СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ их СОЛЕЙ Советский патент 1973 года по МПК C07D209/36 C07D209/12 C07D209/30 

Изобретение относится « способу получения новых производных индола, 1которые обладают высокой физиологичеокой а-ктивностью и могут найти 1применение в (фармацевтичеокой промышленности. Предлагается основанный на известной реакции алкилн-рования опиртов способ получения производных индола общей формулы где один из RI и R2 - атом водорода, хлора, метилыная или метоксильная группа, а другой - атом водорода, или Ri и R2 вместе образуют метилендиоксидную группировку; Rs и R4 - алк1ил, содержащий ло большей мере 4 атома углерода, или (Вместе с соседним атомом азота образуют 1-лирролидинильную или пиперидиновую гру ппировку-NR3R4; Rs - атом .хлора, водорода, метильная или низшая алкокоильная трулпа, содержащая по большей мере 3 атома углерода; Re - алкил, алкенил или алкинил, содерл ащий по большей мере 3 атома углерода, или их солей. Способ заключается во взаимодействии индольного производного общей формулы с соединением общей формулы Y - СН, - СН, где X « Y - атомы или атомные группировки, которые могут реагировать друг с другом с образованием эфирного мостика между положением 3 индола и этиленовой группой; Ri, R2, Rs и Re, а та1кже Ra И R4 или -NR3R4 имеют вышеуказанные значения. В вышеприведенных формулах X - атомы водорода, натрия, ,калия, рубидия или триалкиламмонийная группировка, а Y - атомы

таких галогенов, как хлор «ли бром, или фуикционально эквивалентные группы, -например ароматическая сульфонило1ксигруп.па, подобная бензолсульфонилакси- или толуолсульфонилоксигршпе.

Взаимодействие исходных компонентов предпочтительнее осуш,ествлять в среде таких растворителей, как ацетон, диоксан, этилацетат, диметилсульфоксид или диметилформамид, или в среде, Представляющей собой смесь растворителей.

В некоторых случаях при (Проведении peaiKции ишользуют конденсирующее средство, в .-качестве (которого можно использовать, например, карбоиаты калия .и рубидия или гидрид .натрия.

Пример 1. К раствору 17,6 г (Q,Q7Q моль) 1-метпл-2-бензоил-3-гидроксииндола в 500 мл зтилацетата и 10 мл воды прибавляют 19,0 г (0,140 моль) карбоната калия, а после перемешивания в течение 10 мин inp« комиатиой температуре - 12,5 г (0,0735 моль) солянокислой .соли 1-(2-.хлорэтил)-пирролидина. Реакциои-ную смесь ашшятят 15 час с обратным холодильником -при .перемещивании и после охлаждения промывают водой (1X250 мл) и 1 н. раствором едкого натра (2X250 мл), а затем Экстрагируют 0,5 н. раствором соляной кислоты (2X250 мл). Объединенные подкисленные экстракты промывают диэтиловым эфиром, подщелачивают аммиа1ком и выделившийся маслообразный продукт извлекают 250 мл бензола. После промьшки водой и -сушки над карбонатом калия бензольный раствор фильтруют через 100 г основной окисн алюминия. Затем окись алюминия прошывают 1000 мл бензола, бензольный раствор упаривают, оставшийся после упаривания неочищенный 1-метил-2-бензоил-3- 2- (l- пиppoлиди.нил)-этoкcи -иидoл растворяют в 200 мл этилаадетата и полученный раствор смешивают с 6 .н. раствором хлористого водорода в изотропиловом спирте до .кислой реакции по коиго. Выделившиеся прп этом желтые кристаллы солянокислой соли отфильтровывают, избыто1К растворителя удаляют нагреванием при 50°С в вакууме, после чего выдерживают шродукт при комнатных условиях до постоянного веса. Получают хлоргидрат 1-метил-2-бензоил-3- 2 - (1 - пирроли.динил) - этокси -индола, т. пл. 127-129°С. Выход продукта 18,1 г (64% от теорпп).

Исходный 1 -метил-2-бензоил-2-гидроксииидол получают следующим образом.

7,0 г (0,042 моль) метилового эфира N-метилантранилОвой .кислоты смешивают с 4,0 г (0,020 моль) феиацилбромида и полученный раствор перемешивают при с помощью магнитной мещалки. Через 48 час пасту, которая шеремешивается лишь с трудом, растворяют в 100 мл метилового спирта, раствор кипятят с обратны,м холодильником И приливают 1К нему раствор -метилата натрия, приготовленный растворением 920 мг натрия в 50 мл метилового спирта. Реакционный раствор, окрашенный в интенсивный красный цвет, (КИПЯТЯТ еще 10 мин с обратным холодильником и затем упаривают растворитель в .ва1кууме. Полученный после упаривания остаток растворяют в 100 мл воды и промывают диэтиловьш эфиром (3X50 мл) с целью удаления нейтральной части. Водный растворкрасного цвета смешивают с 12 н. раствором соляной кислоты до кислой реакции по конго. Выпавший в осадок продукт отсасывают и промывают водой до нейтральной реакции промывной ВОДЫ. После суш.ки над пятиокисью фосфора и проведенной иепосредствеино за эти-м 1иервкристаллиза1ции из 300 мл гексана получают 3,2 г (64% от теории) 1-метил-2-:беизоил-3-гидроксииидола, т. пл. 110- 113°С.

Пример 2. К раствору 3,4 г (0,010 моль) 1-метил-2-(п-этаксибензоил) - 3 - гидрокси-5,6метилеидиокоинндола в 100 мл этилащетата добавляют при перемещивании магнитной мешалкой и комнатной температуре 2,76 г (0,20 моль) карбоната калия, а затем 3 мл воды. Через 10 мин к смеси прибавляют 1,9 г (0,011 моль) солянокислой соли 2-диэтиламииоэтил1хлорида, после чего кипятят Ю час с обратным холодильником. Охлажденный до комнатной температуры этилацетатный раствор экстрагируют сначала 1 н. раствором е,дкого натра с целью удаления следов исходного соединения ((ЗХЮО мл), а затем 1 н. раствором соляной кислоты (3X100 мл). Объединенные кислотные экстракты подщелачивают аммиаком. Выделившееся основание извлекают 100 мл бензола, -бензольный раствор отделяют и сушат над (карбонатом калия. После упаривания бензола получают 3,9 г (89% от теории) 1-чметил-2-(/г-этоксибенэоил)3-(2-диэт1Иламиноэт-окси)-5,6 - метилендиоксииндола, т. пл. 75-78°С. Выделенное сво-бодное основаи-ие переводят IB солянокислую соль. Получениую соль после высушивания -вы-дфживают при комнатных условиях до постоянного веса. Получают моиохлоргидрат l-метил2- (д-этол 1си-бензоил) -3-(|2-|Диэтила1МИНоэтокси) 5,6-метилендиоксииндола, т. пл. 146-148°С.

Аналогично получают солянокислую соль 1-эт1ИЛ-2-(г-этоксибензоил) - 3 - (2 - диэтиламиноэтокси) - 5,6 - метилеидиоксииндола (т. пл. 188-190°С) -и моиосолянокислую соль 1-метил - 2 - (п-это.кси|бензаил)(l-пиppoЛидинил)-этoкcи -5,6-мeтилeндиoкcииндoлa, т. 1ПЛ. 148-152°С.

Используемый в качестве исходного продукта 1-метил-2-(п-этоксибензоил)-3-гидрокси-5,6метилендиоксииндол и соответствующее соединение, замещенное в положении 1 этилом, получают следующим о-бразом.

Ра-створ 2,8 г (0,013 моль) этилового эфира М-метил-4,5 - метилендио-ксиантраниловой кислоты в 3 мл -диметилового эфира диэтиленгликоля смешивают при 30-40°С с 1,4 г (0,006 моль) /1-этоксифеиацилбромида. Полученный раствор, представляющий собой густую жидкость, перемещивают 60 час при

30-40°С с помощью магнитной мешалки, после чего смесь растворяют в 20 мл абсолютного опирта, раствор кипятят с обратньгм холодильником и затем .смешивают с раствором этилата натрия, (Приготовленным растворением 276 мг (0,012 моль) натрия в 10 мл абсолютного этилового 1С1пирта. Полученный раствор интенсивно красного цвета «и пятят еще 10 мин с обратным холодильником и затем в горячем состоянии выливают в 200 мл ледяной (ВОДЫ. Нерастворимую часть реакционной смеои отделяют путем зкст-ращрования диэтилавым эфиром (2X100 мл). Затем щелачНОЙ раствор красного цвета подкисляют 2 н. расTiBOpOM соляной кислоты. Выделившийся в осадок продукт желто-коричневого .цвета отсасывают и шромывают водой. .После лереКристаллизаадиИ из 100 мл этило.вого спирта получают 1,35 г (70% от теории (1-мет1Ил-2(п-этакоибензоил) -3-гидрокси - 5,6-метилендиаксииндола в виде желтых кристаллов, т. пл. 136-140°С.

Аналогично при использовании 3,0 г (0,012 моль) этилового эфира Ы-этил-4,5-метилендиоксиантраниловой кислоты получают 1-э11ИЛ-2-(п - этоксибензоил) - 3 - гидрокси-5,6метилендиоксииндол, т. ,пл. 117-121°С.

Предмет изобретения

Способ нолучения Произ1водных индола общей формулы

p-CHf-CH2--

в. ц

где один нз RI и R2 - атом Водорода, хлора, метпльная или метожсильная группа, а другой - атом водорода, или R н R2 вместе образуют метилендиоксидную гругрпировку;

Из и R4 - алкил, содержащий по больщей мере 4 атО:Ма углерода, «ли вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или П1Ипер|И.диновую группировку NR3R4;

Rs - атОМ водорода, хлора, метильная или низщая ал1коксильная гругапа, содержащая по больщей мере 3 атома углерода;

iRe-ал1кил, ал1кенил или ал1кинил, содержащий ПО большей мере 3 атома углерода, или их солей, отличающийся тем, -что иидольное производное общей формулы

0-Х

R.

I Rf

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Rs

/

Y - СН, - СН, - N R

где X и Y - атомы или атомные группировки, которые могут реаГировать друг с другом с образованием эфирного мост1И1ка между иоложением 3 индола и этиленовой грул-пой;

Rb R2, Rs И Re, а та1кже Rs и R4 или -NR3R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами.