1
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил.метилкарбоновой кислоты.
Известен способ получения сложных эфиров методом переэтерификации.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы I
сн -о-с-к
л II о
N
1 Ri
где RI означает водород, алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, который может быть замещен фенильным радикалом; алкенильную группу с 3-4 атомами углерода и R - один из радикалов
Rrj
. C-R, -С-Б.,
СбНб
Н.
где R2 - гидроксильная группа или алкиленовая группа, которая вместе с Rs образует пяти-шестичленное кольцо,
RS, R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильный радикал,
Rs - циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильный радикал, причем в случае, если обе группы R4 и Rs означают фенильные радикалы, они в орто-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом,
или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей или их оптически активных антиподов.
Способ заключается в том, что карбинол общей формулы II
СйгОН
Л
N I
B
где Ri имеет указанные значения, подвергают взаимодействию со сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы III
.0 II R-C-OR,
где R - низший алкильный радикал и радикал R имеет указанные значения, в присутствии основного катализатора, например алкоголята щелочного металла.
Полученные таким образом соединения общей формулы I переводят известными приемами в их кислотно-аддитивные или четвертичные соли. Для образования соли предпочтительны такие кислоты, как галогенводородная, серная, метансульфоновая, уксусная, винная, лимонная, малеиновая.
Четвертичные соли получают реакцией обменного разложения соединения общей формулы I с пригодными для этих целей соединениями, например алкилгалогенидами, сложными эфирами серной кислоты или сложными эфирами метансульфоновой кислоты.
Соединения общей формулы I могут находиться в виде рацематов. Расщепление в оптически активные антиподы известным способом осуществляется посредством оптически активных кислот, например L(+)- или D(-)винной кислоты.
Примененные в качестве исходных веществ соединения частично новы и могут быть получены известными способами; например, при восстановлении четвертичного пиридилкарбинола общей формулы IV
КбХ®
где Re - в случае надобности замещенный
алкильный радикал
и X - например, галоген,
боргидридом н.атрия образуются исходные
продукты общей формулы П.
Пример 1 относится к получению исходных соединений; примеры 2-7 - предлагаемых соединений.
Пример 1. 1-Метил-1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилкарбинол. К раствору 102 г (0,5 моль) 1 - метил-4 - гидроксиметилпиридинийбромида (т. пл. 118-120°С) в 600 мл метанола в течение 1 ч при температуре от -5 до 0°, размещивая, прикапывают раствор 22,8 г (0,6 моль) боргидрида натрия в 50 мл 0,1 н. раствора едкого натра. Кончив добавлять реакционный раствор, размещивают еще в течение 1 час при 0° и при температуре 60° на водяной бане значительно упаривают в вакууме. Остаток смещивают с 40%-ным раствором карбоната калия и несколько раз экстрагируют эфиром.
При упаривании высушенного над Na2SO4 эфирного раствора получают сырой карбинол, который ректифицируют в вакууме. Выход 45,1 г (71% теории); т. кип. 86-88° (0,2 мм
рт. ст.).
Для получения гидрохлорида 43,7 г основания растворяют в этилацетате и при охлаждении льдом пропускают хлористый водород. Выпавщие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход 51,8 г (92% от теоретического), т. пл. 152-154°. Аналогичным образом получают следующие исходные продукты.
1-этил-1,2,3,6 - тетрагидро - 4-пиридилкарбиНОЛ, т. кип. 129-132° (14 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 136-138° (спирт);
1 - пропил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. кип. 139-142° (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 165-167° (спирт);
1 - изопропил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. кип. 137-139° (177 мм рт. ст.);
гидрохлорид, т. пл. 170-171° (спирт-эфир);
1-н-бутил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. кип. 146-149° (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 153-156° (ацетонитрил); . 1-н-пентил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. кип. 159-163° (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 150-151° (ацетонитрил- ацетон);
1-н-гексил - 1,2,3,6 - тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип. 169-173° (17 мм рт. ст.);
гидрохлорид, т. пл. 131,5-134° (ацетонитрил);
1-аллил - 1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип. 143-145° (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 124-126°;
1-(2-фенилэтил)-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. пл. 69,5-7Г (ацетон-бензин).
Пример 2. Метансульфонат-4-(l-мeтилl ,2,3,6 - тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты. 25,43 г (0,2 моль) 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола и 52,4 г (0,24 моль) метилового
эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты, т. кип. 156-159° (17 мм рт. ст.); 1,5129,
растворяют в 250 мл абсолютного н-гептана. После добавления 1 г метилата натрия смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником, причем одновременно отделяют с помощью водоотделителя образовавшийся при реакции обменного разложения метанол. Реакционную смесь многократно экстрагируют путем встряхивания с водой и затем два раза
с порциями по 150 мл 50%-ной уксусной кислоты. Уксуснокислый раствор для освобождения основания при охлаждении льдом подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют «-гептаном. Хорощо высушенный над безводным сульфатом натрия гентановый раствор при 60°С упаривают в вакууме. В качестве остатка получают 53,5 г (85,4% от теоретического) 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты (светло-желтое маело), который переводят в метансульфонат, т. пл. 128-130°.
Аналогично получают приведенные ниже соединения.
Гидрохлорид 4- (1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенил-р-метилмасляиой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром ос-фенил-р-метилмасляной кислоты, т. пл. 182- 185° (ацетонитрил).
Метансульфонат 4- (1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклогексилуксусной кислоты, т. пл. 127-129° (этилацетат).
Гидрохлорид 4-(1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения гидрохлорида 1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинола с хлорангидридом а-фенилциклопентилуксусной кислоты, т. пл. 143-145° (этилацетат).
Пример 3. Метабромид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира ,сс-фенилциклопентилуксусной кислоты. 15,7 г (0,05 моль) 4-(1-мети л-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира сс-фенилциклопентилуксусной кислоты при комнатной температуре подвергают реакции обменного разложения с 7,13 г (0,075 моль) метилбромида в 50 мл ацетонитрила в течение 4 ч.
Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают до постоянной температуры плавления из ацетонитрила. Выход 15,3 г (75% от теоретического); т. пл. 185- 187°.
Диалогично получают приведенные ниже соединения.
Метабромид 4- (1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-циклоцентилфенилгликолевой кислоты посредством реакции обменного разложения 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-циклопентилфенилгликолевой кислоты с метилбромндом, т. пл. 200-203° (ацетонитрил).
Метабромид 4- (1 -этил-1,2,3,6-тетрагидропирндил)-метилового эфира беизиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 4-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) - метилового эфира беизиловой кислоты с метилбромидом, т. пл. 145-147° (ацетонитрил).
Метабромид 4- (1 -аллил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (1 -аллил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) метилового эфира бензиловой кислоты с метилбромидом, т. пл. 153-155° (ацетонитрил).
Метабромид 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидрокиридил)-метилового эфира 1-фенилциклопентилкарбоновой кислоты посредством реакции обменного разложения 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 1-фенилциклопентилкарбоновой кислоты с метилброМИДОМ, т. пл. 184-186° (ацетонитрил).
Метабромид 4- (1 -этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира гексагидробензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (1 -этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира гексагидробензиловой кислоты с метилбромидом, т. пл. 177-179° (ацетонитрил-эфир).
Метабромид 4- (1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира дициклопентилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира дициклопентилуксусиой кислоты с метилбромидом, т. пл. 216- 218° (ацетонитрил).
Метабромид 4-(1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (1 -изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира беизиловой кислоты
с метилбромидом, т. пл. 146-148° (ацетонитрил-этилацетат).
Пример 4. Метабромид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклогексилуксусной кислоты. 16,37 г
(0,06 моль) 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклогексилуксусной кислоты при комнатной температуре подвергают реакции с 7,13 г (0,075 моль) метилбромида в 250 дтл ацетона. После трехчасовой реакции отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира с активированным углем. Выход 16,8 г (79,6% от теоретического) , т. пл. 200-202°.
П р И м е р 5. Гидрохлорид 4-(1-этил-1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Раствор 14,1 г (0,1 моль) 1-этил-1,2,3,6,-тетрагидро-4 - пиридилкарбинола в 100 мл абсолютного н-гептана после добавления 26,7 г (0,11 моль) метилового эфира беизиловой кислоты и 100 мг метилата натрия при размешивании в течение 3 ч нагревают до кипения. Образовавшийся метанол отделяют с помощью водоотделителя. Реакционную смесь с целью удаления нерастворимых частиц фильтруют в горячем состоянии над углем и образовавшиеся при охлаждении кристаллы растворяют путем добавления простого эфира. Раствор экстрагируют разбавленной соляной кислотой, кислую фазу при охлаждении подшелачивают концентрированным аммиаком и 4-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метиловый эфир бензиловой кислоты экстрагируют путем встряхивания с эфиром. После сушки безводным сульфатом натрия эфирный раствор упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из ацетоиа Выход 2 г (59.8% от теоретического); т. пл 109-111°. Гидрохлорид имеет т. пл. 187-
188°С (ацетонитрил-метанол).
Аналогично получают приведенные ниже соединения.
Гидрохлорид 4- (1 -метил-1,2,3,6-тетрагидро пиридил)-метилового эфира бензиловой кис
лоты посредством реакции обменного разло
1 -метил-1,2,3,б-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 174-175°; метобромид, т. пл. 224-228°.
Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридил)-метилового эфира «-циклопеитилфенилгликолевой кислоты посредством реакции обменного разложения I-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром а-циклопентилфенилгликолевой кислоты, т. пл. 145-147° (ацетон).
Гидрохлорид 4-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбипола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 187-189° (спирт).
Гидрохлорид 4-(1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира .бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1 -изопропил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 155-157° (ацетонитрил-эфир).
Гидрохлорид 4-(1-гексил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1 -гексил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловылт эфиром бензиловой кислоты, т. нл. 146-148° (ацетон).
Гидрохлорид 4- (1 -а ллил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-аллил-1,2,3,б-тетрагидро-4-пиридилкарбииола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 132-134° (ацетон-эфир).
Метансульфонат (2-фенилэтил)-l,2,3,6тeтpaгидpoпиpиднл -мeтилoвoгo эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-(2-фенилэтнл)-1,2,3,б-тетрагидро-4-пиридилкарбннола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 155-156° (ацетонитрил).
Гидрохлорид 4- (1 -этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира гексагидробензиловой кислоты носредством реакции обменного разложения 1-этил-1,2,3,6-тетрагидро-4-ниридилкарбинола с метиловым эфиром гексагидробензиловой кислоты, т. ил. 168-170° (ацетон-этилацетат).
Пример 6. Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты. Раствор 15,65 г (0,05 молг:;) 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидрониридил) -метилового эфира сс-фенилциклопентилуксусной кислоты в 40 мл абсолютного толуола при комнатной температуре медленно смешивают с раствором 5,25 г (0,053 моль) фосгена в 35 мл абсолютного толуола и оставляют стоять в течение 48 ч при комнатной температуре. Растворитель при 60° отгоняют в вакууме, остаток поглощают эфиром и отфильтровывают от нерастворимых частиц. Эфирный растрзор промывают 2 н. соляной кислотой и водой и после сушки над безводным Na2S04 упаривают в вакууме. Для гидролиза оставшийся в качестве остатка (14.65 г, 81% от теоретического) 4-(1-хлоркарбоннл-1, 2,3,6 - тетрагидропиридил) - метиловый эфир а-фенилциклопентилуксусной кислоты нагревают с 70 мл воды, причем начинается образование С02. Как только масло полностью превратится в раствор, горячий водный раствор фильтруют над углем и в вакууме унаривают досуха. Сырой гидрохлорид очиш,ают носредством многократной нерекристаллизацин из ацетонитрила при добавлении активированного угля.
Выход 7,1 г (42,2% от теоретического); т. пл. 162-164°.
Аналогично нолучают приведенные ниже соединения.
Гидрохлорид (1 -изобутил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира те-фенилциклопентилуксусной кислоты носредством реакции обменного разложения гидрохлорида 4-(1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты с изобутилбромидом, т. нл. 171 -174° (ацетонитрил- эфир).
Цитрат (1 -пропаргил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-феиилциклопеитилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения гидрохлорида 4-(1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты с пронаргилбромндом, т. пл. 113-115° (ацетон-эфир).
Гидрохлорид (I -бензил-1,2,3,6-тетрагидроииридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения гидрохлорида 4-(1,2,3,6тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты с бензилбромидом, т. пл. 185-187° (ацетонитрил).
Пример 7. Гидрохлорид 4-(1,2.3,6-тетрагидропиридил) - метилового эфира (+)- или (-) -а-фенилциклопентилуксусной кислоты. 76 г (0,25 моль) рацемического 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира сс-фенилциклонентилуксусной кислоты и 38,2 г (0.25 моль) винной кислоты растворяют нри нагревании в 400 мл спирта. Выпавшие нрн охлаждении кристаллы перекристаллизовывают сначала два раза из смеси метанола и этанола (1 : 1) и затем до постоянной температуры плавления и удельного врандения из метанола. Выход 36,7 г, т. нл. 160-162°; ctfj + (с 5; спирт). Из маточного раствора через основание с D(-)винр1ой кислотой получают тартрат левовраш,аютцего основания, которое до нолучения постоянной температуры плавления и значения удельного вращения перекристаллизовывают из метанола.
Выход 24 г. т. пл. 160-162°; -28°
(с 5; DMSO). Освобожденные концентрированным аммиаком из обоих тартратов энаитиомерные основания обычным образом переводят в гидрохлорид.
Гидрохлорид 4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил) метилового эфира (+) -а - фенилциклопентилуксусной кислоты, т. пл. 121,5-123,5° (ацетон-эфир); -I- 30,5° (с 5; спирт).
Гидрохлорид4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира (-) -а-фенилциклопентилуксусной кислоты, т. ил. 120-122° (ацетон-эфир); ajp + 30° (с 5; спирт).
Предмет изобретения
1. Способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы I
СНг-0-C-R
О
где RI - водород, алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, который может быть замещен фенильным радикалом; алкенильная группа с 3-4 атомами углерода и R - один из радикалов
-Ri
- х«-С-Кц
С-к ,
5
CfiHs
где R2 - гидроксильная группа или алкиленовая группа, которая вместе с Rs образует пяти-щестичленное кольцо,
Кз R4 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фепильный радикал,
Rs - циклоалкильпая группа с 5-6 атомами углерода или фенильный радикал, причем в случае, если обе группы R4 и Rs означают
фенильные радикалы, они в орто-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом,
или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей или их оптически активных антиподов, отличающийся тем, что карбинол общей формулы II
СНгОН
10
15
где RI - водород, алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, который может быть замещен фенильной группой, или алкенильный радикал с 3-4 атомами углерода,
подвергают взаимодействию со сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы П1
О
II R - С - OR,
где R - низший алкильный радикал и радикал R имеет указанное значение,
в присутствии основного катализатора, например алкоголята щелочного металла, с последующим расщеплением, в случае необходимости, полученных соединений в их оптически активные формы и с последующим отщеплением в случае, когда Ri - водород, алкильной группы и последующим выделением целевых продуктов в виде основания или в виде их кислотно-аддитивных солей или в виде четвертичных аммониевых соединений известными приемами.
