Образовавшийся 7-ацетнл - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин имеет т. кип. 112-115°С (0,01 мм рт. ст.).

Пример 4. К Смеси из 14,9 г хлористого алюминия и 100 мл метиленхлорида при 0°С Добавляют 10 г 3-хло.рацетил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепииа и затем ири помешиваяии при 40°С 6 г трифторацетилхлорида. Температуру медленно новышают, чтобы реакционная сесь по истечении 5 час

достигла комнатной температуры. По истечении 2 дней перерабатывают и получают с выходом 58% 7-трифторацетил - 3 - хлорацетйл - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин с т. ил. 87-90°С (циклогексан). Защитную группу, как в примере 2, отщепляют и образовавшийся 7 - трифторацетил - 1,2,4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин выделяют как основание (т. пл. 116-121 °С); гидрохлорид (т. пл. 225-227°С) кристаллизуется с 1 моль воды.

Пример 5. Аналогично примеру 1, исходя из 6,9 - диметил - 1,2,4,5 - тетрагидро(ЗН) - 3 - бензазепина НС1 (т. пл. 207-

208°С) получают 7 - ацетил - 6,9 - диметил 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазенин;

т. кип. 112-116°С (0,08 мм рт. ст.); т. пл.

213-214°С (гидрохлорид).

Пример 6. Как в примере 1, из 7-метил1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепнна-НС1 (т. нл. 194--196°С) получают 7-метил - 8 - пропионил - 1,2,4,5 - тетрагидро (ЗН) - 3 - бензазепин; т. кип. 125°С (0,01 мм рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 179-180°С.

Пример 7. Как в примере 2, при применении хлорида изомасляной кислоты получают 7-изобутирил - 1,2,4,5 - тетрагидро-()3 - бвнзазепи«; т. кип. 125-127°С (0,01 мм рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 186-187°С.

Предмет изобретения

Способ получения 7 - ацил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепинов общей формулы

Nll

где RI - алкильиый радикал с 1-6 атомами углерода или трифторметильная группа;

Rs и Ra могут быть одинаковым и или различными и означают водород или метильную группу;

или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) 3 - бензазепии общей формулы

- RI

R2 и Ra -имеют вышеуказанное значение,

R4 - водород или гидролитически или гидрогенолитически отщепляемая защитная группа, подвергают взаимодействию с соед общей формулы RI-C-Y, где Y-атом галогена, радикал R,-CO, в условиях реакции Фриделя-Крафтса с последующим оти еплеиием радикала R4, если он имеет иное значение, чем водород, гидролитически или гидрогеиолитически и с выделением целевого продукта в виде основания или кислотиоаддитивнон соли известным способом.