СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D243/24 

1

Предлагается способ получения новых соединений, а именно солей бензодиазепина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают лучшими свойствами по сравнению с известными производными 5-,фен.ил (или фенилза.мещенных)- 2,3,4,5-тетра-1Я-1,4-|бензодиазвпин-2она.

Предлагаемый способ получения солей бензодиазепина обш,ей формулы

/е

кароамоил-, низший алкилтиорадикалы, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил;

R4 - aroiM водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, ар.ил или фенацил;

RS и Re - вместе или порознь о бозвачают атомы водорода или .низший алкил;

А - лоли.метиленовая группа, которая может быть замешена низшей алкильной или фенильной группой;

X - атом кислорода или серы;

Z - кислотный радикал,

заключается в том, что соединение обшей фор-мулы ,

где RI, R2, и RS - вместе или порознь обозначают водород, галоид, .низший алкил, низшую алкокси-, ОКСИ-, нитро-, цианогруиоу, ацил-, т.рифторметил-, аминогруппу, ац.иламино,- N-:MO.Ho (низший) алкиламино-, N-ди (низший) алкиламино-, ациклокси-, карбокси-, алжоксикарбонил-, карбамоил-, N-моно (низший) ал.килкарбамоил, Ы-ди(НИаший) алкил20

25

где Ri, R2, Ra, R, Rs. Re, X и A имеют приведенные значения,

подве(ргают обработке органической или неорганической кислотой формулы 30Н - Z

где Z имеет Приведенные значения, целевой продукт выделяют известными приема.ми.

В соответствии с предлагаемым опособом .реакцию с успехом проводят путем обработки исходного -бензодиазбпина подходящей кислотой в лрисутствии инертного растворителя.

В качестве растворителя, подходящего для проведения лроцесса, следует упомянуть ароматические углеводороды, в частности бензол, толуол я ксилол; дизщие ал.каиолы, такие как метиловый, этиловый и изолропиловый спирт; простые эфиры, в частности диэтило вый эфир, диокса.н и тетратидрофуран; галоидсодержащие углеводороды, например четыреххлористый углерод, хлороформ и дихлорметан; сложные эфиры органических «ислот, такие как этилацетат и бутилацетат; диал,килформамиды, в частности диметилфармамид; диалкилсульфаксиды, такие как диметилсульфоксид; вода и т. п. С этой же целью успешно можно использовать любые дру|Гц,е растворители, которые .не оказывают нежелательного воздействия .на протекание реакции. В соответствии с предпочтительным вариантом inp.oвадеиия способа сл&яует «апользовать ароматические углеводороды, поскольку их применение упрощает осуществление операций, про60ДИМЫХ вручную.

В качестве кислоты, подходящей для прове|двния процесса, следует упомя-нуть неорганичеакие кислоты, например соляную, бро1мистоводородную, йодистоводородную, фосфорную и серную; органические жислоты, в частности бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, Т1рифторуксусную и пикриновую кислоту.

Количество применяемой кислоты в больщиистве случаев находится в пределах от одного до нескольких эквивалентов, считая на исходное бензодиазепиновое соединение.

В соответствии с предлагаемым способом отсутствует какая-либо критическая те.мпература реакции, однако в большинстве случаев реакцию предпочтительно проводить при температуре, которая ниже комнатной температуры. Продолжительность реакции не регламентируется, но в больщинстве случаев требуется очень короткий промежуток времени для полного заверщения ее.

После завершения реакции конечный продукт выделяют из реакционной омеси обычными способами.

Пример 1. 7-хлор-5-фенил-2-о;ксо-4- (2аксиэтил) -2,3-дигидро-1Н-1,4 - бензодиазепинхлорнд.

В раствор 4,8 г 7-хлор-5-фенил- 5,4-6 -оксазолидин-2,3,4,5-тетра,гидро-Ш -1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл бензола вводят предварительно высушенный газообразный хлористый водород при темпера-туре 40° С. Прадукт, который осаждается во время реакции, отделяют от бензола путем декантации, промывают двумя или тремя порциями бензола, высушивают и получают конечный продукт, который представляет собой желтое

кристаллическое вещество, т. пл. 243° С (с разложением).

Пример 2. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(201КСи-н-1Пропил)-2,3-дигидро-1Я-1,4 - бензодиазепинхлорид.

При проведении эксперимента аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5-фенил- 5,,метилоксазолидин-2,3,4,5-тетра1гидро- 1Я-1,4- бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, который становится вязким при- 160° С и разлагается при 237° С с вспениванием.

Пример 3. 7-хлор-1-(4-хлорбензил)-5-феНИЛ-2-ОКСО-4 - (2-акси-н-.прапил) - 2,3-дигидро1 Я-1,4-бензодиазепинхлорид.

При проведении эксперимента аналогично цримеру 1 с использованием в .качестве исходного продукта 7-хлор-1-(4-хлорбе,нзил)-5фенил- (5,4-6) -5-метилоксазолидин-2,3,4,5- тетрагидро-1 Я-1,4- бен13Одиазе пин-2-она получают желаемый продукт с т. пл. - 140° С, который при более высокой температуре постепенно разлагается с одновременным вспениванием.

Пример 4. 7-бро М-5-фе№ил-2-ак1со-4-гидроксиэтил)- (2,3- ДИГИДРО-1Я- 1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично примеру 1, но с использованием В качестве исходного продукта 7-бром-5фенил- 5,4-6 -оксазолидин-2,3,4,5 - тетрагидро1Я-1,4-беН|Зодиазвпин-2-она получают желаемый продукт, который становится вязким при - 160° С и разлагается с одновременным вспениванием при 231° С.

В ходе провецения последуюшей части эксперимента аналогично варианту способа, который описал в данном примере, с использованием в качестве одного из исходных реагентов ЙОДИСТ01ГО водорода получают 7-бро;м-5фенил-2-оксо-4-(2-оксиэтил)-2,3 - дигидро-1Я1,4-бензодиазепинйодид, который становится вязким при температуре приблизительно 150-160° С и разлагается при - 245° С.

Пример 5. 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-4-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-1Я - 1,4 - бензодиазепинхлорид.

Аналогично спосо.бу, который описан в примере 1, но с использаванием в качестве исходного продукта 7-хлор-5- (2-хлор|фенил) ,(ксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-1,4 - бензодиазвпин-2-она получают желаемый продукт в виде желтых кристаллов, которые становятся вязкими при - 170°С и плавятся с одновременным разложением при 197° С.

При м ер 6. 7-хлор-5-(4-нитрофенил)-2оксо - 4-(2-окси-н-пропил)-2,3-дигидро-1Я-1,4бензодиазепинхлорид.

Аналогично снособу, который описан в приведенном примере 1, но с иопользованием в

качестве исходного продукта 7-хлор-5-,(4-нитрофенил),4-& -5-метилоксазолидин - 2,3,4,5тетратидро-1Я-1,4-бензодиазапин-2-она получают желаемый продукт, представляющий собой л елтые кристаллы, которые становятся

вязкими при 170° С и разлагаются при 180° С.

Пример 7. 7-хлор-3-,метил-5-фени.л-2-оксо-4-(2-окси-н-пропил) - 2,3 - дигидро-1Я - 1,4бензодиазепинхло.рид.

Аналогично способу, который описан в оримере 1, но с .использовашем в качестве исходного продукта 7-хлор-3-1метил-5-фенил 5,4-6 -5-метилоксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1,4-.бензодиазвпи,н-2-она получают желаеЛ1ЫЙ продукт, Представляющий собой желтое кристалл.ичеоиое вещество, которое становится вязкнм при -- 169° С и разлагается при 189° С.

Пр ,и м е р 8. 7-Бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-4-(2-оксиэтил) - 2,3-дигидро-1Я - 1,4-бе,нзодиазепинхлорид.

Аналогично способу, -который описан в примере 1, но с использованием 7-бром-5-(2хлорфенил),4-& -аксазол1Иди«-2,3,4,5 - тетрагидро-1Я-1,4-бензодиазепкн-2-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое .вещество, которое становится вязким при- 150° С и плавится с разложением при 209° С.

Пр иш е р 9. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (З-скси-я-пропил)-2,3-дигидро-1Я-1,4 - бензодиазепи,нхлорид.

Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием -в качестве исходного лродукта 7-хлор-5-фенил- 5,4-6 -тетра-гидро - 2/-/-1,3-оксазин - 2,3,4,5-тетрагидро1Я-1,4-бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, .которое станов-игся вязким .при - 170° СИ разлагается при 238° С.

Пример 10. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(2окси-н-пропил) - 2,3-дигидро - 1Я-1,4-бензодиазепин-д-толуолсульфонат.

К раствору 3,2 г 7-хлор-5-фенил- 5,4-6 -5метилоксазолидин-2,3,4,5-тет.рагидро - 1Я-1,4бензод.иазепин-2-она в 100 мл этилового апирта добавляют 1,7 г д-толуолюульфахислоты, после чего .приготовленную та;ким образом конечную смесь нагревают в течение приблиз; тельно 10 лин. Далее отгоняют этиловый спирт и остаток дважды или трижды Промывают бензолом с последующей суш.кой. В результате получают желаемый продукт, начальная т. пл. которого - 130° С, а температура разложения 228° С.

Пример 11. 3,7,9-триметил-5-фе.нил-2-оксо-4 - (2-акси-к-пропил) - 2,3-дигидро-1 Я-1,4бензодиазелинбромид.

Аналогично прнмеру 1, «о с использованием в качестве исходного продукта 3,7,9-триметил - 5 - .фенил - -5, - метилоксазолидин2,3,4,5-тетрагидро-1Я - ,4-бе.нзод.иазепин-2-она и брам.истого водорода получают целевой продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится вязким при напрева.НИ1и и плавится при 200° С.

П р .и м ер 12. 7-хлор-1 -этил-5-фенил-2-рксо-4-(2-0(Кси-н-1Пропил) - 2,3 - дигидро-1Я - 1,4 бензодиазепинхло.рид.

Аналогично ci cco6y, который описан в

при.мере 1, но с использова.нием в качестве исходного продукта 7-хлор-1-этил-5-фе-нил 5,4-6 - Б-метилоксазолидян - 2,3,4,5 - тет1раги дро-1 Я-1,4-бензодиазелин-2-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое начинает постепеЕНо плавиться при 150° С, стано.вится вязким при 165° С и, наконец, переходит полностью в расплавленное состояние при 180° С.

Пример 13. 7-хлор-5-(о-толил)-2-оксо-4(2-окси-и-пропил)-2,3-дигидро - 1Я-1,4 - бензодиазепинхлорид.

Аналогично способу, который описан в

примере 1, но с использова.ни€м в качестве

«сходного продукта 7-хлор-5-(о-толил),4-6 5-метилоксазолидин - 2,3,4,5-тетрагидро - 1Я1,4-бензоаиазепи.н-2-она получают желаемый

продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится

вязким .при - 170° С и полностью переходит в

расплавленное состояние пр.и 197° С.

Пример 14. 7-нитро-5-фен.ил-2-оксо-4{2-оксиэтил) - 2,3-дигидро-1 Я-1,4-бензодиазеПИНХЛОрИД.

Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием в качестве исходного цродукта 7-|Нитро-5-фен.,.ксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-ДЯ - 1,4-бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, представляю щий собой кристаллическое вещество с т. пл. 224-230° С, причем п.роцесс перехода в расплавленное состояние сопровождается разложением.

Пример 15. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4(2-мер.ка ггоэтил) - 2,3-дигидро - 1 Я-1,4-бензодиазепннхлорид.

Аналогично способу, 01писаннаму в примере 1, но с использованием в качестве исходкого продукта 7-хлор-5-фенил- 5,4-6 -тиазолидин - 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-1,4-бензодиазецин2-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится вязким при пр.иблизительно 180-185° С и целиком переходит в расплавленное состояние с одновременным разложением при 175° С.

П .р е д М е Т изобретения

50

1. Способ получения солей бензодиазепина общей формулы

оо

60

где RI, RO и Rs вместеИЛИ порознь обознача65 ют атомы водорода, галоид, низщий алкил.

низший алко,кси-, окси-, нитгро-, циано-, ацил-, трифторметил-, амино-, а-циламиво-, N - моно (НИЗШИЙ) алкила,мино-, Ы-ди(н.иэший) алкиламино-, ацило,кси-, .карбокси-, алкаксика1рбоНИЛ-, карбамоил-, N-MO,HO(низший) алкилкарбамоил-, N-ди(низший) ал.к.илкарбамоил-, низший алкилтио-, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонилрадикалы; R4 - атом водорода, н.изший алкил, циклоалкил, арал.кил, арил или фенацил; RS и Re - вместе или яорознь обозначают атомы водорода или низший алкил; А - пол.иметиленовая группа, которая может быть замеш,ена низшей алкильной ил-и фенильной группой; X-атом кислорода или серы; Z - КИСЛОТНЫЙ :радикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где RI, R2, Rs, R4, Rs, Re. X и А имеют .приведенные значения,

.подвергают обработке органической или неорганической кислотой формулы

Н-Z

где Z и,меет приведенное значение, € последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. СносОб по п. 1, отличающийся тем, ч го в качестве неорганической кислоты применяют соляную, бромистоводородную, йод.истоводородную, фосфорную или серную кислоты, а в качестве органической кислоты - бензолсульфокислоту, п - толуолсульфакислоту, трифторуксусную или пикриновую кислоты.