Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D53/06 

Изобретение относится к способу получения производных бензодиазепина формуCR-Re; (I в которой Ц, одинаковые или различные, - атом водорода, низший агасил, цкзшая алкоксигруппа, галоид, оксигруппа, нитро- или цианогруппа, ацил, трифторметил, амино- или ациламино группа, N -моно-( низший алкил) аминоили N -ди-( низший алкил) аминогруппа, ацилокси- или карбоксигруппа, алкоксикарбонил, карбамоил,N -моно-( низший алкил) карбамоил, -пи-( низший алкил) карбамоил, низшая алкилтиогруппа, низшая алкилсульфинильная группа или низишя алкилсульфонильная группа; R - атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенил; ft - атом водорода или низший aлкith| о А - прямой или разветвленный алки- лен; У -jHTOM кислородй или серы. Эти соединения обла,аают физиологически активньпии свойствами.. , Известный способ ползгчения произво : иьск: бензодиааепнна фс змулы 1 заключается в том, что соединения общей формулы

.1

Ц - R имекл- YKai aFmbie ; uaчения;

Q - кислотный остаток, подвергают взаимодействию с проиэводiM первичного амина формулы

HN -А-УН

4 -Rs gj/Zj

N-dO-CH- -Z2

Z,

-%4

представляет ион

в которых

четвертичного аммония; X - анион;

, А и У имеют приведенные

значения

; лодвергают нагреванию и выделяют целевой продукт обычными способами. Соли

Т ,це А и У имек;т указанные аначенпя,

при нагревании. Целевой продукт вьще яяют иавестными способами.

Выход целевых продуктов до 7О%.

Цель и,зобретения - повышение вы4ода целевых продуктов.

Для этого соединения формул

®/2i

.(JH-Nr-Z2

7 3

(-l -A-YH

(ш

X

четвертичного аммония формул jTl и ILI являются таутомёрньщи. К представителям иона четвертннного аммония, пред став ляемор.о группой относятся следую- Я :

шие ионы алифатического, ароматггческого или гетероциклического четвертичного аммоч. ния:

СН,

- I ij ® I .

№3

®

-HN-Bf ) (И)

№3)0

О® Т

R

|V R где R - низший алкил; Я - водород или низший алкил; П - целое число от О до 3. К представителям ан1юн ж, обозначаекшх X, относятея ионы хлора, брома, сульфата или органические анионы, как ионь ацетата, пикрата, бенэоата, или п -толуолсульфоната. Соли четвертичного аммонип формул iv или |у можно легко превратить в производные бевэодиазепина формулы 1 нагре ванием их в отсутствии или присутствии растворителя. При ведении реакции без растворителя кристаллы солей чётвepткчнo o аммония формул @или ш нагреванэт до .температуры, близкой к их температуре плавления (разложения). При ведении реакаии в присутствии растворителя можно использовать любой органический растворитель, не мешающий реакции, способный растворять исходное вещество. При этом келесооб1)азно употреблять выс:окг чиияшио расTBOfiHTBjm, какП --цимол, дн-чот.итфор.х МВД или .ПИ . V,r btt:V:... Растворимые в указанных растворштелях соли четвертичното аммония г ормул Ш и Ш нагревают под атмосфориьтм давлением или давлением до температуртгт.блиэ кой к температуре плавления (разложения) ук занньЬс СОЛ ей .Длительность нагревания колеб летая в зависимости от вида и типа исходных материалов. По окончании реакции целевой продукт можно легко ВБИЭЛИТР из реакционной смеси обычными способами. Так, при использовании растворителя его отгоняют из реакционной смеси. При ведении реакций без з аетия растворителя экстрагируют дихлормётаном или хлороформом. Экстракт сушат, а растворитель отгоняют. Остаток перекриеталлизовывают из соответствующего растворителя, например этанола, иЛи обрабатывают хроматографией на силикагеле до перекристаллизации. Выход продукта 8О-9О%. П р им е р 1. 7-Хлор-5-фенил(5,4t )-оксазоли,цино-2,3,4,5-тетраги,аро1Н-1,4-бензодиааепинон-2. 5,3 г 4-хлор-2-( 2-фенил-2-оксазо,)-фeнилj -карбамоилметил-триэтила1ммсгнийбромвда в 4О мл диметилформамдаа назревают 24 часа при температуре кипения (с обратным холодильником). Растворитель отгонякиг, остаток экстрагируют дихлормета ном.Дихлорметановый экстракт промывают водоЙГсушат над безводным сульфатом натрйЯ| затем растворитель ОТЕ ЭНЯЮТ. Оста ток дважды перекриеталлизовывают из ета«ч нола, получают кристаллический продукт с выходом 89%; т. пл. 174-17 6°С. Приме р 2. 7-Хлор-.5.-фени/(5,4« f) )«.S «-метилоксазолидИНО-.2,3,4,5-теР- рагвд р «1 Н-1,4- бензодиазепинон 2. 3,1 гNfa 4-ХЛОР-2(2-фенил-5-метил-2 -оксазрлицийил).-фенилЗ -карбамоилметял;лиридщ1й5бромйда нагревавэ 4SF1npH С. По окончании реакции реакщь риную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, еушат над безв оаяЬ1м-сульфатом натрия, затем раст1воритель отгоняют. Остаток п& рекрясталлизоБывают из этанола, получают кристал/в 1 продукта с выходом 93%; т. пл. 186,5-18в С. П р и м е р 3, 7-НитрОр 51вфенил(5,4ж , 1 )5 ч метилсжсазолидинО 2,3,4,5 тетргм гидрО Н-1,4.бензодиазепинон-2, Описанным в примере 2 способом, с гр зив « 4-нитро- -(2r ншlr W eтил2-йссаэолид ИНН л )--(}|ени лJ-K арбамоилметил /лимет1панилттиийбро тнл, продукт с т. rin. 20.S.. Выход 88%, П и f - р 4.. 7.-Х..( 2 -фторфенил)-«( 5,4 ) .- ок сазол ,3,4,5.гетрагидро 14 1,4« бвнзодиазепино «2. Описанным в примере 1 слособс м, загрзрв зив N -Г4-хлор 2-(2-0 фторфенип-2 оксазолид ш)Н®нил -карбамоилметилпйрн д{ШИ11бромид и П - m-ion, получают продукт с выходом 85%; т. пл. 181-183°С. П,р я м е р 3. 7-|Бром -3-(2 -хлорфенил)-ф,4- )--5--метилоксазолидино-. . 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиаэеП1Й нон-2, Описанным в примере 2 Способом из N - f4-6pOM-2-( 2-ч -Хлорфенил-5-мети№-2-оксазолидинил )-фeнилj-карбамоилметил . -диаметиламилинпйбромида получают продуби с выходом 92%; т. пл. 196-198°С. Пример 6. 7-Хлор 5-(4 -нн1р6фенил)-(5,4- )«5 -метилоксазолидино- --2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепй- нон-2. Описанным в npms-tepe 2 способом на --| 4 лор-2-( ft -нитрофенил-5 -мв: тил-2-)ксазолидинил)-фенил7 Чкарбамоил метилпиридиний- Н -толуолсульфоната получают продукт (С выходом. 85%; т. пл. 193-195°С. П р и м е р 7. 7-Хлор 5-(2 -хлорфенил--)-{ 5,4- )-оксазол1щино-2,3,4,5утетрагидро- ,4-бензодиазепинон--2. Описанным в примере 2 способом на Ц хлор-2-(2 -о-хлор4)енил-. оксазолидинкл)-фепил - карбамоилметилпирициний бромида получают продукт свыходом 89%; т. пл. 2О1 2О4°С {с разложением. П р и м е р 8, 7-Хлор-5(2 хлорфвнил)-(5,4- 5 )-5 метилоксазолидиниЛ 2,3,4,5-тетрагидро 1Н-1,4-бензодиазепи- OH-2. . Описанным в примере 2 способом на N - 4-Хлор-2-( 2-о-хлорфенил-5-метил«. 2 -оксазолидинил)-4бнил -« карбамоилметил пир.ииинийбромида получают продукт с выходом91%; т. пл. 19О-192°С. Пример 9. 7-Хлор-1-метил-5-(2 -;хлорфенил)-(5,4- J )- жсазЬлидино-2,3,4 5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазеиинон-2. Описанным в примере 2 способом из 4-хло1 2-( 2-о-хлорфенил-2 -оксаа6ЛКДИнйТГ)})енил.- Ц -4метилкарбамсилме-. тилдиметвлани нни1Ьспорида получают продукт с выходом 88%; т. пл. 165-158 0. П р е р 1О. ( 2 -толил)(5,4- i }-5 -; 1етилоксазол шш1о- 2,3,4, yтeтpaгвдpo-l Н-1 ,4-бензодиазепинон--2.

Описанным в примере 2 способом из Ц -t4rXпop -2-(2-oтoлил 5 -мeтиJl-2oкcaзoлвдинил)-фeнил - кapбaмoилмeтил--пиридийбромида получают продукт с выходом 89%j .т. пл.2ОЗ-205°С. П р и м е р 11. 7-Хлор--5-фенил-(5,4If )- гетрагидро-2Н-Ш,3-оксазино-2,3,4,3«тетрагидро-1 Н-1,4-бензоя иазепинон-2. Описанным в примере 2 способом из N -|Ч-хлор-2-г( |1.-4енил-2-тетрагидро-2Н

1,3-оксааинил)-фени/ к1арбамоилметил.пиридйнийбромида получают продукт с т. пл. 220,5-223°С,

П РИМ ер 12. 7,9-Димeтил-в-4 eнил {5,4- i )-5 нме илоксаз6лвдино1 2,3,4,5-тетрагидро 1 ,4-бензодиазепинр -2.

Описанным в примере 1 способом .из i - 4,б-димети; г2-{ 2 -фeнил 5 -мeтил-2-)кcaзoлидинил)-фeнил -карбамоилметилут пиридин1ий хлорпда получают продукт с выхоцом . 90%{ т. пл. 271-273°С,

Пример 13, 9-Метил-7-хлор -54 фенил-(5,4- )-5-метилоксазолидино 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бенэодиазеп ион-2,

Описанным в примере 2 способом из |4-хлор-6-метил-2-( 2-фeнил-5 «-мeтип 2 --оксазолидинил)-фени; карбамои Ацетил- -дяметиланилинийбромида получают продукт с выходом 89%; т. пл. 252-253°С.

Пример J.4. 7-Хлор--5-фенил( 5,4. 1} )тиазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1Нг184-бензодиазепинон-2,

Описанным в примере 2 способом из

jf -|4-хлор-2-( 2 -фeнил-2 -тиaэoлидинил)- - фанил-1 ««арбамоилмеС1шп1фиднйбромида получайУГ продукт с выходом 73%; т. пл. 211-243°С.

П р и м е р 15. 7 Хлор-1-этил 5-фенияи -(S,4- If )5-метилоксазолвдиио-2,3,4,5 тетрагидрс -1Н-1,4-бензодИазепинон-2. Описанным в примере 2 способом из . N - 4-хлор 2-( 2 -фенил-5-метил-2-окса;эсц1адинил)-фенил - N -«тилхарбамоялме- птлиридяйхдорида получают продукт с выксдом 88%; т. пл. 158-160°,

П. р и мер 16. 7-Хлор-3-М8тил-5н ( 5,4- Ь )-метилоксазолиднно-2,3,4,5 тетрагидро-1Н-1,4-бензод иазепинон-2.

Описанным в примере 2 способом из , а -метил- N -C4-xлop-2-(2 -фeнил-5 -метил-2 -оксазолидинил)н{)енил -карбамо лпиридийбромида получают продукт с т. пл. 216-217 С.

П р и м е р 17. 7-ХлОр-3-этил-5-фенил (5,4- 5 )-юкcaзoлидш o-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Н-1,4-бензодиазепинон-2.

Описанным в примере 2 способом из 0(этил- N -{4-хлор-2-(2-февдл-2г.ок8

сазолид.инш -фенил -карбамоил..тири дийбромнда получают продукт с BbixozioN-f

88,5%; т. пл. 183-184°С.

П р и м е р 18. 7-Хлор-1-бензил-5фени/ь.(5,4- -метплоксазолидино-2,3,

4,5 тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепинон-.2 Описаннь М в примере 2 способом из N - 4-хлор-2-( 2-фенил-5-метил-2-ок4 м

сазолидинил)-фекил -бензилкарбомоилметил1 -пирнанйбромида получают продукт с выходом

78%; т. пл. 154-157°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных бензодиазепина формулы

П - R , оцинаковые или 1

в которой 13

различные, - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, галоид, оксигруппа, Нитро-или цианогруппа, ацил, трифторметиль ,амино- или, ациламнноруппа, N -моно-{ниаиий алкил) амино- или N -ди-(ниэШ1яй алкил)аминогруппа, ацнлокси- или карбоксигруппа, алкоксккарбон, карбамоиг ft -м6но-( низший атоил) :карбамои/1,1 N-д№ (низший алкял) -карбамоил, низшая алки/vткогруппа, низший алкилсульфенил или ниэший алхилсульфонил;

Я - атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенаЦИЛ}

R .- атом водород а j или низший алкил; о

А - алкилен с прямой или разветвленной цепью;

У - атом кислорода или cept.i,

отличаюшийсн

ЧГО i:t.единения формул

R.

S Ф /1

M-CO-OH-K-Zg

2;,.

UflU

,УиА имеют приведен- IS ные значения;

означает ион четвертичкого аммония;

X - анион, например хлор, бром или сульфат,

подвергают нагреванию, а целевой про аукт вьшеля с т известными способами.