(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНЛ
, Изобретение относится к новому способу Пюлучения производных бензодиазепина формулыв которой R „, одинаковые или : личные, - атом водорода, низший алкил, ;низшая алкоксигруппа, галоид, оксйгруппа, нитро- или цианогруппа, аиил, трифторме тил, актногруппа, ациламиногруппа, /f -мо- но-(низший алкил)-,Q г-аминогруппа, N -ди-(низший алкил )Г иаминогруппа ацилоксигруппа, карбоксил, алжоксикарбонил, карбамоил, N -моно-(ни 1ший алкил)-карбамоил, N -ди-ниэиий an1;кил)- карбамоил, низшая алкилтиогруппа,25 низшая алкилсульфинильная группа или ниэ;шая алкилсульфонильная группа; R - атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арид или фенацил; с: атом водорода или низший алкил; о А - прямой или разветвленный алкилон; У - атом кислорода или серы. Эти соединения обладают физивлогичо- ски активными свойствами. Известен способ получения производных бензодиазепина формулы 1, заключающийся в том, что соединения обшей формулы .о 11 - -« S где R - R имеют указанные знач&. Q - кислотный остаток, подвергают взаимодействию с производ- ным первичного амина формулы Н N -А-УН, где А и У имеют указанные значения, при нагревании. Выход целевых продуктов 2 О-7О%. Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов. Для этого соединения формул I ..ХШТЧ 14 л С М-А-ун в которых R J- R,, А и У имеют ука заяныё значения,. или смеси этих соединений подвергают вэаимодействшо с реакционноспоообным пр изводным карбояовой кислоты формулы HOOC-GH-Q в которой R имеет указанное знача П - кислотный радикал реакционноспособ ного эфира, В формуле Л группа О, т. е. кисяотн радикал реакнионноспособного atjwpa пред ставляет кислотный радикал таких эфиров, как эфиры галоидводорйдных кислот, Э(}исры супьфокислот и фосфорной кислоты; предст вителями подобньпс кислотных радикалов я ляются, например, хлор, бром, ; йоД, / -толуолсульфонилокси, метансульфонйлокси ,дифенилфосфорш1ьньтй радикал. В качестве реакционноспособных производных карбоно- вой кислоты формулы Щ могут быть использованы галоидангидриды и ангидриды кислот, а также другие производные карбо новой кислоты. Реакцию целесообразно вести в присутствии нейтрализующего кислоту средства и инертного органического растворителя, в качестве которого может быть использован любой органический растворитель, не влияющий на реакцию. К ним относятся аррмати еские углеводороды, как бензол, толуол ; или КС11ЛОЛ; циклические эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран; эфиры органических ислот, как этш1ацетат,амилацетат или бутилацеат; галоидированные углеводороды,как хло)зо- форм, дихлорэтан или четыреххлористый углерод, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид и т. п. Реакцию целесообразно вести в присутствии связывающего кислоту средства (нейтрализующего средства), каковыми могут быть органические и неорганические основания; из органических оснований можно употреблять, например алифатические, ароматические или гетероциклические третичные амины, например триметиламин, триэтиламин, .трибутиламин, диметиланилин, f4 -метилморфолин, N -метилпиперидин, М , -диметилцнперазин, пиридин, пиколин или хинолин и т.д.; КЗ неорганических оснований могут быть использованы, например, основания щелочных металлов, например гидроокиси ,. щёлоч- ных металлов, как едкие натр, литий или кали; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, калия, бикарбонат натрия или калия, соли щелочных металлов и слаРбых карбоновых кислот, ацетаты натрия и калия и т. п. При осуществлении способа в раствор соединения формулы Ц или II а или их солей в органическом растворителе вносят нейтрализующее средство (кислоту) и при желании катализатор, например йодистый натрий. В образующуюся смесь медленно при перемешивании прикапывают в более чем эквимолярном количестве реакционноспособное производное карбоновой кислоты, предпочтительно растворимое во взятом растворителе. Реакционную смесь в процессе приливания с целью исключения побочнь1х реакций. желательно поддерживать при температуре ниже комнатной. Реакция обычно заканчивается быстро. По оконча нии приливания реакционную смесь можно выдерживать при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя вплоть до заверщения реакции. По окончании реакции целевой продукт можно выделить из реакционной смеси обычными способами, например добавлением воды в реакционную смесь, экстрагированием бензолом, толуолом или эфиром, сушкой экстракта и последующим удалением | растворителя, после чего неочищенный нро , дукт можно подвергнуть очистке обычным способами, например перекристаллизацией или хроматографией. . Используемые в качестве исходных ма териалов соединения формул I и О а являются таутомерными и находятся в раз личных соотношениях в зависимости от характера . . заместителей, т. е. ; У и А, и условий хранения, например темi пературы или растворителя. Почти все соi единения формулы Г| представляют собой ; маслянистые вещества, которые превраша ются в кристаллические при стоянии или :обработке органическим растворителем. Полученные кристаллические вещества пу: тем вакуум-дистилляции можно превратить в маслянистые, состоящие в. основном из Соединения формулы Ц I Соединения формул Г) и На или их смесь можно получить взаимодействием производного 2-аминобензофенона с амина ми. Получение исх6дного материалу. 2- (5 -Хлор-2-аминофенил )-2-фенил-5-м тнлоксазолидии. Смесь из 11,8 г 5-хлор-2-аминобен зофенона и 12,0 г изопропаноламина нагрев JB течение 4 час при 17О-18О°С, охлаждаю отгоняют избыток изопропаноламина под вакуумом и остаток дистиллируют под вакуумом. Полученное маслянистое веществ содержит в основном 2-(5-хлор-2-аминофе нил)-2-фенил-5-метилоксазолидин, кипит тфи 159-162°/5 . 1О %: С 66, 5,93; Вычислено, N 9.70; С1 12,28 Найдено, %: С 66,7О; Н 5,93; N 9,52; С112,56. Аналогичным способом можно из соответствующих бензофенонов аминов получить следующие производные оксазолидина; 2-(3,5-диметил-2-аминофенил)-2-фенил -5 -метилоксазолидин (т. кип, 164-17О°/ -3 /2 Ю мм рт. ст.); 2-( 5-хлор-2-аминофенил)-2-фенилоксазолидин (т. кип. 191-194°/8 мм рт, ст.); 2- {5-хром-2-аминофенил )-2-фeнил-5-мeтилкocaзoлидин (т. кип, 179-182°/ -4 /8,1 1О мм рт. ст); 2- (5 -хлор-2 -аминофонил) -2- (хлорфенил) -5-метилоксазолидин (т. кип. 189-193°/ 8 1О мм рт. ст); 2- (5-хлор-2-ами1юфенпл )-2- (2-хло фонил)-оксазолиди11 (т. кип. 193-194 / /6 10 мм рт. ст.); 2-(5-хлор-2-аминофеиил)-2- (2-.члорф нил)-5-метилоксазолидин (т. кип. 183-184°/4,4. 10 мм рт, ст.); 2- (3,5-диметил-2-аминофо11ил) -2-.l eнилоксазолидин (т. кип. 174-177 / ,. 1,-4. /1 1О мм рт. ст./; 2-(2-амино-5-хлор- Of -(2-хлорфспил)-бензилиденамино)-этанол, Смесь из 10,6 г 5-хлор-ами11о-о-хлорбензофенора и 9,8 г 2-амш)оэтанола narpcvвают в течение 5 час при 170-180 , охлаждают, избыток 2-аминоэтанола отгоняют под вакуумом, остаток.перекрнсталлизовывают из бензола и получают целевой продукт в виде кристаллов, плавящихся при 121- -123°С. Аналогичным образом из соответствутощих бензофенонов и аминов можно получить различные производные бензилиденамииоэтанола формулы У а-о Пример 1. 7-Хлор-5-фенил-(5,4 )5-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тсграгидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. К раствору 16 г 2-(5-хлор-2-яминос нил)-2-фенил-5-метилоксазолидина в 180 мл диоксана приливают 8 г пиридина при охлаждении смесью воды со льдом и поромещивании. К полученному раствору прикапывают 12,2 г .бромацетилбромида. При внесении реагента поддерживают TOMnej aтуру реакционной смеси ниже 20 . Смось затем перемещивают в течение 3 час при комнатной температуре, приливают 2ОО мл толуола и 2ОО мл воды и взбалтывают. Органический слой отделяют от водного, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевой продукт с выходом 85%, плавящийся при 186,5-188°С. f П р и м е р 2. 7-Хлор-5-41еиил-(5,4- }} )-оксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2 . Аналогично примеру 1, но с исполк-зованием 2-(5-хлор-2-аминофенил)-2-(})енилоксазолидина и триэтиламина вместо 2-( 5лор-,2-аминофенил)-.2-фенил-5-метилоксазол -дина и пиридина получают, целевой продукт с т. пл. 175-176 С и выходом 89%. П р и м е р 3. 7,9-Диметил-5-фе1{ил-(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-1,4 -6oH3onHa3enwnon-2. Аналогично примеру 1, но с исполь.юванием 2-(3,5-диметил-2-аминофонил)-2-фенил-5-метилоксааолидина и ангидрида бромуксусной кислоты вместо 2-{5 -хлор-. -2 аминофенил) 2-фенил-5-метилоксазолидина и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 272-273°С и выходом,61%. П р и м е р 4. 7-Бром-.5-фенил-(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-- . -тетрапидро-1Н-1,4-бензодиазепинон. Аналогично примеру 1, но с использованием 2-(5-бром-2-аминофенил)2-фенил-5-метиоксазолидина и карбоната натрия вместо 2- {5-хлор-2-аминофёнил )-2-фенил-5-метилоксазолидина и пиридина получают продукт с т. пл, 180,5-182 и вь}ходом 85%,. Пример 5, 7-Бром-4-(2 хлорфеНИЛ)-5,4- 1} )-метилоксааолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 1 способом,. но используя 2- (5-бром 2-аминофенил-2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазолидин вместо 2-(5-хж)р-2-аминофения)-2-фенил-.5-метило ксаэолидина получают продукт с т, пл. 196-198 С и выходом 86%. Пример 6. 7-хлор-5-(2 -хлорфе нил)-(5,4- Ь )-оксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро 1Н-1,4-бензодиааепинон-2, Аналогич ю примеру 1, но используя 2-(5-х1юр-2-аминофенил )-2- (2-хлорфенил) -оксазооияви вместо 2-(5-хлор--2-аминофе Нйл)-Л-фения-5-метилоксазолидина, получают продукт с т. пл, 2О1-2О4 -С (разло женве) в выходом 83%. Пример 7. 7-Хлор-5-(2 -хлорф& ння)-(5,4- 4 )- етш1оксазолидино-2,3, 4 5-тетраги фо-1 Н-1, идназединон,. Аналогично примеру 1, но используя 2-(5-«иор,-2-аминофенил) -2- {2-хлорфеняя -5- яетигао::: азолидин вместо 2-(5-хлор--2-«минофенил)-2-фени.л-3-метнлоксазолиднтл, 1гояучают продукт с т пл. 19O-192 -4i; ш выходом 85%, П р и м е р 8, 3, 7, 9-Триметил-5-ф8 вщл-(5,4-. 5 j., 3, 4, 5 тетрагидро-1Н-. -1,4-беязодиазелинон-2. Описанным в прике ре 1 способом, но используя 2-(3,5-диметил-2-аминофенил)-2-фенилоксазолидин и (X -бромпропионил хлорид вместо 2-(5-хлор-2-аминофеиил)- -2-фенил-5-метилоксазолидина и бромацетилбромида, получают продукт с т, пл, 21S 221°С и выходом 85%, П р и м е р 9, 7-Хлор-5-фенил-(5,4- - Ь )-5-метилкосазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2, В раствор 5,8 г 2-(2-амино-5-хлор - d -фенилбензилиденамино)-1-метилэта- иола В.8О мл диоксана приливают, ;3,8 гТ пиридина. Реакционную смесь перемешива- т и охлаждают на 6aFie со смесью воды о льдом. Затем прикапывают 4,5 г бромцетилбромида (температуру при этом подерживают ниже 15 С), затем перемешиват, в течение 3 час при комнатной темперауре. По окончании реакции реакционную месь выливают в смесь воды со льдом и кстрагируют дихлорметаном. Экстракт проывают водой, сушат над безводным сульатом натрия, затем растворитель отгояЮт, Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают продукт с т. пл, 186188°С и выходом 82%, Пример 10, 7,9-Диметил-5-фенил„(5,4- 5 )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро- ,4-бензодиазепинон-2. Аналогично примеру 9, но используя 2- -(2-амино-3,5-диметил- of -(-фенилбензилиденамино)--1-метилэтанол и бромацетилхлорид вместо 2-(2-амино-5-хлор- Of -фе- нилбензилиденамино)-2-метилэтанола и бромацетилбромида получают целевой продукт с т, пл. 272-273 С (разложение) и выходом 85%, Пример 11, 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-(5,4- Ь )-oкcaзoлидинo-2,3,4,5- -Тетрагидро-1 f, 4-бензодиазепинон-2, В раствор 5,6 г 2- 2-.амино-5 хлор - Of -(2 хлорфенил)-бензилиденамино -этаиола и ВО мл диоксана вносят 2,3г карбоната атрия при перемешивании и охлаждении на ба- не со смесью воды .со льдом. Затем в смесь прикапывают 8,1 г бромацетилбромида. Температуру реакционной смеси в процессе приливания поддерживают ниже 15 С, Смесь продолжают в течение 3 час перемешивать при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают продукт с т, пл, (разложение) и вьгходом 95%, Пример 12, 7-Хлор-5-фенил-(5,4- Ь )-тиазолидино 2, 3, 4,5-тетрагидро-1Н-1,4 бензодиазепинон-2, Описанным в примере 2 способом, но используя 2-(2-амино-5-хлор- с} -фенил- бензилиденамино)-этилмеркаптан вместо - 2-амино-5-хлор- cf -(2-хлорфенил)-бeнз mидeнaминoj-этанола, получают продукт с т, пл, 241-243°С и выходом 93%, Пример13. 7-.Хлор-9-метил-5-фенил™55Ф 6 )-5 -метилоксазолидино- 2, 3, 4, 5-.тетрагидро-1Н,-1,4-.бензодиазе пинон-2, о : Описанным в iif)iiMepo 9 способом, но нсполызуя 2-(2 амнно-3-метил-5-хлор-а -фенилбеноилиденамино)-1-метилэтанол вме сто 2-(2-амино-5-хлор- С( -фенилбензилиденамино)-1-метилэтанола и триэтиламин вместо пиридина, получают продукт с т. пл 253-25evC и выходом 86%. Пример 14. 7,8-Дихлор-5-фенил-(5,4- Ь )-метилоксазолидино-2,3, 4, 5 -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере II способом, н используя 2-(2-амино-4,5-дихлор- а -(фе нилбензилиденамино)-1-метилэтанол вместо 2- 2-амино-5-хлор- 0( -(2-хлорфенил)-бензилиденамино -этанола получают продукт с т. пл. 195-197°С и выходом . Пример 15. 7-Бром-1-этил-5- -фенил-(5,4- i )-оксазолидино-2, 3, 4, 5- -тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 11 способом, но используя 2-(2-этиламино-5-бром- Qf -фенилбензилиденамино)-этанол и карбонат калия вместо 2- 2-амино-5-хлор- 0( -(2-хлорфенил)-бензилиденамино -эта1 ла и карбоната натрия получают продукт с т. пл. 136-138°С и выходом 94%. Пример 16. 7-Хлор-5-фенил-(5,4- Ь )-оксазолидино-2, 3, 4, 5-тетI рагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 11 способом, но , используя 2 -(2-.амино-5-хлор (Л -фенилбензилиденамино)-этанол вместо 2- 2-амин -5-хлор- d - (2-xлopфeнил)-бeнзилидeнaминq -этанола, получают продукт с т. пл. 175-176°С и выходом 92%. Пример 17. 7-Хлор-3-метил-5-фенил-(5,4- Ь )-оксазолидино- 2, 3,4, 5-тетрагидро-1Н-1,4г-бензодиаз1пинюн-2. Описанным в примере способом, но используя 2-(2 амино-5-хлор (j( -фенилбензилиденамино)-этанол и 0 -бромпропионилхлорид вместо 2-| 2-амино-5-хлор-о( - - (2-хлорфенил )-бензилиденамино -этанола и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 2О5-207°С и выходом 92%. Пример 18. 7-Хлор-5-о толил-(5,4- 5 )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензидиазепинон-2 . Описанным в примере 8 способом, но используя 2-f2-амино-5-хлор- сУ - ( О -то- лил)-бензилиденамино - -метилэтанол и триэтиламин вместо 2-(2-амино-5-хлор- - Of -фенилбензилиденамино)-1-метилэта- нола и пиридина, получают продукт с т. пл 205. С (разложение) и выходом 84%. Пример19. 7-Хлор-5-(2 -хлорфенил)-(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Д ; Описанным в призере 11 способом, но : используя 2- 2-амино-5-хлор-of -{2-хлор фенил )-бeнзплидeнaминoJ-l-мeтилэтaнoл и : поташ вместо 2 -аминс -5-хлор- Я -{2|-хлорфенил)-бензйлиденамино -этанола и карбоната натрия, получают продукт с т. пл. 192 С (разложение) и выходом 95%. ; Пример 20. 7-Хлор-1-метил-5-4екил-(5,4- 5 )-оксазолидино-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. . Описанным в примере 11 способом, но используя 2-(2-метиламино-5-хлор-С(;-фенил бензил ид енамино)-этанол вместо 242-амино-5-хлор-.0 -(2-хлорфенил)-бензилиденамино -этанола, получают продукт с т. пл. 181-183°С и выходом 93%. Пример 21. 7-Бром-5-(2 -хлорфенил)-(5,4- i )-оксазолидино-2,3,4,5: -тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 11 способом, но используя 2- :2-амино-5-бром- с( -(2- -хлорфенил)-бензолиденамино -этанол и бромацетилхлорид вместо 2- 2-амино-5-, хлор-с -(2-хлорфенил)-бензилиденамино - этанола и бромацетилбромида, получают продукт с T.iui. 2О7 (разложение) и выходом Пример 22. 7-Бром-5-(2 -хлорi фенил) -(5,4- i )-i5-метилоксазолидино- -2, 3, 4, 5(-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 11 способом, но используя 2-f .2-амино-5-бром- с( -(2- -хлорфенил)-бензилиденамино -1-метил эта- . НОЛ вместо 2- 2-амино-5-хлор- Of -(2I -хлорфенил)-бензилиденамино -этанола, по- I лучают продукт с т. пл. 196-197°С (разI ложение) и выходом 93%. Пример 23. 7-.Хлор-фенил-(5, Ь )-тетрагидро-2Н-1, 3-оксазипо--2, 3, i 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-.бензодиазепинон-2. Описанным в примере 11 cпocoбo, но используя 3-(2-амино-5-хлор- Of -фенил- бензилиденамино)-.н-пропанол и бромацетилхлорид вместо 2- 2-амино-5-хлор- с( : - (2-хлорфенил-бензилиден амино -гэтанола и i бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 22О-222 С и выходом 93%. Пример 24. 7-Нитро-5-фенил-(5,4- - i )-оксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 9 способом, но используя 2-(2-амино-5-нитро- Cf -фенилбензилиденамино)-этанол и бромацетилхлорид вместо 2-( 2-амино-5-хлор-о( -фенилбензилиденамино)-1-метиленэтанола и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл, 218-22О С (разложение) и выходом 84%.
11
Пример 25. 7-.Хлор-5-(4 -нитро.. фенил)(5,4-. Ь )-5-метилоксазолидино- i -2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-.бенаодиазепинон-2,.
Описанным в примере 11 способом, но используя .амино-5-хлор- о( -(4-нитрофенил) -бeнзияидeнaминoJ -1.метилMeTBHoh вместо 2- 2-амино-5-хлор- Of -.{2-xлopфeнил)-бeнзилидeнaминoJ -этанола,; получают продукт с т. пл. 193-195°С и : выходом 82%.
П .р и м е р 26, 7-.Хлор-5(2 -JpTop. фвнил)-(5,4- i )-оксааолидино-2,3, 4, 5 -тетрагидро-1 H-l, 4-бвнзодиазепинон-2.
i Описанным в примере 9 способом, но используя 2- 2-амино-5-хлор- о( -(а -фторфвнил)-бензилиденамино;1 -этанол, триэтиламин и бромацетилхлорид вместо) 2-(2- мино-5-хлор- Cf -фенилбензилиденамино)-1-метилэтанола, пиридина и бромацетилбромида, получают продукт с т, пл, , 181-183 С и выходом 83%.
Пример27. 7-Хлор-1-4)внациЛ 5-фенил(5,4- Ь )-метилоксазолидино-2, 3,4, 5-тетрагидрОт.1Н-1,4-бензндиаэ пинон-2.I
Описанным в примере 11 способом, но вспользуя 2-(2Ц)енацил-амино-5-хлор( -фенил6ензилиденамино)-1-метилэта- | НОЛ, поташ и бромацетилхлорид вместо
. 2-f 2-амино-5-хлор- о( -(2-хлорфенил) бензилиденамино -этанола, карбоната натрия и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 175-176°С и выходом 95%.
Пример 28. 7-Хлор-1-6внаил «фенил- Б,4-. Ь )5-мвтилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагйДро-1Н-.1,4-бензоди-1 азепиноН.
Описанным в примере 11 «сиособом, но; используя 2-(2-бензиламйИО-8- хяор- fl -фенилбензилиденами№э)-1-метилэтанол д бромацетилхлорид вмес1чэ 2- амиНо-.5-« -хлор- Of -(2-хлорфенил)-«бвнаилидбнами-. но -этанола и бромацетилбромнда, Иолу- чают продукт с т. пл. 154-15бС и выходом 95%.
Пример 29. 6-фенил-(5,4- $ )-5-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагиДро. -1Н-1,4-бензодиааопинон-2.. .
Описанным в примере 9 способом, но используя- 2-(2-амино- d --фенилбензил-. иДенамино)-1-метилэтанол вместо -амино-5-хлор-. 0( -фенилбензилиденами-, но)-1-метилэтанола, получают продукт с т, пл. 174-176°С и выходом 84%,
Пример 30, 7-Хлор-5-фенил-(5,4- i, )-.4-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагндро-1Н-1,4-.б©нзндиазепинон-2,
12
Описанным в примере 9 способом, но используя 2 (2-амино 5-хлор- 0( -фенилбензилиденамино),,-2..метиЛ9танол вместо 2«« -{2-амино-5-хлор- of -фенилбензилиде амино )-1-метилэтанола, получают продукт с т. пл. 126-127°С и выходом 83%,
ПримерЗ. 7-Хлор-5-фенил-(5,4 5 )-4-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5. . -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 9 способом, но
используя 2-(2-амино-5-хлор- Of -фенил; бензилиденамино)-2-метилэтанол и тозило ксилацетилбромид вместо 2-(2-амино-5, -хлор- d -фенилбензилиденамино)-1-метил-, I этанола и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 12 6-12 7 С и выходом 82%, При м ер32. 7-Бром-5-фенил-(5,4 -i i )-4-мвтилоксазолидино 2, 3,4,5-тетрагидро Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 9 способом, но используя 2-.(2-амино-5-бром- Of -фенилбензилиденамино)-2-метилэтанол вместо 2-(2-амино-5-хлор- о( -фенилбензилиденамино )-1«-метилэтанола, получают продукт с т, пл, 126-127°С и выходом 81%.
ПримерЗЗ. 7-Нитро-5-феиил-(5,4- Ь )-4-1Летилоксазолидино-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2,
Описанным в примере 9 способом, но используя 2-(2-амино-5-нитро- Of -фенилбензолиденамино )-2-м9ТИЛэтанол вм&сто 2-(2-амино-5-хлор- Qf -фенилбензилиденамино)-1-метилзтанола, получают продукт с т. пл. 182-183 0 и выходом 82%. Пример 34. 7-Хлор-5-(2 -хлор-.
фвнил)-(5,4- Ь )-4 -метилоксазолидино-2,3,4, 5-.тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2,
Описанным в примере 11 способом, но используя 2-f2-aминo-5-xлop- Of - (2-хлорфенил)-бензилиденаминоЗ-2-ме- тилэтанол вместо 2- f 2-амино-5-хлор- 0 - (2-xлopфeнил)-бeнзилидeнaминoJi-этанола, получают продукт с т. пл, 172- tl75°C и выходом 96%.|
Пример 35. 7-Бром-5-(2 -хлорфенил)-(5,4- fc )-4-метилоксазолидино-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиа :, зепинон-2.
Описанным в примере 9 способом, но используя 2-f2-амино-5-бром- of -{2-хлорфенил-бензилиденамин9} -2-метилэтанол вместо 2-( 2-амино-5-хлор- Of -фенилбензилнденамино)-1-метилэтанола получают продукт с т. пл. 182-184°С, и выходом 83%,
Пример 36, 9-Метил-7- Хлор «5-фенил-(5,4- Ь )5-метилоксазолиди- но-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиаз I пинон-2. Смесь из 4,4 г 3-метил-5-хлор-2- -аминобензофенона и 3,2 г изопропанол амино осторожно нагревают при слабом I кипении (с обратным холодильником) в те 1 чение. в час. После отгонки под вакуумом избытка изопропаноламино к маслянистому остатку, содержащему в основном 12-(3-метил-5-хлор-2-аминофенил)-2-фе.нил-5-метилоксазолидин, приЛивают 200 мл толуола и 3 г пиридина. В полученный раствор, о1гслаждаемый смесью воды со льдом прикапывают при перемешивании 5,8 г бромацетилбромида, поддерживая при этом температуру ниже J10°. Затем смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. После .этого приливают 20О мл толуола и 200 мл взбалт вают. Отделяют верхний органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток перекри- сталлизовывают из этанола, получают 2-65 г кристаллического продукта с т. пл. 25О-153°С и выходом 82%. Пример 37. 7,9-Диметил-5-фе; НИЛ-(5,4- 6 )-5-метилоксазолидино- -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-. Описанным в примере36 способом, но используя 3,5-диметил «2-амино-бензофенон и ангидрид бромуксусной кислоты вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона и бромапетилбромида, получают продукт с т. пл. 271,5-273°С и выходом 81%. Пример38. 7-Хлор-5-фенил-(5,4 ;- Ь )- жсазолидино-2,3,4,5-тетрагидроi-lH-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон, 2- -аминоэтанол и триэтиламин вместо 3-ме тил-5-хлор-2-аминобензофенона, изопропа- . ноламина и пиридина, получают продукт с т. пл. 175-176°С и выходом 82%. Прим е р 39. 7-Хлор-5-фенил-(5,4 -. Jj )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетра гидро-1 Н-1,4-бензо диазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, загрузив 5-хлор-2-аминобензофенон вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, получают продукт с т. пл. 186,5-188°С и выходом 83%. Пример 40, 7-Бром-5-фенил-(5, - Ь )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-.бензодиазепи}юн-2, Описанным в примере 36 способом, но i используя 5-бром-2-аминобензофенон и 2- ьаминоэтанол вместо З-метил-5-хлор-2- -аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с т. пл. 189-191°С п выходом 84%. Пример 41. 7-Бром-5-фенил-(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5 -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-бром-2-аминобензофенон и соI ду вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензо фенона и пиридина, получают продукт с т. пл, 180,5-182°С и выходом 94%. Пример 42. 7-Хлор-5-фенилi-(5,4- Ь )тетрагидро2Н-1,3-оксазино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4- бензолиазе- пинон-2. Описанным в примере 36 способом, но I используя 5-хлор-2-аминобензофенон и 3-амино про па НОЛ вместо З-метил-5-хлорi-2-аминобензофенона и изопропаноламина получают продукт с т. пл. 221-223 С и выходом 82%. Пример 43, 7-Нитро-5-фенил;.-(5,4- Ь )оксазолидино-2,3,4,5-тетра- гидро-1Н-1,4-бензодиазепинол-2. Описанным в npHNe e 36 способом, но : используя 5-нитро-2-аминобензофенон, 2- -аминоэтанол и триэтиламин вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, изопропа- ноламина и пиридина, получают продукт с т, пл, 217-221°С и выходом 83%. П р и м е р 44. 7-Хлор-1-метил-5- |-(2 -хлорфенил)-(5,4- Ь )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-6 ензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но I используя 5-хлор-2-мётиламино-о-хлорбен- : зофенон и 2-, аминоэтанол вместо 3-ме-. ., ; тил-5-хлор 2-аминобензс|фенона и изопро- ; паноламина, получают продукт с т. пл. Д56-158°С и выходом 82%, Пример 45. 7-хлор-1-этил-5-фе;НИЛ-(5,4- Ь )-5-метилоксазолид 1но-2, i 3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-.бензодиазепинон- -2.. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-этдахаминобензофе-., нон и триэтиламин вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона и пиридина, получают продукт с т. пл. 158-16О°С и выходом 83% П ри м е р 46. 7-Хлор-1-этил- -фэнил-(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2;3, 4,5-.тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но ; используя 5-хлор.-2-этиламинобензофенон, ;триэтиламин и тозилоксиацетилбромид вме- CTo 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, пиридина и броацетилбромида, получают продукт с т. пл. 15&-16О°С и выходом 84%. Приме р 47. 7-Хлор-5-(2УТОЛИЛ) -(5,4- fe )-5-метилоксазолидино-2,3,4-. 5-тетрагндро-1 Н-1,4-.бензодиазепинон-2, Описанным в примере 36 способом, но используя 5 хлор- -амино-о-метилбензо- фенон вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобенаофенона, получают продукт с т. пл. 203205 (разложение) и выходом 81%. П р и. м е р 48. 7-Хлор-5-(4 - нитрофенил)-,4- Ь )--5-метилоксазолидино- -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 4 бензодиазепи нвн-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино- fi -нитробенйофенон.и бромацетилхлорид вместо 3-меtnn-5-ХЛОР--2- аминобензофенона и бром- цетилбромида, получают продукт с т. пл. 193-1950С и выходом 82%. П р и м е р 49. 7-Хлор-5-{2-фторфенйл)-|5,4- J, )5 -метилоксаэолидино 2,3 4,5 -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2 Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о- })торбензофе-. НОЛ вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, получают продукт с т. пл, 197- 199°С и выходом 84%. Пример 50. 7-Хлор-5-(2 -фторфе нил)-(5,4- Ь )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о-фторбензофе- нон и 2-ами но этанол вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона и изопропанол .амина, псзпучают продукт с т. пл. 181183°С и выходом 83%. Пример51. 7-Бром-5-.(2 -хлору. фенш|)-(5,4- Ь )-оксазолидино 2,3,4,5-те1рагидро-.1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5--бром-2-амино-о-хлорбензофвиоя и 2-аминоэтанол вместо 3-метил-5- -5Слор-2-амино6еизофенона и изопропаноламина,, получают продукт с т. пл. 205 2р7-С (разложение) и выходом 82%. Пример 52. 7 бром-4-(2 -хлорр феняд)-(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазеп№ нон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-бром-2 амино-о-хлорбензофенон вместо 3-метил-5-ХЛОР-.2-аминобен- зофенона, получают продукт с т. пл. 196- 198°С (разложение) и выходом 85%. Пример53. 7,8-Дихлор-5-фенил -(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5 -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон 2. Описанным в примере 36 способом, но используя 4,5-дихлор -ампнобензо4)енон, карбонат натрия и бромацетилхлорид вмест -метил-5-хлор-2-аминобензофенона, пириина и бромацетилбромида, получают проукт с т. пл, 196-197,5°С и выходом 94%, Пример 54. 7-Хлор-5-(2 -хлоренил)-(5,4- Ь )-оксазолидино-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино -о-хлорбензоф нон и 2-аминоэтанол вместо З-метил-5-хлор-2-аминобенэофенона и изопропаноламина, получают продукт с т. пл. 2О1204°С (разложение) и выходом 83%. Пример55. 7-Хлор-(2 -хлорфенил)(5,4- Ь )-5 -метилоксазолидино-2,3,4,5-, -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-амино-о-хлорбензоф©- нон вместо 3-метил-5-хлор-2-амино-бензофенона, получают продукт с т. пл. 19CU и выходом 82%. Пример.,. 56. 7,9-Дихлор-5-фенил-(5,4- Ь )-5-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 3,5 -дихлор-2 -аминобензофенои и карбонат натрик;, вместо 3-метил-5-хлор- -2-аминобензофенона и пиридина, подучают продукт с т. пл. 226-228 0 и выходом 95%. Пример 57, 3,7,9-Триметил-5-фенил-(5,4- Ь )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, по используя 3,5-диметил-2-аминобензофенон, 2-аминоэтанол и о( -бромпропиойилхлоркд в место 3 -метил-5 -хлор-2 -ами но6ензофен. |На, изопропаноламина и бромапетилбромяда, получают продукт ст.ш1.218-22l C и выходом 81%. При мер 58. 7-Хлор-3-этил-5-фе- HHH-(5j4- Ь )-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-.бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор 2-аминобензофенон, 2-аминоэтанол и d -бром-н-бутилхлорид вместо 3 метил-5-хлор-2-аминобензофёно- на, изопропаноламина и бромацетилбромида, получают продукт с т. пл. 183-184°С и выходом 82%. Пример 59. 7-Хлор-5-фенил-(5,4- Ь )-тиазолидино-.2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-«аминобензофенон и 2-меркаптоэтиламин вместо 3-метил-5-хлор- -2-аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с т. пл. 241-243°С и выходом 83%. Пример 60, 7-Хлор-1-бензил-5- -фенил-(5,4- Ь )-5-.метилоксазолидино-2, 3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензидиазепинон- -2 Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор- 2-бензиламинобензофенон вместо 3-метил-5-хлор- -аминобензофено- на, полушют продукт с т, пл, 154-157°С и выходом 85%. П ри ме р 61, 7-Хлор-1-{ ft -хлорбензил)-5- фенил-( 5,4 Ь )-5- метилоксазолидино-.2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-.2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-( П -хлорбензол )-амиj нобензофенон и триэтиламин вместо 3-метил 5-.хлор-2-аминобензофенона и пиридина получают продукт с т. пл, 162-163,5 С и выходом 78%, Пример 62„ 7-Хлор-5-фенил -(5,4- 5 )-4-метилоксазолидино-2,3,4,5- i -тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон и 2- ; -амино-н-пропанол вместо 3-метил-аз-хлор- j «2-аминобенэофенола и изопропаноламина, по лучают продукт с т, пл, 126-127 G и выходом 86%. ПримербЗ. 7-Хлор-5-фенйл-{5,4 -Ь )-4-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4 бензодиазепинон-2, i Описанным в примере 36 способом, но используя 5-хлор-2-аминобензофенон, 21 -амино-н-пропанол и тозилоксиацетилбромид вместо 3-метил-5-хлор-2-аминобензофенона, изопропаноламина и бромацетилбромида, i получают продукт с т, пл. 126-127°С и .выходом 78%. Пример 64. 7-Бром-.5-фенил(5,4- )-.4-метилоксазолидино--2,3,4,5 «.тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепинон-2. : Описанным в примере 36 способом, .но используя 5-бром-2-аминобензофенон и 2- -амино-н-пропанол вместо 3-метил-5-хлор- ;-2-аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с т. пл, 126-127 С и выходом 82%. Пример 65. 7-Нитро-.5- фенил -(5,4 Ь )-4-.метилоксазолидино- 2,3,4,5- -тетрагидро 1Н-114-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 36 способом, но используя 5-.нитро-2-.аминобензой|)енон и 2 1 аминопропанол вместо 3-метил 5-хлор-2- |-аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с. т, пл. 182-183-С и выходом 81%.„ П р и м е р 66, 7-Хлор-5 (2 -хлорфе- нил)-(5,4- Ь )---4-метилоксазолидино-2,3, 4j5-тетрагидро-.1Н-1,4-.бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5 хлор-«2- мино-о-хлорбензофенон и 2-амино-н-пропанол вместо З-метил-5 хлор-2.аминобензофенона и изопропаноламина, получают продукт с т, пл. 172-.175°С и выходом 83%. Пример 76. 7-Бром-5-(2 -хлорфенил)-(5,4- Ь )-4-метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4.-бензодиазепинон-2. Описанным в примере 36 способом, но используя 5.-бром-2-2-амино-о-хлорбензофенон и 2-амино-н-пропанол вместо 3-м&тил-5.хлор-2-.аминобензофенона и изопропа ноламина, получают продукт с т. пл, 182184 С и выходом 84%. Формула изобретения , 1. Способ получения производных бензо|диазе.пина формулы -«3 одинаковые или различцные - атом вод орода или низший алкил, низшая алкоксигруппа, галоид, оксигруппа, нитро- или цианогруппа, ацил, трифтор; метил, аминогруппа, ациламиногруппа, N -моно-(низший алкил)аминогруйпа, . I-ди-(низший алкил) аминогруппа, ацилоксигруппа, карбоксил.-алкоксикарбонил, кар-| ёамоил, N -моно-(низший алкил) карбомоил, N -ди-(низший аллил) карбамоил, низшая алкилтиогруппа, низший алХилсульфинил, или низший алкилсульфонил; R .- атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил или фенацил; с - атом водорода или низший ал- А - прямой или разветвленный алкиУ - атом кислорода или серы, отличающийся тем, что. с целью увеличений выхода целевого про- дукта, соединения формул в которых f «- R , А и у I 4 указанные значения, йля смеси этих соединений по i взаимодействию с реакционноспос производным соединения формулы HOOG-CH-Q 5 где R - имеют указанное значение; I 5 П -. реакпионно-способйый кис потный остаток, и выделяют целевой продукт извecтнь ми приемами.. ; 2. Способ по п. 1, .о т л и ч а ю я тем, что взаимодействие проводят в среде инертного органического раствори- теля в присутствии связывающего кислоту средства. Приоритет по признакам: от 24.12.68 в качестве исходньк исПоль зуют соединения формул Н от 17.О4.69 в качестве исходных продуктов исгюльзуют соединения формул ( а и Я
