СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА, СОДЕРЖАЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛИ В 16а-ПОЛОЖЕНИИ Советский патент 1973 года по МПК C07J7/00 C07J17/00 

4

Изобретение относится к способу получения производных прегнана, содержащих в 16аположенпи алкил или тетрафурил и обладающих более высокой физиологической активностью по сравнению с незамещенными аналогами.

Известно присоединение триалкилборанов к алифатическим и монопиклическим а,|3-ненасыщенным кетонам с образованием после гидролиза промежуточного винилового эфира диалкилборной кислоты р-алкилзамещенных насыщенных кетонов.

Предлагаемый способ получения производных нрегнана, содержащих заместители в 16а-положении, основан на известной реакции и заключается в том, что 16-дегидропрегненолон обрабатывают триалкилбораном, взятым преимущественно в 3-5-кратном избытке, в среде полярного органического растворителя, например тетрагидрофурана, при кипячении, предпочтительно при инициировании кислородом воздуха, с носледующим разложением образовавщихся промежуточных борорганических соединений, желательно с помощью щелочной перекиси водорода, и выделяют целевой продукт известными приемами.

При взаимодействии ацетата 16-дегидропрегпенолона с тризтил-, три-н-бутил- и триизобутилбораном в среде тетрагидрофураиа с

2

выходом 30--40% получают соответствующие 16а-алкилзаме;щенные прегнаны и с выходом 10-30% выделяют 16а-тетрагидрофурил-Днрегнен-3|3-ол-20-он. Стероид кипятят с 3-5кратным избытком триалкилборана в среде тетрагидрофурана в течение 50-60 час. Инициирование кислородом - барботаж воздуха через реакционную смесь - сокращает время реакции до час (в случае триэтилборана без инициирования кислородом воздуха реакция вообще не идет). Ускорение реакции происходит, вероятно, вследствие образования перекисных промежуточных продуктов окисления триалкилборанов. Реакционную смесь

обрабатывают щелочной перекисью водорода для удалепия, борорганических соединений в виде производных борной кислоты, что облегчает последующее выделение стероидных продуктов реакции. Гидролиз водпо-метанольным раствором щелочи дает аналогичные результаты. Во всех случаях кроме соответствующих алкилзамещенных прегнанов образуется продукт присоединения молекулы растворителя к исходному стероиду. В реакции

с три-н-бутилбораиом оба соединения образуются примерно с одинаковым выходом. Участие растворителя в реакции было доказано проведением ее в изопропиловом спирте вместо тетрагидрофурапа. В этом случае

16а-тетрагидрофурилпроизводное не образу3ется. Строение и идентичность полученных соединений установлено по данным масс-спектроскопии и ПМР, элементарного .и спектрального анализов, встречным синтезом из ацетата дегидропрегненолона и соответствуюHU-IX алкилмагнийгалогенидов, а также по отсутствию депрессии температуры плавления в сг4ешанной пробе с заведомы.м образом. Пример 1. В трехгорлую колбу, снаб-женную холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 12,5 г три-н-бутилборана, прибавляют по каплям раствор 8 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 70 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды, заменяют капельную воронку капилляром, через который пропускают медленный ток воздуха, и кипятят 18 час при постоянном пропускании воздуха. После отгонки растворителя и большей части непрореагировавшего три-«-бутилборана в вакууме прибавляют к остатку 15 мл метанола, 35 мл 20%-ного водного раствора едкого натра и охлаждают до 0°С. К охлажденной реакционной смеси при энергичном перемешивании цри бавляют по каплям 30 мл 30%-ной перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 10-15°С, выдерживают в течение ночи пр1и комнатной температуре, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют хлороформом, экстракт объединяют с органическим слоем и промывают разбавленной соляной кислотой (1 : 1), водой, разбавленной NaHCOs, снова водой и сушат над безводным MgSO4. После удаления растворителей в вакууме маслообразный остаток (13,2 г) хроматографируют на колонке с силикагелем (150 м.еш), элюируют смесью гексан -эфир (65:35). Выделяют 2,7 г (32%) 16а-н-|бутил-А -прегнен-3|р-ол-20-она, т.- пл. 108-109,5° (водный метанол). ИК-спектр (КВг), ш-: 1705, 3i200-3400. Найдено, %: С 80,60; Н 10,63. С25Н4оО2. Вычислено, %: С 80,59; Н 10,82.; :При дальнейшем элюировании выделяют 2,9 г (33,5%) 16а-тетрагидрофурил-Д -прегнен-З-ол-20-она, т. пл. 166-178° С (водный метанол). ИК-спектр (СПС1з), слг-: 1700, 3605. Найдено, %: С 77,04; Н 9,86. CgsHseOsВычислено,%: С 77,67; Н 9,91. К 6,8 г три-н-бутилборана в атмосфере аргона прибавляют по каплям раствор 4 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана, кипятят 60 час, удаляют растворитель и непрореагировавший три-н-бутилборан, растворяют остаток в 20жл метанола, прибавляют 18 мл 30%-ного водного раствора NaOH и кипятят 6 час. Метанол удаляют в вакууме, добавляют к остатку воду и экстрагируют органическую часть хлороформом. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой и водой до нейтральной реакции и сушат над MgSO.i. Полученную осле удаления растворителей сырую реакцинную смесь (4,35 г) хроматографируют на олонке с силикагелем (150 жеш), элюируя месью гексан--эфир. Выделяют 1,21 г (29%) 16а-бутил-А5-прегнен-Зр-ол-20-она и 1,18 г (27,2%) Ша-тетрагидрофурил-Л -прегнен-3:р-ол-20-она. Пример 2. К 12,5 г триизобутилборана прикапывают раствор 6 г ацетата дегидропрегненолона в 65 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды, кипятят 20 час, непрерывно пропуская воздух. После обработки смеси, как указано в первой части примера 1, и хроматографирования получают 0,64 г (10,2%) 16аизобутил-|А5-прегнен-Зр-ол-20-она, т. пл. 162- 164°С (водный метанол), не дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образцом. ИК-спектр (КВг), слг-: 1705, 3200-3400. Найдено, %: С 80,66; Н 10,73. С25Н4о02. Вычислено, %: С 80,59; Н 10,82. При дальнейшем элюировании выделяют 2,08 г (32%) маслообразного 16а-тетрагидрофурйл-А -прегнен-Зр-ол-20-оиа. ИК-спектр (СНС1з) сж-1: 1700 и 3605. Пример 3. К 6,85 г триэтилборана в 25 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям раствор 4,8 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 20 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды, кипятят при барботаже воздуха с обратным холодильником в течение 16 час. После удаления тетрагидрофурана и большей части избытка триэтилборана в вакууме прибавляют к остатку 20 мл метанола и 20 мл 10%-ного водного раствора NaOH, охлаждают до 0°С, добавляют по каплям 10 мл 30%-ного раствора перекиси водорода, поддерживая температуру 10-15°С, и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Ортаническую часть экстрагируют эфиром, обрабатывают экстракт, как в примере 1, хроматографируют остаток (5,02 г) на колонке с силикагелем (150 лгеш), элюируя смесью гексан-эфир (85:15). Получают 1,7 г (32%) ацетата 16а-этил-Д - прегнен-Зр-ол - 20-она, т. пл. 123,5-125°С (водный метанол). ИК-спектр (КВг), ел-: 1705, 1735. Найдено, %: С 78,28; Н 9,90. С25НзбОз. Вычислено, %: С 78,08; Н 9,44. При дальнейшем элюировапии смесью гексан-эфир (70:30) выделяют 0,60 г (11%) ацетата 16а-тетрагидрофурил-А -прегнен-Зрол-20-она, т. пл. 140, 5-144,5°С (водный метанол), не дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с ацетатами, полученными при ацетилировани карбонолов. ИК-спектр (КВг), 1705, 1735. Найдено, %: С 75,45; Н 9,42. С27Н4оО,1. Вычислено, %: С 75,66; Н 9,41. При элюировании смесью гексан - эфир (60:40) получают 0,37 г (7%) 16а-этил-А- прегнен-Зр-ол-20-она,

т. пл. 162,5-166°С (водный метанол). ИК-спектр (КВг), слг-: 1705, 3200-3400.

Найдено, %: С 80,08; Н 10,36.

CasHs/iOg.

Вычислено, %; С 80,65; Н 10,01.

Пример 4. 1,78 г 16сс-тетрагидрофурилА5-прегнен-3|3-ол-20-она растворяют в 6 м.л пиридина и 5 мл уксусного ангидрида, выдерживают 42 час при комнатной температуре, добавляют несколько миллилитров метанола и возможно более полно отгоняют растворители. К остатку прибавляют воду, выпавшее масло экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, разбавленной соляной кислотой, ЫаНСОз, снова водой и сушат над MgSOi. Остаток (1,9 г после удаления эфира хроматографируют на колонке с силикагелем (150 лгеш), элюируя смесью гексан - эфир (80:20). Выделяют 0,85 г кристаллического ацетата 16а-тетрагидрофурил-Д -прегнен-Зр-ол-20-она, т. пл. 134,5-137°С (петролейный эфир).

ИК-спектр (КВг), 1705, 1735.

Найдено, %: С 75,68; Н 9,00.

С27Н4оО4.

Вычислено, %: С 75,66; Н 9,41.

Аналогично из 0,8 г 16сс-тетрагидрофурилА--прегнен-Зр-ол-20-она, 3 мл пиридина и 2 мл уксусного ангидрида получают 0,81 г закри6

сталлизовавшегося масла, после перекристаллизации которого из водного метанола нолучают 0,31 г ацетата 16а-тетрагидрофурил-Днрегнен-Зр-ол-20-она, т. нл. 127-134°С. Нри плавлении указанного ацетата в смешанной пробе с ацетатом, полученным выше (т. пл. 128-135°С), депрессии температуры плавления не наблюдается.

Нредмет изобретения

1.Способ получения производных прегнана, содерл ащих заместители в 16а-положении, отличающийся, тем, что 16-дегидропрегненолон обрабатывают триалкилбораном в среде полярного органического растворителя, например тетрагидрофурана, при кипячении с последуюгцим разложением образовавшихся промежуточных борорганических соединепий и выделением целевого продукта обычным способом.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что для разложения борорганических соединений реакционную смесь обрабатывают пделочной перекисью водорода.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что триалкилборан берут в 3-5-кратном избытке.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию инициируют кислородом воздуха.