1
Изобретение относится к области синтеза полупродуктов для биологически активных препаратов, а именно к способу получения 4-димет.иламино-5-Ш1тро-о-анисовой кислоты.
Известен способ получения 4-диметиламино-5-иитро-о-аиисовой кислоты, заключающийся в том, что 4-нитро-о-аиисовую кислоту обрабатывают нитрующей смесью, а полученную при этом 4,5-диннтро-о-анисовую кислоту переводят в целевой продукт заменой 4-Н| трогруппы на диметиламиногруппу. Выход целевого продукта 57%.
Однако при известном способе синтез исходной 4-нитро-о-анисовой кислоты является трудоемким процессом, а наиболее экономииный путь ее синтеза включает четыре стадии с общим выходом 26-36% от теории, считая на о-толуидин.
С целью увеличения выхода целевого продукта предложено подвергать нитрованию нитрирующей смесью метиловый эфир 4-диметиламино-о-анисовой кислоты, а полученный при этом иитроэфир переводить в искомую кислоту известными приемами, например гидролизом. Выход целевого продукта 75%.
Исходный метиловый эфир 4-диметиламиноо-анисовой кислоты можно получить взаимодействием промышленных продуктов - натриевой соли я-аминосалициловой кислоты и диметилсульфата.
Пример. Метиловый эфир 4-диметилам11но-о-анисовой кислоты.
В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мещалкой с затвором, холоднлышком с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 500 мл сухого ацетона, 63,3 г (0,3 моль) натриевой соли я-аминосалицнловой кислоты, 124 г (0,9 моль) прокаленного потагна, 12 г (0,3 моль) тонкоизмельченпого едкого натра. К нагретой до кипения реакционной массе в течение 1 час добавляют 95 г (0,75 моль) диметилсульфата, дают 2 час выдержку при кипении, затем снова в течение 1-2 час добавляют 95 г (0,75 моль) диметнлсульфата. Для завершения реакции массу продолжают кипятить 12-15 час. Теплую реакционную массу фильтруют, осадок минеральных солей на фильтре многократно промывают теплым ацетоном. Выделившийся после охлаждения объединенного ацетонового раствора кристаллический осадок метилметансульфоната метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты отфильтровывают.
Получают 29,8 г продукта с т. пл. 152°С; ацетоновый раствор упаривают, добавляют 250 мл бензола. Выделившийся при этом метилметансульфонат отфильтровывают.
Получают дополнительно 15,3 г продукта с т. пл. 152°С.
Общий выход 45,1 г (45%).
Полученный метилметансульфонат метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты растворяют в 35 мл воды и к теплому раствору добавляют раствор 50 г йодистого калия в 50 мл воды. Выделлшшийся обильный осадок иодметилата метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты нагреванием переводят в раствор и далее оставляют иа кристаллизацию.
Получают 40,7 г продукта с т. ил. 165°С (с разложением). Полученный продукт помещают в колбу Вюрца, нагревают при 180- 190°С в сплаве Вуда 10-20 мин. При этом отгоняют йодистый метил с т. шш. 42°С (13,6 г).
После окончания разложения остаток в колбе кристаллизуют из водной уксусной кислоты и Получают 19,7 г метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты с т. пл. 95-96°С.
Найдено, %: N 6,84; 6,97.
CuHisNOs.
Вычислено, %: N 6,70.
Полученный ранее бензольный раствор упаривают досуха, остаток перегоняют в вакууме.
Получают 15,8 г продукта с т. кип. 165- 170° С/5-6 мм рт. ст., который вскоре закристаллизовывается. Его тщательно промывают эфиром и кристаллизуют из водной уксусной кислоты. При этом получают дополнительно 7,1 г метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты с т. пл. 95-96°С, общий выход которой составляет 26,8 г (43%), считая на л-аминосалициловую кислоту.
Метиловый эфир 4-диметИламино-5-ннтро-оанисовой кислоты.
К раствору 5,22 г (0,025 моль) метилового эфира 4-диметиламино-о-анисовой кислоты в 50 мл концентрированной серной кислоты в течение 30 мин при температуре от -8 до -5°С прибавляют нитрующую смесь, приготовленную прибавлением 2,05 мл 65%-ной (0,03 моль азотной кислоты к 5 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемещивают 1 час -при той же температуре, затем выливают в смесь льда с водой. Выделивщийся осадок метилового эфира 4-диметиламино5-н:итро-о-анисовой кислоты отфильтровывают. Получают 6,3 г продукта (выход количественный), который после кристаллизации из водного этанола выпадает в виде желтых игл с т. пл. 146-147°С.
Найдено, %: N 11,29; 11,12.
CiiHuNsOs.
Вычислено, %: N 11,08.
Для доказательства строения 4-диметиламино-5-нитро-о-а-нисовую кислоту, полученную известным способом, превращают в металовый эфир, который имеет т. пл. 146-147°С и не дает депрессии температуры плавления с образцом синтезированного препарата.
4-Диметиламино-5-нитро-о - анисовая кислота.
1 г метилового эфира 4-диметиламино-5нитро-о-анисовой кислоты, 5 мл метанола и 10 мл щелочи Кляйзена нагревают с обратным холодильником до полного растворения. Полученный раствор выливают на смесь льда
с водой и подкисляют 10%-ной соляной кислотой рН 5-6. Получают 0,71 г (75%) 4-диметиламино-5-н«тро-о-анисовой кислоты, которая после кристаллизации из водной уксусной кислоты выделяется в виде тонких игл с т. пл.
203-204°С (с разложением). Смесевая проба с известным продуктом не дает депрессии температуры плавления.
Предмет изобретения
Способ получения 4-диметилам1Пно-5-нитроо-анисовой кислоты путем нитрования производных о-анисовой кислоты нитрующей смесью, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве производного о-анисовой кислоты берут метиловый эфир 4-дпметиламино-о-а-нисовой кислоты и полученный при этом нитроэфир переводят в целевой продукт известными приемами, например гидролизом.
