СССРЗависимый от иатента № — Заявлено 05.IX.1969 (№ 1360611/23-4)М. Кл. С 07с 101/42УДК 547.581.2.07(088.8)Иностранцы(Федеративная Республика Германии) Советский патент 1973 года по МПК C07C217/04 C07D207/04 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-НОРТРИЦИКЛИЛ-(3)-БЕНЗИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе соединений, которые являются фармакологически активными продуктами и могут найти применение в медицине в качестве, например, антидепрессивных препаратов.

В литературе описаны аналогичные бензиловые эфиры, например изоамиловый эфир а-,(р-диэтиламиноэтил) -фенилуксусной кислоты формулы

.С2Н5

CH,CH2N,j A-CHCOOiCxHY

и

Предложен способ получения ос-нортрициклил-(3)-бен)3иловых эфиров общей формулы

О- АШ-А

или их производных,

где RI - водород, галоген, низший алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, трифторметильная группа, низший алкоксил, содержащий 1-4 атомов углерода;

Ra - водород, алкил с разветвленной или прямой цепью, содерлсащий 1-4 атомов углерода, или этинил;

Alk-СНа-, -СНгСНа-группы;

А - остаток формулы

RG

Нз

/

-СН-N

R4

где RS И R4 - низшие алкилы, содерл ащие 1-4 атомов углерода, или образуют совместно с атомом азота пиперидиновые, морфолиновые остатки, а RB - водород, метил или этил;

А - обозначает также остатки 0

- /

1Я I

или

RS

Кб

низший алкил, содержащий 1-4 углерода, или производные общей формулы I, такие как соли, четвертичные аммониевые соединения,окиси. Способ заключается в том, что соединение формулы V где RI и Ra имеют указанные выше значения; X - галоген или гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы Y-Alk-А, где Alk и А имеют вышеуказанные значения, либо А представляет собой остаток -CHgHal, а Y означает гидроксильную группу в том случае, когда X - галоген, «ли Y - галоген, когда X - гидроксильная группа, с последуюш,ей обработкой полученного продукта вторичным амином формулы HNs где Rs и R4 имеют указанное выше значение, и выделением целевого продукта известным способом. Предлагаемый способ основан н-а известной химической реакции. Полученные соединения в литературе не описаны, отличаются от известных типами заместителей, благодаря чему полученные соединения являются более эффективными по сравнению с известными соединениями аналогичного действия. Пример 1. а-Нортрициклил-(З)-бензил -диэтиламиноэтиловый эфир. К суспензии, полученной, при введении 49 г амида натрия в 1200 мл толуола, прибавляют при перемешивании 200 г а-нортрициклил(З)-бензилового спирта. После десятиминутного перемешивания смесь нагревают до кипения и затем медленно прибавляют к ней 170 г |3-диэтиламиноэтилхлорида. Затем реакционную смесь нагревают в течен-ие 2 час при перемешивании с обратным холодильником при температуре кипения смеси. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, отгоняют толуол и остаток подвергают фракциовировавной перегонке в вакууме; т. кип. 119-121° С (0,01 мм рт. ст.). Выход 248 г (82% от теоретического). Для получения солянокислой соли, выделенное основание растворяют в абсолютном диэтиловом эфире и к полученному раствору прибавляют при перемешивании абсолютный эфир, содержаш,ий хлористый водород, причем количество хлористого водорода, вводимого в реакцию, несколько меньше теоретически необходимого количества. Выделяющийся из раствора в процессе реакции гидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты: т. пл. 107- 110° С. Пример 2. а-Нортрициклил-(3)-бензил ,-диметиламиноэтиловый эфир. К суспензии, приготовлевной из 15 г гидрида натрия и 700 мл толуола, прибавляют 100 3 а-нортрициклил-(3)-бензилового спирта и проводят этерификацию с 67 г |3-диметиламиноэтилхлорида, как это описано в примере 1; т. кип. ПО-115° С (0,02 мм рт. ст.). Выход 93 г (68,5% от теоретического).Солянокислая соль: т. пл. 138-141° С (из уксусной кислоты). N -окись, гидрохлорид; т. пл. 147-153° С. П р и М е р 3. а,-Нортрициклил-(3)-бензил -дилгетиламиноэтиловый эфир, бромметилат. 31 г а-нортрициклил-(3)-бензил -р-диметиламиноэтилового эфира (пример 2) растворяют в 250 мл ацетона и полученный раствор смешивают с 22 г бромистого метила. Смесь нагревают в течение 1 час при температуре кипения и после охлаждения из реакционной смеси осаждают продукт 1500 мл абсолютного эфира. Выделенную соль еще раз растворяют в небольшом количестве ацетона и осаждают эфиром: т. пл. 168-170°С. Выход 35 г (83% от теоретического). Пример 4. а-Нортрициклил- (3) -бензил} -диметиламиноэтиловып эфир. Аналогично примеру 1 осуществляют реакцию между 100 г а-нортрициклил-(3)-бензилового спирта и 67 г р-диметиламиноэтилхлорида в 700 мл толуола. В качестве конденсирующего средства используют 11,5 г металлического натрия в виде суспензии, т. кип. 108- 112° С (0,04 мм рт. ст.). Выход 90 г (66,3% от теоретического). Хлорметилат. ПолучаЕот аналогично описанному в примере 3. Продукт имеет т. пл. 184-187 С (из смеси сппрт -- эфир). И о д м е т и л а т. Получают аналогично описанному в примере 3; т. пл. 93-97° С (из смеси ацетон - эфир). Метилсульфат. Получают аналогично описанному в примере 3; т. пл. 172-174° С (из ацетона). Пример 5. а-Метилнортрициклил-(3)« бензил-р-диэтиламиноэтиловый эфир. Суспензию 16.5 г амида натрия в 100 мл бензола смешивают при энергичном перемешивании с 73 г а-метил-сб-нортрициклил-(З)бензилового спирта и реакционную смесь нагревают до кипения. К нагретой суспензии медленно прибавляют по каплям раствор рдиэтиламиноэтилбромида в 500 мл бензола. Бензольный раствор получают из 112 г р-диэтиламиноэтилбромида гидробромида добавлением к нему раствора едкого натра, встряхиванием полученной смеси с бензолом и сушкой раствора над сернокислым натрием. Смесь нагревают 2 час при температуре кипения и затем нерерабатывают, как описано в примере 1. Продукт имеет т. кип. 130-136° С (0,005 мм рт. ст.). Выход 86 г (81,1% от теоретического). Солянокислая соль имеет т. пл. 121- 123°С (из уксусной кислоты). Бромметилат имеет т. пл. 167-168°С (из смеси ацетон - спирт).

Пример 6. {а-Нортрициклил-(3)-бензил -пиперидиноэтиловый эфир.

Суспензию, приготовленную из 27 г порошкообразной гидроокиси калия и 300 мл толуола, смешивают с 47,5 г нортрициклил-(3)-бензилового спирта и полученную смесь нагревают до температуры кипения. Затем в нагретую до температуры кипения смесь прибавляют по каплям 44 г ,р-пиперидин1оэтилхлорида и после этого нагревают реакционную массу в течение 2 час при температуре кипения. После охлаждения реакционную массу промывают водой, обрабатывают щелочью и подвергают фракционированной перегонке в вакууме. Продукт имеет т. кип. 151 -153° С. Выход 3,4 г (46% от теоретического).

Солянокислая соль имеет т. пл. 164- 167° С (из ускусной кислоты). Бромметилат- т. пл. 173-185° С (из смеси спирт - эфир).

Предмет изобретения

Способ получения а-нортрициклил-(З)бензиловых эфиров общей формулы

где Rs и R4 - низшие алкилы, содержащие 1-4 углеродных атомов, или образуют совместно с атомоМ азота пиперидиновые, морфолиновые или пиролидиновые остатки, а Re - водород, метил или этнл;

А обозначает также остатки

Л

N R5

10

или

где Rs - низший алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, отличающийся тем, что со15единение общей формулы

20 0-А1К-А ИЛИ их производных где RI - водород, галогбн, нязший алкил, содержащий 1-4 атомов углерода., трифторметильн ая группа, низший ал коксил, содержащий 1-4 атомов углерода; Ra - водород, алкил с разветвленной или прямой цепью, содержащий 1-4 атомов углерода или этинил; Alk-СНа-, -СПг-СНг-группа; А - остаток формулы - СН-N где RI и R2 имеют указанные выще значения; X - галогеН или гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы Y-Alk-А, где Alk и А имеют выщеуказанные значения, либо А представляет собой остаток -СН2-ПА1, а Y означает гидроксильную группу в том случае, когда X - галоген, или Y - галоген, когда X - гидроксильная группа, с последующей обработкой полученного продукта вторичным амином формулы HN , где Ra и R4 имеют указанвое выше значение, и выделением целевого продукта известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при вагревании от 50° С до температуры кипения реакционной смеси. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии органического растворителя, например бензола и акцептора кислот, например гидрида натрия.