СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЯЛЯС-ДИАЦЕТАТА 16а-МЕТИЛ-5а-ПРЕГНЕН-17 Советский патент 1973 года по МПК C07J7/00 

1

Изобретение относится к способу получения транс-диадетата 16а-метил-5а-прегнен-17 (20) диола-Зр, 20, который является полупродуктом в синтезе дексаметазона - фторсодержащего кортикостероида, обладающего высокой физиологической активностью.

Известен способ получения указанного транс-енолацетата Изомеризацией тигогенина пр-и длительном нагревании (8 час) в смеси пиридина и уксусного ангидрида в присутствии оснований, например хлоргидрата люнометиламина, при 180-190°С, с последующим окислением образующегося диацетата по Д2о-22.дд0й|ной связи В смеси метилеихлорида и 80%-ной уксусной кислоты раствором СгОз в водной уксусной кислоте, щелочны-м гидролизом выделенного диазона в растворе диоксана для отщепления 16-эфирной группировки, проведением реакции Гриньяра между полученным ацетатом 5а-прегнен-16-ол-3р-она-20 и йодистым метилом в присутствии однохлористой 1меди, с последующей обработкой йодмагниевого еиолята ацетилхлоридом. Однако выход ацетата 5а - прегнен - 16-ол-3|3-она-20, т. пл. 152-il56,5°C (метанол-гексан), составляет 31,5%, считая натигогенин.

Кроме того, процесс очень сложен и занимает много времени, выделить и охарактеризовать индивидуальные изомеры и определить выход кристаллической юмеси енолацетатов не удалось. Цель изобретения - упрощение технологии

ироцесса и повышение выхода целевого продукта -- достигается тем, что изомеризацию тнгогенина проводят в смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой (3:1) при 180°С в автоклаве, полученный псевдодиацетат окисляют бихроматом натрия в ледяной уксусной кислоте и гидролизуют продукт окисления при кипячении в уксусной кислоте без его предварительного выделения .из реакционной массы. Для очистки от незначительных количеств

более полярных примесей пропускают раствор ащетата 5а-прегнен-16-ол-3р-она-20 в бензоле или в смеси гекса« - бензол через слой окиси алюминия. Выход указанного ацетата 82,5%.

Высокое содержание А -соединения в продукте реакции (99,5%) .обеспечивает при проведении реакции Гриньяра с йодистым метилом получеиие кристаллической смеси енолацетатов с выходом 70%, из которой при кристалдизации в метаноле выделяют транс-енолацетат, т. пл. 151,5-152°С, с выходом 60,5%. Процесс .можно представить следующей схемой:

К а-, С г.Д) 7

QljCOOH

Tii MZdHUH

с,н-,

HO осо/

ОАс

AC О

АСО

Псебдодиацетит

СН,.

Jpo /мА ьсоон г т 1 ьидз

Ш

АсО

Кц&тат 5л-пре2нен-l6-ofl-Z -onu 0

C-HS tOCOCHs

CHbCOCl, в приведенных услодиях получают ацетат 5-а-п.регнен-16-ол-Зр-она-20 с высоким выходом, проводят все операдии В одну стадию и, используя реакцию Гриньяра, выделяют и охарактеризовывают высокой лав кий трансенолацетат, иаличИе Д -двойной связи в котором дает возможность в последующем легко BsecTiH 17а-оксигруппу. Пример 1. 10 г тигогенина, 15 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты нагревают в автоклаве, из которого эвакуирован воздух, в течение 1 час нри 180°С. После охлаждения прибавляют 140 мл ледяной уксусной кислоты (устойчивая к хромовому ангидриду), нагревают до 26°С и при перемешивании приливают раствор 4,53 г бихромата .натрия в 27 мл ледяной уксусной кислоты, наблюдая повышение температуры реакционной массы до 44-46°С. Перемешивают 10 мин, прибавляют 0,76 г безводного бисульфита натрия, перемешивают 10 мин, кипятят 2 час, добавляют 1 г активированного угля и кипятят еш,е 30 мин. Уголь отфильтровывают, про.мывают небольшим количеством уксусной кислоты, упаривают фильтрат в вакууме при 50°С до остаточного объема 90 мл и после охлаждения при перемешивании приливают 65 мл воды. Перемешивают 20 мин, отфильтровывают осадок и получают 7,4 г технического ацетата 5а-прегнен-16-ол-3р-она-20, раствор которого в бензоле пропускают через слой окиси Енолацетат алюминия высотой 3-4 см. Получают 7,08 г вещества, т. пл. 159-160°С, содержащего 99,5% целевого ацетата (по оксилир&ванию). сх +42° (хлороформ). Пример 2. К реактиву Гриньяра, полученному «3 0,24 г магния, 0,8 мл йодистого метила и 15 мл абсолютного эфира, прибавляют 30 мл тетрагидрофурана и отгоняют 20 мл растворителей. К охлажденной до 20°С реакционной массе добавляют 0,1 г свежеосажденной сухой однохлористой ;меди и 2,15 г ацетата 5а-прегнен-16-ол-3р-она-20 в 11 мл тетрагидрофурана, наблюдая повышение температуры до 30°С. Перемешивают 40 мин при комнатной температуре « приливают 0,67 мл ацетилхлорида. Перемешивают 1 час, добавляют 30 мл эфира и мл насыщенного раствора хлористого аммония, отделяют органический слой, промывают его 10%-ньш раствором тиосульфата натрия, затем насыщенным растворОМ хлористого аммония и сущат прокаленным cyльфaтo. магния. После отгонки растворителей получа ют 2,5 г малоподвижйого масла, хро.матографируют его на колонке с кислой окисью алюминия, выделяют 0,5 г исходно-го ацетата 5а-прегнвн-16-ол-3р-она-20 и 1,39 г (70%) кристаллической смеси Д -енолацетатов, из которой получают 1,19 г (60,5%) транс-изомера, т. пл. 151,5-152°С (метанол); а (диоксан). S Найдено, %: С 75,00; Н 9,60. С2бН4оО4 Вычислено, %: С 74,96; Н 7,68. Ппрлмртизобоетения Предмет и з о О р е т е.н и я Способ получения транс-диацетата 16а-метал-5а-прегне,н-17(20)-диола-3р, 20 изомеризацией тигоген.ина, .с последующим окислением, гидролизом, проведением реакции Гринья-Ю ра .с йодистым метилом в присутствии одно6хлористой меди и обработкой йодмагйиевого енолята ацетилхлоридо.м, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения технологии процесса, изомеризацию тигогения а проводят в ймеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой при 180°С в автоклаве, полученный псевдодиацетат непосредственно окисляют бихроматом натрия, гидролизуют продукт окисления непосредственно при к-ипя-. чении в уксусной кислоте, с выделением трансенолацетата известными приемами.