1
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты.
Известен способ получения производных 1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрированием производных пиридина натрийборгидридом в инертном растворителе.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы
CH 0-C-R II О
(П
где R - один из радикалов
/н
/R.
-С-Кц
г О .s
СбН5
группа, которая вместе с Rs образует 5- 6-членное кольцо;
Ra, R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильный радикал;
Rs - циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильный радикал, причем в случае, если обе группы R4 и Rs означают фенильные радикалы, они в о-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом;
RI - водород, алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, который может быть замещен атомом хлора, циано- или гидроксильной группой или фенильным радикалом; алкенильная или алкинильная группа с 3-4 атомами углерода,
или их кислотноаддитивных или четвертичных солей, или оптически активных антиподов.
Способ заключается в том, что эфир общей
формулы
СН7«-С-К
И
(I)
е
вг
восстанавливают боргидридом натрия в инертном растворителе.
Исходные соединения формулы II получают, нанример, путем взаимодействия пиридин4-карбинола с соединением формулы
(III)
R-C-Y
где R имеет указанное значение;
Y - ацилоксигруппа;
N - имидазольная групиа, атом галогена, НО- или NaO-грунпа,
с последующим превращением в четвертичные соединения путем обработки алкилбромидом формулы RiBr.
Полученные таким образом соединения общей формулы I выделяют в виде кислотноаддитивных или четвертичных солей. Для образования соли предпочтительны такие кислоты, как галогеноводородная кислота, серная, метансульфоновая, уксусная, винная, лимонная, малеиновая кислоты и т. д. Получение четвертичных солей осуществляют посредством реакции обменного разложения соединения общей формулы I с пригодными для этих целей соединениями, например алкилгалогенидами, сложными эфирами серной или метансульфоновой кислот.
Соединения общей формулы I могут находиться в виде рацематов. Расщепление в оптически активные антиподы осуществляют носредством оптически активных кислот, например L{+)- или-В(-)-винной кислоты. Предночтительным образом получать желаемые оптические активные соединения из соответствующих оптически активных соединений согласно одному из описанных способов.
Примеры 1-9. 1-Метил-1,2,3,6-тетрагидро4-пиридил-карбинол.
Применяемый в качестве исходного материала 1 -метил-1,2,3,6,-тетрагидро-4-пиридилкарбинол получают восстановлением 1-метил4-гидроксиметил-пиридинийбромида (т. пл. 118-120°С) с боргидридом натрия. К раствору 102 г (0,5 моля) 1-метил-4-гидроксиметилпиридинийбромида в 600 мл метанола в течение одного часа при температуре -5 - 0°С и размещивании прибавляют раствор из 22,8 г (0,6 моля) боргидрида натрия в 50 мл 0,1 н. раствора едкого натра, раствор перемещивают еще в течение одного часа при 0° и затем нри 60° на водяной бане значительно упаривают в вакууме. Остаток смещивают с 40%ным раствором карбоната калия и несколько раз экстрагируют простым эфиром. При упаривании высущенного над Na2SO4 эфирного раствора получают сырой карбинол, который ректифицируют в вакууме. Выход 45,1 г (71%
от теоретического); т. кип. 86-88°/0,2 мм рт. ст.
Для получения гидрохлорида 43,7 г основания растворяют в этилацетате и при охлаждении льдом пропускают хлористый водород. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и нерекристаллизовывают из спирта. Выход 51,8 г (92% от теоретического), т. пл. 152-154°С.
Аналогичным образом получают следующие исходные продукты:
1-этил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридил-карбипол; т. кип. 129-132°/14 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. нл. 136-138 (спирт);
1-пропил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил-карбинол; т. кип. 139-142°/17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 165-167° (спирт);
1-изопропил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-ниридилкарбинол; т. кип. 137-139°/17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. нл. 170-171° (спирт/эфир); 1-н-бутил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил-карбинол; т. кип. 146-149°/17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 153-156° (ацетонитрил);
1-н-пентил - 1,2,3,6 - тетрагидро - 4-пирнднлкарбинол; т. кип. 159-163°/17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 150-15Г (ацетонитрил/ацетон);
1 -я-гексил - 1,2,3,6 - тетрагидро - 4 - пиридилкарбинол; т. кип. 169-173°/17 мм рт. ст.; т. пл. 131,5-134° (ацетонитрил);
1-аллил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-ниридил-карбинол; т. кип. 143-145°/17 мм рт. ст.; гидрохлорид: т. пл. 124-126°;
1-(2-фенш:этил)-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридил-карбинол; т. пл. 69,5-7Г (ацетон/бензин).
Пример 10. Метансульфонат 4-(1-метил1,2,3,6-тетрагидрог1иридил) -метилового эфира а-фенил-цнклопентилуксусной кислоты.
390,3 г (1 .моль) бромэтилата 4-1 иридилметилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты растворяют в 2 л спирта и при размешиванил и охлаждении (приблизительно 20°С) в течение часа прибавляют порциями 1,5 моля боргидрида натрия (57 г). Размещивают еще дополнительно в течение 3 час без охлаждения и оставляют стоять в течение ночи.
После фильтрования из маточника удаляют спирт, остаток выливают в воду и экстрагируют толуолом. Водную фазу дважды экстрагируют толуолом, а объединепыою юлуольные фазы еще раз водой. Затем сырое основание для очистки несколько раз экстрагируют встряхиванием с буферо.м с рН 3; органнческую фазу сущат над Na2S04 и упаривают. Выход 266 г (85% от теоретического).
Сырое основание растворяют в 2 л этилацетата, фильтруют через уголь и нри размещивании и охлаждении прикапывают 80 г растворенной метилсульфоновой кислоты в 50 мл этилацетата (рН 2-3). После отфильтровывания и сушки получают 274 г (80% от теоретического). Т. пл. 128-130° (ацетон). Гидрохлорид имеет т. нл. 153-155° (ацетон).
Аналогично получают соединения, приведенные в примерах 11-22.
Пример 11. Гидрохлорид 4-(1-метил1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-р-метил-масляной кислоты.
Т. пл. 182-185° (ацетонитрил).
Пример 12. Метансульфат 4-(1-метил1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил-циклогексилуксусной кислоты.
Т. пл. 127-129° (этилацетат).
Пример 13. Гидрохлорид 4-(1-ЭТИЛ-1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенил-циклогексилуксусной кислоты.
Т. пл. 168-170°. Метобромид т. пл. 202- 204° (с разложением).
Пример 4. Цитрат 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 2-фенил-|3метилвалерпа}ювой кислоты.
Т. пл. 142-144° (с разложеппел).
Пример 15. Гидрохлорид 4-(Г-метил1 ,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира 1-фенил-циклопентилкарбоиовой кислоты.
Т. пл. 154-155° (ацетонитрил/эфир).
Пример 16. Гидрохлорид 4-(-метил1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира дифенилуксусной кислоты.
Т. пл. 142-143° (апетонитрил/эфнр).
Пример 17. Метансульфонат 4-(Г-метил - Г2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира ксантен-9-карбоновой кислоты. т. пл. 150-152° (бутанон).
Пример 18. Гидоохлорид 4-{1-метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эАира яфенил-у-метилвалериановой кислоты.
Т. пл. 125-127° {этилацетат).
Пример 10. Гидрохлорид 4-(1-метил1,2,3,6-тетрагидропирндил|-метилового эфира дициклопентилуксусной кислоты.
Т. ил. 147-148°(ацетон/э(Ьир).
Пример 20. Тартрат 4-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира a-6vтилциклопектилуксусной кислоты.
Т. пл. 103-106° (ацетонитрил).
Пример 21. Цитрат -{1-метил-1.2.3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилмасляной кислоты.
Т. пл. 122-124° (изопропанол).
Пример 22. Гидрохлорид 4-(1-изопропил1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-6енилциклопентилуксусиой кислоты.
Т. пл. 143-145° (этилацетат).
Пример 23. Метобромид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового э(1|ира а-фенилциклопентилуксусной кислоты
15,7 г (0,05 моля) 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-Ленилциклопентилуксусной кислоты при колтнатно : температуре обрабатывают 7,13 г (0.075 моля) метилбромида в 50 мл ацетонитрила. После 4-час реакции выпавшие кристаллы отс1тильтровывают и перекристаллизовывают до постоянной температуры плавления из ацетонитрила. Выход 15,3 г (757о от теоретического); т. пл. 185-187С.
Аналогично примеру 23 получают следующие соединения.
П р и е р 24. Мотобромид 4-(1-метил-1,2. 3,6-тетрагидропиридил)- eтилoвoгo эфира ациклопентил-феиилглгп олевой кислоты получают реакцией обменного разложения 4-(1-метил-1,2,3,6 - тетрагидропиридил) - метилового эфира а-циклопентил-фенилгликолевой кислоты с метилбромидом. Т. пл. 200-203° (ацетонитрил).
Принтер 25. Метобро-пд 4-(1-этил-1,2,3, 6-тетрагидропиридпл)-метилового эфира бензиловой кис,лоть получают реакцией обменного разложения 4-(,2,3,6-тeтpaгидpoпцридпл)-метилового эфира бензиловой кислоты с метилбромидом. Т. пл. 145-147° (ацетонитрил) ,
П р и : е р 26. Метобромид 4-(1-аллил-,2,3, 6-тетрагидропиридпл)-метилового эЛира бензилопой кислоты получают реакцией обменного разложения 4-(1-аллттл-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эЛира бецзиловой кислоты с метилбромидом. Т. пл. 153-155° (ацетонитрил) .
Пример 27. Метобромид 4-(1-метил-Г,2, З,6-тетрагидропиридил1-метилового эЛира Iфентл-тиклопрнтаикарбоновой кислоты получают реакпией обменного разложения 4-(Г-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) - метилового
sdinpa 1-г1ецт л-т1иклопенти.пкарбоновой кислоты с М тилбро идодг. Т. пл. 184-186° (зцетонитрил).
Пример Я. М тобро тид 4-(1-этил-1,2,36-тотрагилпопиридпл1- ртилового эфира гекгагидробеняттловой кттслоты получают реакт;,ией обменнот-о рязложения 4-(1-этил-1,2,3,6тетрагилропмпидил)-метилового эгЬира гексагидробензиловой кислоты с метилбромидом. Т. пл. 17 -179° (апг-тончтрил/эЛир).
ПРИ м е р 29. Мотобромид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрдгидропиридил)-метилового эфира дипик.тоттрнтт.луксусног кислоты получают реакцией об енпого разложения 4-(-метил-1,2,3,6тетрзгидропиридил1-мртилового диниклопентилуксусной кислоты с метилбро идом. Т. пл. 216-218° (ацетонитрил).
П р и м е р 30. М.етобромид 4-(1-изопропил1,2.3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бен.зчловой кислоты получают реакцией обменного разложения 4-(1-изопропил-1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эАира бензиловой кислоты с метнлбромидом..Т. пл. 146- 148° (ацетонитрпл/этилацетат). Пример 31. Метабромид 4-(1-метил-1.2,3,
6-тетрагидропиридил)-метилового эфира ос-фенилттиклогексилуксусной кислоты
16,37 г (0,05 моля) 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридчл)-метилового эАира ос-бенилп.иклогексилуксусной кислоты при комнатной
температуре подвергают взаимодействию с 7,13 г (0,075 моля) метилбромида в 250 мл ацетона. После реакиим отфильтровыва от образовавнпеся кристаллы п церекристал лизоБывают из спирт/эфира при добавке яктнвированного угля. Выход 16,8 г (79,6% от теоретического); т. пл. 200-202°. Пример 32. Гидрохлорид 4-(1-этил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты Гидрохлорид: т. пл. 187-188° (ацетонитрил/ метанол). Пример 33. Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 174-175°. Метобромид 224-228°. Пример 34. Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира ациклопентил-фенилгликолевой кислоты. Т. пл. 145-147 (ацетон). Пример 35. Гидрохлорид 4-(1-пропил1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 187-189° (спирт). Пример 36. Гидрохлорид 4-(1-изопропил-1,2,3,6 - тетрагидропиридил) - метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 155-157° (ацетонитрил/эфир). Пример 37. Гидрохлорид 4-(1-гексил1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 146-148° (ацетон). Пример 38. Гидрохлорид 4-(1-аллил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Т. ил. 132-134° (ацетон/эфир). Пример 39. Метансульфонат (2-фенилэтил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридил -метилового эфира бензиловой кислоты. Т. пл. 155-156° (ацетонитрил). Пример 40. Гидрохлорид 4-(I-этил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира гексагидробензиловой кислоты. Т. пл. 168-170° (ацетон/этилацетат). При мер-41. Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 162-164°. Пример 42. Гидрохлорид 4-(1-р-гидроксиэтил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридил -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 124-124,5°. Пример 43. Гидрохлорид (1-изобутил-1, 2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира афенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 171-174° (ацетоиитрил/эфир). Пример 44. Цитрат (1-пропаргил-1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 113-115° (ацетон/эфир). Пример 45. Гидрохлорид 1-(2-цианоэтил)-1,2,3,6 - тетрагидроииридил -метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 154-156° (ацетои/эфир). Пример 46. Гидрохлорид (1-бензил-1,2,3 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 185-187° (ацетонитрил). Пример 47. Гидрохлорид 4-(1-р-хлортил)-1,2,3,б - тетрагидропиридил -метилового фира а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 145-146° Пример 48. Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетагидропиридил)-метилового эфира (-f)- или (-) -а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. 76 г (0,25 моля) рацематического 4-(1.2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира а-феил-циклопентилуксусной кислоты и 38,2 г (0,25 моля) винной кислоты растворяют в 00 мл спирта при нагревании. Выпавшие при хлаждении кристаллы перекристаллизовывают сначала 2 раза из смеси метанола и этанола (1:1) и затем до постоянной температуры плавления и удельного вращения из метанола. Выход 36,7 г; т, пл. 160-162°; -f 28 (с 5). Из маточного раствора через основание с D (-)-винной кислоты получают тартрат левовращающегося основания, которое до получения постоянной температуры плавления и значения удельного вращения перекристаллизовывают из метанола. Выход 24 г; т. пл. 160-162°; -28° (с 5, DMSO). Освобожденные концентрированным аммиаком из обоих тартратов энантиомерные основания обычным образом нереводят в гидрохлорид. Получают -гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира ( + )-а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. ил. 121,5-123,5° ацетон/эфир; а о + + 30,5° (с 5, спирт); -гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира (-)-а-фенил-циклопентилуксусной кислоты. Т. пл. 120-122° ацетон/эфир; +30° (с 5, спирт). Предмет изобретения Способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы CH O-C-R k Ч О где R - один из радикалов где R2 - гидроксильная или алкиленовая группа, которая вместе с Rs образует 5-6членное кольцо;
Rs, R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильный радикал;
Rs - циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильный радикал, причем в случае, если обе группы R4 и Rs означают фенильные радикалы, они в о-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом;
RI - водород, алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, который может быть замещен атомом хлора, циано- или гидроксильной группой или фенильным радикалом; алкенильная или алкивильная группа с 3-4 атомами углерода;
или их кислотноаддитивных, или четвертичных солей, или оптически активных антиподов,
10 тем, что эфир общей
отличающийся формулы
CH,0-C-R
О
(II)
©
Вг
10
в которой R и RI имеют указанные значения,
восстанавливают боргидридом натрия в инертном растворителе с последующим выделением известными приемами соединений общей формулы I в виде оптически активных форм, или их кислотно-аддитивных солей или четвертичных аммониевых соединений,
