СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРО-1Я-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА Советский патент 1972 года по МПК C07D243/16 

Изобретение относится к способу получения производных 2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепина, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения производных 2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепина восстановлением соответствующего производного бензодиазепина-2-она алюмогидридом лития и, при необходимости, алкилированием полученного соединения. Выход целевого продукта составляет 71 %. Для упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта предлагается новый способ получения 2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепина общей формулы Ra -атом водорода, галогена, нитрогруппа, низщая алкоксигруипа, содержащая до четырех атомов углерода, трифторметил; Нз - атом водорода, галогена, низщие алкилы, алкоксигруипы, содержащие до четырех атомов углерода, трифторметил, и их солей, заключающийся в том, что взаимодействию подвергают производное дифенилметиленимина общей формулы Т)IП где RZ и Rs имеют указанные значения; X - атом галогена, с ироизводным этилендиамина общей формулы Ri-NH-CH.,-CH,,-NH.,, где RI имеет указанные значения, с выделением целевого продукта известными приемами как в свободном состоянии, так и в виде солей. Реакцию проводят в среде соответствующего растворителя в присутствии катализатора и связывающего кислоту средства в температурном интервале от 20°С до температуры кипения растворителя.

Из растворителей применяют нитробензол, диметилформамид, хинолин, пиридин. В качестве связывающего кислоту средства используют безводный поташ, пиридин, гидроокись щелочного металла, а в качестве катализатора - медь или ее соли.

Пример 1. В раствор 3,1 г 1-фенил-1 (2хлорфенил)метиленимина в 30 мл нитробензола вносят 4,5 г этилендиамина и смесь размещивают в течение 1 час при комнатной температуре. К смеси добавляют 0,5 г безводного ацетата меди и 4 г безводного поташа л нагревают ее 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, нитробензол отгоняют с водяным паром. Остаток экстрагируют 1 н. соляной кислотой, подщелачивают водным раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сущат над безводным сульфатом натрия и упа.ривают до сиропообразного состояния, сироп медленно застывает. Продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 5-фенил-2,3дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин в виде игольчатых кристаллов, т. пл. 143-145°С, выход 85%.

Аналогичным способом, заменив 1-фенил-1(2-хлорфенил)метиленимин 1-фенил-1-(2,5дихлорфенил)метиленимином, получают 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-Ш-1,4-бензодиазепин в виде желтых кристаллов, т. пл. 172-174°С; выход 82%.

Аналогично, заменив 1-фенил-(2-хлорфенил)-метиленимин 1-фенил-1-(2-хлор-5-нитрофенил)-метиленимином, получают 5-фенил-7нитро-2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин в виде желтых кристаллов, т. нл. 211-212°С, выход 92%.

Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил)метиленимин 1-фенил-1 - (2-хлор-5-трифторметилфенил) метиленимином, получают 5-фенил-7-трифторметил - 2,3 - дигидpo-lЯ-l,4бeнзoдиaзeпин в виде желтых игл, т. пл. 116- 118°С, выход 80%.

Пример 2. В раствор 3,1 г 1-фенил-1-(2хлорфенил)метиленимина в 30 мл нитробензола вносят 1,2 г N-метилэтилендиамина, смесь размещивают при комнатной температуре, а затем нагревают до кипения. К смеси добавляют 0,5 г безводного ацетата меди и 4 г безводного потаща. Смесь нагревают в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения смесь разбавляют 50 мл воды и нитробензол отгоняют с водяным паром. Остаток экстрагируют 2 н. соляной кислотой, промывают эфиром, подщелачивают водным раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сущат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают 1-метпл-5фенил-2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин, т. пл. 111-113°С, выход 58%.

Аналогичным способом, заменив Ьфеннл- (2-хлорфенил)метиленимин 1 - фенил - 1-(2хлор-5 - трифторметилфенил)метиленими11ом получают 1-метил-5-фенил-7-трифторметил-2,3дигидро-1Я-1,4-бензодиазег1ин, который после перекристаллизации из бензолгексана и затем КЗ гексана получается в виде желтых призм, т. нл. 151 -152°С, выход 64%. Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил) метиленимин 1-фенил-1 - (2,5-дихлорфенил) метиленимином, получают 1-метил-5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро - 1Я-1,4-бензодиазепингидрохлорид, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 251-253°С (с разложением), выход 68%.

Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил) метиленимин и N - метилэтилендиамин

1-фенил-1 - (2-хлор-5-трифторметилфенил) метиленимином и N-циклопропилметилэтилендиамином, получают 1-циклопропилметил-5-фенил-7-трифторметил-2,3 - дигидро - 1Я-1,4-беНзодиазепин-гидрохлорид, т. пл. 243-245°С (с

разложением), выход 52 %.

Аналогично, заменив 1-фенил-1-(2-хлорфенил) метиленимин и N - метилэтилендиамин 1-фенил-1-(2,5-дихлорфенил) метиленимином и N-циклопропилметилэтилендиамином соответственно, получают 1-циклопропилметил-5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро - 1Я-1,4-бензодиазепингидрохлорид, т. пл. 221-223°С (с разложением), выход 60%.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепина общей формулы

N-CH2

ч.

СНо

где RI - атом водорода, низший алкил, содержащий до четырех атомов углерода, циклоалкилметил, содержащий до четырех атомов углерода;

R2 - атом водорода, галогена, нитрогруппа, низщая алкоксигруппа, содержащая до четырех атомов углерода, трифторметил;

Ra - атом водорода, галогена, низщие алкилы, алкоксигруппы, содержащие до четырех атомов углерода, трифторметил, и их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта, подвергают взаимодействию производ ное дифенилметиленимида общей формулы

с производным этилендиамина общей формулы Ri-NH-CHa-CH,-NHa

где RI имеет указанные значения, с выделением целевого продукта известными приемами как в свободном состоянии, так и в виде солей.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде соответствующего растворителя.

3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют нитробензол, диметилформамид, хинолин, пиридин.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии связывающего кислоту средства.

5.Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве связывающего кислоту средства применяют гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла или третичный амин.

6.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализатора, например порощкообразной меди или ее солей.

7.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в температурном интервале от 20°С до температуры кипения растворителя.