П/исИТНО-Т?ХНН^ЕСНД) а^ Советский патент 1973 года по МПК C07D209/36 C07D209/12 C07D209/30 

Изобретение относится к способам получения новых производных индола, которые могут найти применение ь фармацевтической промышленности.

Использование известпой реакции алкилирования с применением исходных соединений, содержащих подвижный атом водорода, привело к получению новых производных иидола. обладающих высокой биологической активностью.

Известен способ получения

производных индола общей формулы:

/0-CH2-CH2-N/

.

R.

f,o

один из RI и Rz - водород, хлор, метр.л или метоксигруииа, а другой - атом водорода, или оба представляют собой метилендиоксиднуюгруппу;

п - алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-ппрролидипильпую или пиперидиновую группировку вида .;; /ч5 - атом водорода, хлора, метил пли. пизщая алкоксигруппа, содержа Иа я до 3 атомов углерода;

RS - алкил, алке;1ил, алки5иил, содержаилие до 3 атомов углерода.

Предлагаемый способ заключается в том, что металлическое соединение производного пндола общей формулы:

iN v xO-CH7-CH2-N

25

тде RI, , Кз, RA или RZ, R и RZ имеют 30 выщеуказанные значения, подвергают язаимодействию с .реакциоЫНоопосооньш сложным эфиром соединения общей формулы: RQ - ОН, где - имеет вышеуказанные значения, в присутствии конденсирующего средства щелочного тина, нанример амида натрия, с носледующим выделением целевого продукта в виде основания или нереведением его в соль известными нриемами. В качестве растворителей могут быть нрименены, нанрнмер диметнлформалшд, диметнлсульфоксид, бензол. В качестве конденсирующего средства наиболее пригодны, нанример амид натрия, амид лития, гидрид натрия или лнтия, под действием которых нсходное индолыюе нроизводное непосредственно Б реакционной смеси превращается в соответствующее соединение, содержащее атом Н1,елочного металла.

П р н .м е р 1. Раствор, содержащий 10 г (0,050 MQ.ib) 2-бе1 ЗОнл-3- 2-{1-пирролидин) этоксн -индола в 0 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, охлаждали на ледяной бане до 10° и после этого осторожно смещиФаЛИ с 6,7 мл 30%-ной суспензии амида иатрия в т)луоле (0,050 лоль). Сразу же раствор окращивался в интенсивный красный цвет и температура реаасционной смеои увеличивалась до 25°. Раствор неремещивали нри комнатной темнературе еще 30 мин, затем вновь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям в течение 15 мин нрп 5-10° 4 г (0,033 моль) йллилбрсмида в 10 мл гексаметнлтриамнда фосфорной кислоты. Реакционную смесь неремещивали еще 15 мин при 5-lO° и после этого выливали в 500 мл ледяной воды и 250 мл эфира. Органический слой отделяли, 3 ,раза промывали водой, используя для каждой промывки 250 мл воды, а зате.м сущилм над углекислым калием. От высущенлюго раствора отфильтровывали углекислый калий и фильтрат упаривали. Остаток после упарива ния, представляющий собой маслообразный продукт желтого цвета, растворяли в бензоле, полученный раствор фильтровали через 50 г окиси алюминия основного характера, а массу на фильтре промывали затем 50 мл бензола. После этого упаривали бензольный раствор. Оставшийся после уп.аривания (Неочищенный 1-алкил-2-бензил-3- 2-(1 - пир.ролидин1ил)-этокси -индол растворяли в этилацетате и к полученному раствору добавляли 6н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образующуюся при этом солянокислую соль осаждали из раствора добавлением к нему эфира, отфильтровывали осадок, удаляли из него остатки растворителя нагреванием в вакууме при 50° и затем выдерживали при комнатных условиях до постоянного веса. В результате получали 9,1 г (71% от теорин) солянокислой соли 1-аллил2-бензоил-3- 2-(1 - пнрролидннил)-этокси -индола, которая представляет собой вещество желтого цвета с т. пл. 100-105°.

Аналогичным способом из подобных пронзводных индола получали:

при иснользовании 3,6 г (0,033 моль) этилбромида-1-этил-2-беизонл-3- 2-(1 - пирролидинил)-этокси -индол и его солянокисл ю соль с т. пл. 107-112°;

при использовапин 3,93 г (0,033 моль) 2проиинил-бромида-1-(2-пропинил) -2 - бензоил3- 2-1-(пирр.олидинил)-этокси -индол и его солянокислую соль с т. нл. 125°;

нри иснользоваиии 4,06 г (0,033 моль) нпронилбромида - 1-пропил-2-бензоил - 3- 2-jlпирролидинил)-этокси -индол и его солянокислую соль (высущена в высоком вакууме при 80°) с т. пл. 142-143°;

при использовании 4,06 г (0,033 моль) изопропилбромида-1 - изопропил-2-бензоил-З - 2(1-пирролидинил)-этокси и1 дол и его солянокислую соль с т. нл. 125-130°;

при нспользова1П1и 4,52 г (0,033 моль)-н-б тилбромида-1-бутил-2-бензоил-3- 2-(1 - иирролидинил)-этокси -иидол и его солянокислую

соль (высушена в высоком вакууме при 80°)

с т. пл. 151 - 154°.

Аналогичным способом в случае использования для реа1кци.и других компонентов ал и:

исходя из 10,1 г (0,030 моль) 2-бензоил-З(2-диэтиламиноэтокси)-индола и 3,6 г (0,033 моль) этилбромида, 1-этил-2-бензоил-3-(2-диэтил миноэтокси)-иидол и его солянокислую соль с т. пл. 115-120° (высущена в высоком вакууме при 80° в течение 5 час);

исходяиз 10,92 г (0,030 м.оль) 2-бензоил-З 2-(1-пирролидинил)-этокси -5 - метоксиитдола и 3,6 г (0,033 моль) этилбро;ми1да, 1-этил-2бензоил-3- 2-(1-пирролидиинл)-этокси -5 - метоксииндол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 194-197°;

исходя из 11,34 г (0,030 моль) 2-бензо11л3- 2- (Ьппрролидинил) -этокси -5,6 - метилендиоксикндола и 3,6 г (0,033 моль) этиленбромида, 1-этнл-2-бензоил-3- 2-(1 - пирролидинил)этокси -5,6-метилендиоксииндол и его солянокислую соль (высущена в высоком вакууме при 80° в течение 3 час), с т. пл. 188-190°;

исходя из 11,0 г 2-(/7-метилбензоил)(1-пирролидипил)-этокси -5 - метилиндола 3,93 г аллилбромида, -1-аллил-2-(э-метил-бензоил)(1-пирролидинил)-этокси -5 - метилиндол ii его солянокислую соль с т. пл. 137- 42°.

П р и м ер 2. 2,4 г (0,050 моль) гидрида иатрия (50%-ная суспе 1зия в минеральном масле) суспендировали с помощью магнитной мещалки в 20 мл абсолютного бензола. 10 г (0,030 .,го.,гь)-2-бензоил-3- 2-(1-пирролидинил)этокси -нндола, нредварительно растворенные в 100 .; гексаметилтриамида фосфорной кислоты, прибавляли по каплям при комнатной температуре и перемещивали в течение 30 мин к полученной суспензии и реакционную с.месь перемешивали еще 1 час при 40-50°. Полученный окрашенный в интенсивный красный цвет раствор натриевого соединения производного индола охлаждали ледяной баней и затем к раствору прибавляли по каплям при

перемешивании и 5-10° в течение 15 ишн раствор 4,7 2 (0,033 моль) метилиодида в 10 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. При этом окраска реакционной массы изменялась в желтый цвет. После последующего перемешивания реакционной смеси в течение 15 .мин при охлаждении ледяной баней ее выливали в 500 мл ледяной воды и 250 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяли и 3 раза промывали водой, используя для каждой промывки 250 мл воды. Затем органический слой экстрагировали 200 мл 0,2 н. соляной кислоты, подкисленный раствор обрабатывали аммиаком до щелочной реакции и выделившееся желтое маслообразное вещество растворяли в 250 мл бензола. Раствор сущили над углекислым калием и затем профильтровывали через 50 г окиси алюминия основного характера. При этом окись алюминия удерживала иепрометилированное вещество. Окись алюминия подвергали последующей промывке 500 мл бензола и объединенные бензольные растворы упаривали. Остаток после упаривания, представляющий собой чистый 1-метил-2-бепзоил-3 2- (1 -пирролидинил) -этокси -индол, растворяли в 100 мл этилацетата и полученный раствор смешивали с 6 г раствора хлористого водорода в изоиропиловом спирте, иричем последиий раствор прибавляли до тех пор, пока реакционная смесь ие показывала кислой реакции по конго. При смещивании сразу же выделялись кристаллы солянокислой соли. Кристаллический продукт отфильтровывали и, с целью удаления растворителя, нагревали в вакууме, полученном с помощью масляного насоса, при 50°. После этого полученный продукт выдерживали при комнатных условиях до постоянного веса. В результате получали 9 г (75% от теории) 1-метил-2-беизоил-3- 2-(1-пиррол идинил)-этокси -индола в виде солянокислой соли с т. пл. 127-129°.

Аналогичпым способо.м были получены:

при использовании 10,92 г (0,030 моль) 2бензоил-3- 2-(1 - пирролидииил)-этокси -5-метоксииндола-1 метил-2-бепзоил-3- 2- (1 -пирролидииил)-этокси -5 - метоксииндола и солянокислая соль этого соединения с т. пл. 141° (высушена в высоком вакууме при 80°);

при использовании 11,34 г (0,030 моль) 2бензоил-2- 2-(1-пирролидинил)-этокси -5,6 - метилендиоксииндола 1-метил-2-бензоил - (1пиррОлидиНИл)-этокси -5,6 - метилендиОКсиикдол и солянокислая соль этого соединения с т. пл. 182-185° (высушена в высоком вакууме при 80°).

Аналогичным способом получали следующие соединения:

исходя из 10,44 г (0,030 моль) 2-бензоил-З(2-пиперидиноэтокси)-индола при использовании 19,1 г (0,104 моль) 1-(2-хлорэтил)-пиперидина в виде солянокислой соли вместо 1-(2хлорэтил)-1П1И1рролиди.на в виде солянокислой соли, т. пл. солянокислой соли 1-(2-хлорэтил)пиперидина 226°, получали 1-метил-2-бензоил3-(2-пиперидиноэтокси)-индол и солянокислую

соль этого соединения с т. пл. 140-142° (высушена в высоком вакууме при 80°);

исходя из 9,24 г (0,030 маль) 2-бензоил-З(2-диметила.М|И,ноэтокси)-И1И(Дола в сл)чае использования 15,0 г (0,104 моль) 2-диметиламииоэтилхлорида хлоргидрата в.место соляиокислой соли 1-(2-хлорэтил)-пирролидина, т. пл. солянокислой соли 2-диметиламиноэтилхлорида 220°, иолучали 1-метил-2-бензоил-3-(2-диметиламииоэтокси)-индол и солянокислую соль этого соединения с т. ил. 163-166° (высушеиа в течение 3 час в высоком вакууме прп 80°);

исходя из 10,92 г (0,030 моль) 2-бензоил-З(2-дипропиламиноэтокси)-иидола в случае исиользования 20,8 г (0,104 моль) 2-дипропиламипоэтилхлорида в виде солянокислой соли вместо солянокислой соли 1-(2-хлорэтил)-пирролидина, т. пл. солянокислой соли 2-дипропила.миноэтил.члорида 112-114°, получали 1-метил-2 - бензоил-3-(2 - дипропиламиноэтокси)индол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 172-173° (высушена в высоком вакууме при 80°);

исходя из 11,72 г (0,030 моль) 2-бензоил3- 2-(N-мeтилбyтилaминo) - этокси -5,6 - метилендиоксииндола в результате взаимодействия 28,1 г (0,100 моль) 2-бензоил-3-гидроокси-5,6метилендиоксииндола, т. пл. 125°, и 19,4 г

(0,104 моль) солянокислой соли 2-(N-мeтилeнбутиламиио)-этилхлорида, т. пл. солянокислой соли 203-205°, получали 1-метил-2-бензоил-3 2-(К1-метиленбутиламино)-этокси -5,6 - метилендиоксииндол и соль этого соединения с фумаровой кислотой, т. пл. которой 157-159°.

Пример 3. .Аналогично примеру 2, из соответствующих производных индола получали следующие соединеиия:

при использовании 11,1г (0,030 моль) 2-(рхлорбензоил)(1 - пирролидинил) - этокси индола получали 1-метил-2-(р-.лорбеизоил)(1-пирролидинил)-этокси -индол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 167- 169° (высушена в течение 3 час в высоком вакууме npji 80°).

При использовании 10,4 г (0,030 моль) 2(р - метилбензоил) - 3 - 2 - (пирролидмиил)этокси -индола иолучали 1 -метил-2- (р-метилбеизоил) - 3 - 2-(1 - пирролидннил) - этокси индол и дисоляиокислую соль этого соединеиия с т. пл. 150-155°;

при использовании 11,1 г (0,030 мо,1ь 2бензоил-3- 2 - ( - пирролидииил) - этокси - 6хлориндола получали 1-метил - 2-бензоил-3- 2(1-пирролидинил) - этокси - 6 - хлориндол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 138-140°;

при исиользовании 11,1 г (0,030 моль) 2бензоил - 3 - 2-(Ьпирролидии1Ил) - этокси -5хлориндола получали 1-метил-2-беизонл-3- 2(1 - инрролидинил) - этокси - 5 - хлориидол и солянокислую соль этого соединения с т. нл. 207-209°;

при использовании 11,4 г (0,030 иголь)

2 - (р-этоксибеизоил)(1-пирролидииил)это,кси -5-метилиндола получали 1,5-)Диметил2- (р-этоксибензоил) - (Ьпирролидинил)этокси -ин,дол и солянокислую соль этого соединения с т. :пл. 174-175°;

при использовании 11,2 г 2-бензоил-3- 2-(1пирролидннил) - эток1ои -6-метоксииндола получали 1 - метил-2-бензоил-3- 2-( 1-пирролиди-. нил) - этокси -6-метоксииндол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 177-180°.

Пример 4. 14,8 г (0,035 моль 2-(/9-этоксибензоил) - 3 - (2-диэтиламиноэтокси) - 5,6метилендиоксииндола растворяли при перемешивании в 100 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и раствор охлаждали до 5° с помондью ледяной бани. К полученному раствору прибавляли суспензию 3,0 г (0,077 моль} амида натрия в 10 мл толуола, причем температура реакционной смеси повышалась до 15°. Образовавшийся раствор интенсивного красного цвета перемешивали еш;е 30 мин при 30-35°. Затем раствор охлаждали ледяной баней и прибавляли к нему по каплям при 15-20° раствор из 4,3 г (0,040 моль} этилбромида и 25 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. При этом цвет реакционной смеси из.менялся в желтый. После перемешивания реакционной с.меси еще 30 мин при 30° ее выливали в 500 мл ледяной воды и 250 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отделяли и 5 раз промывали водой, используя для каждой промывки 250 мл воды. Затем органическую фазу сушили над углекислым калием и упаривали растворитель. Оставшийся после упаривания маслообразный продукт, окрашенный в желтый цвет, растворяли в 50 мл бензола и раствор профильтровывали через 100 г окиси алюминия основного характера. При этом окись алюминия удерживала следы исходного вещества. Окись алюминия промывали 500 мл бензола и объединенные бензольные растворы упаривали. Оставшийся после упаривания неочищенный 1-этил-2-(;0этоксибензоил) - 3 - (2-диэтиламиноэтокси)5,6 - метилендиоксииндол растворяли в 200 мл этилацетата и к раствору добавляли 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до ««слой реак|ЦИ1И на конго. Солянокислую соль кристаллизовалй добавлением к раствору 100 мл диэтилового эфира. Выделившийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в высоком вакууме при 70°. В результате получали 13,2 г 1-этил-2-(/7-этоксибензоил) - 3 - (2 - диэтиламиноэтокси) -5,6метилендиоксииндол в виде солянокислой соли (77%) с т. пл. 188-190°. Аналогичным путем, используя для реакции ,2,12 г (0,005 моль} того же исходного вещества и 0,78 г йодистого метила, получали 1-метил-2(р-этоксибензоил) - 3-(2-диэтиламиноэтокси)5,6-метилендиоксиндол в виде солянокислой соли с т. пл. 145-148° (свободное основание имело т. пл. 75-78°).

Пример 5. 4,22 г (0,010 моль} 2-(/7-этоксибензоил) - 3 - 2-(ЬпиppoлидlИнил)-этOlKCИ 5,6-метилендиоксииндола растворяли в 50 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты при перемешивании и полученный раствор охлал дали с помощью ледяной бани до 5°. К охлажденному раствору прибавляли суспензию, ириготовланную из 900 мг (0,023 моль} амшда натрия и 3 мл толуола. Полученный раствор, окрашенный в интенсивный красный цвет, перемешивали 30 мин при 30-35°. Непосредственно после этого реакционный раствор охлал дали ледяной баней и при 10-20° прибавляли к нему по каплям в течение 10 мин раствор 1,32 г (0,010 моль} диметилсульфата в 5 мл толуола. После перемешивания в течение еще 30 мин при 30° реакционную смес; выливали в 250 мл ледяной воды и 250 мл диэтилового эфира. Образовавшуюся органическую фазу отделяли и промывали 5 раз водой, используя для каждой промывки

250 мл воды. После этого эфирный раствор сушили над углекис.ты.м калием и упаривали растворитель. Кристаллический остаток с т. п. 97-99° неочищенного 1-метил-2-(/7-этоксибензоил) - 3 - 2-(1-пирролидинил)-этоксн 5,6-метилдиоксииндола растворяли в 100 мл этилацетата и полученный раствор смещивали с 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте, который добавляли до кислой реакции на конго. Солянокислую соль выкристаллизовывали добавлением к раствору 20 мл диэтилового эфира. Кристаллический продукт отфильтровывали. С целью удаления растворителя продзкт нагревали в вакууме до 50°, а затем при комнатных условиях выдерживали его до постоянного веса. В результате получали 4,0 г (85% от теории) монохлоргидрата 1 -метил-2- (р-этоксибензоил) 3 - 2 - (1-1ПИ1рролиа1ИНил)-этокси -5,6-метилд«оксииндола с т. пл. 148-152°.

Предмет изобретения

Способ получения производных индола щей формулы:

.0-СНг CH2-N(

4

е один из и

водород, хлор, метил или метоксигруппа, а другой - атом водорода, или оба представляют собой мети, лендиоксидную группу;

з и - алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировку вида NRzRi,

- атом водорода, хлора, метил iLiii низшая алкокснгруппа, содержащая до 3 атомов углерода;

- алклл, алкепнл, алкниил, содержащие до 3 атомов углерода; или их солей,

ющийся тем, что металлическое соедипроизводного иидола общей формулы

где RI, Rz. RS, Кл ли - , и имеют вышеукг.заииые зпачеиия, подвергают взан.модействию с реакциейиосиособным эфиром соед 1пе М1я обией формулы: Rg - ОН, где имеет вышеуказгкиые значения, в присутствии коидеисирующего средства щелочного типа, иаири-Лер амида иатрия, с последующим выделением целевого продукта в виде осповаиия пли переведепием его в соль известными лрпемамп.

2. Способ по п. 1, отличающийсп тем, что процесс ведут в среде инертного оргапического растворителя.