Способ получения 5 -бром-6 -фтор-16 метил-3 ,17 -диоксипрегнан-20-она Советский патент 1974 года по МПК C07C169/30 

1

Предлагается способ получения нового 16а-метильного производного бромфторированных стероидов прегнанового ряда, являющихся соединениями с высокой физиологической активностью или ценными промежуточными продуктами в синтезе гормональных препаратов.

Известен способ получения 16а-метильного производного кортикостероидов путем взаимодействия А -1прегненол-За-диона-11,20 с метилмагняййодиодом по Гриньяру с последующим введением 17а-оксигруппы енолацетатным методом.

Применив известную реакцию к соответствующему 5а-бром-6р-фторпрегнану, авторы получили новое соединение - 5а-бром-6рфтор-1бсс-метил-3р, 17а-диоксипрегнан-20-он, обладающий ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения 5а-бром6р-фтор-16а-метил-3|3, 17а-диоксипрегнан-20она заключается в том, что раствор ацетата 5а-бром-6р-фтор-3р-окси-16-прегнен-20-она в алифатическом или циклическом эфире, иреимущественно в тетрагидрофуране, подвергают действию метилмагнийгалогенида в присутствии каталитических количеств соли меди, преимущественно хлорида или бромида одновалентной меди, образовавшуюся смесь геометрических изомеров соединения Гриньяра подвергают действию хлористого ацетила, избыток метилмагнийгалогенида и хлористого ацетила разлагают водным раствором хлористого аммония и полученную смесь изомеров 5а-бром-6р-фтор-16а-:метил-3р, 20-диацетокси17(20)-1прегнеиа экстрагируют бензолом, после удаления бензола остаток окисляют органической перкислотой в среде нейтрального органического растворителя, после чего смесь изомеров 5а-бром-6р-фтор-16а-метил - 17,20эпокси-Зр, 20-диацетоксицрегнана или 5абром-6р - фтор-1ба - метил-Зр - ацетокси-17аоксипрегнан-20-он подвергают омылению, целевой продукт выделяют известными приемами.

Реакцию Гриньяра проводят известным способом при помощи бромида, хлорида или метилмагниййодида при температуре, не превышающей 30°С. Самые лучшие результаты получают при медленном введении метилмагнийбромида, растворенного в бензоле с добавлением тетрагидрофураиа, в раствор исходного соединения в тетрагидрофуране при 15- 20°С. В качестве органической перкислоты применяют пербензойную, перуксусную и моноперфталевую кислоту, причем получают смесь изомеров. 5а-бром-6р-фтор-16а-метил-17,20эпокси-3,20-диацетоксипрегнана, или употребляют пермуравьииую кислоту, образующуюся

из смеси пергидроля и раствора муравьиновой

кислоты в уксусной кислоте, причем получают 5а-бром-6р-фтор-16а-метил-3р - ацетокси-Г7аоксипрегнан-20-он.

В качестве нейтрального органического растворителя в реакции окисления органической перкислотой используют преимущественно ароматический углеводород, например бензол, или его низшие алкильные гомологи, галоидированный алифатический углеводород, например хлороформ, хлористый метилен или хлористый этилен.

Омыление можно проводить как в щелочной, так и в кислой среде. При гидролизе в щелочной среде можно применять гидроокиси, карбонаты и кислые карбонаты щелочных металлов, однако самые хорощие результаты получены при использовании водно-метанольного раствора карбоната калия. При кислом же гидролизе наилучщие результаты получены при использовании водно-метанольного раствора перхлорной кислоты.

Применяемый в качестве исходного нродукта ацетат 5а-бром-6р-фтор-3р-окси-16-прегнеп20-он может быть синтезирован с высоким выходом, например, путем бромфторирования ацетата 16-дегидропрегненолона.

Пример 1. В колбу, защищенную от доступа влаги и кислорода потоком осущенного азота, вводят 8 г ацетата 5а-бром-6р-фтор-3рокси-16-прегнен-20-она, 43 мл безводного тетрагидрофурана и 0,4 г хлорида одновалентной меди. К интенсивно перемещиваемому содержимому колбы прикапывают небольщими порциями в течение 1 час раствор из 3 г метилмагнийбромида, 20 мл бензола и 2 мл тетрагидрофурана. Во время прикапывания температуру поддерживают 15-20°С, после чего содержимое колбы перемещивают еще в течение 40 минут при комнатной температуре, далее охлаждают до 15°С и медленно вводят в нее по каплям 3 мл свежеперегнанного хлористого ацетила в 7 мл бензола. Массу в колбе перемещивают при комнатной температуре в течение 1 час, добавляют 70 мл бензола. Колбу охлаждают и при постоянном перемешивании добавляют 75 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Содержимое колбы переливают в делительную воронку, удаляют водный слой, а бензольный слой промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого аммония и водой. После высушивания бензольного раствора безводным сульфатом натрия и упаривания растворителя получают 9 г смолообразного вещестна, содержащего свыше 80% изомеров 5абром-6р-фтор-16а - метил-Зр-20 - диацетокси17(20)-прегнена.

Этот продукт растворяют приблизительно в 100 мл эфира и к охлажденному раствору добавляют 10 мл 30 %-ного раствора перуксусной кислоты в уксусной кислоте, в «оторой следы серной кислоты предварительно нейтрализуют, добавляя 200 мл ацетата натрия. Смесь оставляют в темном месте в течение 4 суток. После истечения этого времени эфирный раствор промывают по очереди водой, кислым карбонатом натрия и водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия и эфир упаривают. При этом получают приблизительно 9 г густого масла, содержащего свыше 60% смеси изомеров 5а-бром-6|3 - фтод-16а-метил-17,20 - эпокси-Зр, 20-диацетоксипрегнана. Этот продукт растворяют в 80 мл -метанола и к раствору добавляют 30 мл 10%-ного водпого раствора карбоната калия. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем охлаждают, избыток карбоната калия нейтрализуют небольшим количеством уксусной кислоты в присутствии индикаторной бумаги и содержимое оставляют в холодном месте до следующего дня. Далее выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают охлажденным метанолом и водой. После высушивания получают 4,3 г 5а-бром6р-фтор-16а - метил-Зр, 17а - диоксипрегнан20-она т. пл. 204-206°С, который после перекристаллизации плавится при 210-213°С, -76°.

Найдено, %: С 58,90; Н 7,82; Вг 18,00; F 3,89; О 11,18.

Вычислено, %: С 59,34; Н 7,69; Вг 17,94; F 4,26; О 10,77.

Пример 2. Повторяют опыт по примеру 1, только вместо метилмагнийбромида используют 4 г метилмагниййодида. Получают 3,8 г 5а-бром-6р-фтор - 16а-метил-3р, 17а-диоксипрегнан-20-она, т. пл. 203-205°С.

Пример 3. 2 г сырого 5а-бром-6р-фтор16а-метил-3р-20-диацетокси - 17(20)-прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 10 мл хлороформа и после охлаждения смешивают с 30 мл 5%-ного хлороформного раствора пербензойной кислоты. Смесь оставляют до следуюшего дня при комнатной температуре. После отмывания от кислоты и высушивания хлороформного раствора последний упаривают, а сухой остаток омыляют воднометанольным раствором карбоната калия. Получают 0,9 г 5а-бром-6р-фтор-16а-метил-3р, 17а-диоксипрегнан-20-она, т. пл. 203-205°С.

П р и м е р 4. 6 г сырого 5а-бром-6р-фтор16а-метил-3р, 20-диа1цетокси-17(20)-прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют Б 40 мл эфира и после охлаждения смешивают с 30 мл 15%-ного раствора моноперфталевой кислоты в этиловом эфире. Смесь оставляют на 48 час. Затем выпавшую фталевую кислоту отфильт|ро;вы:ва1ют, раствор отмывают от КИСЛОТЫ так же, как в примере 1, и после омыления водно-метанольным раствором карбоната «алия получают 2,8 г 5а-бром-6р-фтор16а-метил-3р, 17а-диоксипрегнан-20-она, т. пл. 203-205°С.

Пример 5. 9 г сырого 5а-бром-6р-фтор16а-метил-3р, 20-диа1цетокси-17(20)-прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 50 мл уксусной кислоты, добавляют 8 мл

пергидроля и 4 мл 90%-ной муравьиной кислоты и нагревают при 40-50°С в течение 4 час. Затем раствор охлаждают и к нему при пер вмешав аи ИИ (приливаю г 200 мл холодной воды. Смесь оставляют до следующего дня. Далее отфильтровывают выпавший осадок, после высушивания он весит около 9,5 г и содержит свыше 60% 5сс-бром-6р-фтор-16аметил-Зр - ацетокси-17а - оксинрегнен-20-она. Осадок растворяют в 80 мл метанола, добавляют 30 мл 10%-ного водного раствора карбоната калия и дальше поступают, как в примере 1. Получают 4 г 5а-бром-6р-фтор-16аметил-3|3, 17а-диоксипрегпап-20-опа, т. ял. 205-207°С.

Пример 6. 4 г сырого 5а-бром-6|3-фтор1 ба-метил-17,20-эпокси-Зр, 20-диапетоксипрегнана, полученного согласно примеру 1, растворяют в 40 мл метанола, к раствору добавляют 4 мл 40%-.ного водного раствора перхлорной кислоты и оставляют при комнатной температуре iB течение 48 час. Затем закристаллизовавшийся 5а-бром-6р-фтор-16а-метил-3р, 17а-дпоксипрегнан-20-он отфильтровывают и промывают холодным метанолом и водой. После высушивания получают 1,8 г продукта, т. пл. 204-206°С.

П р и м е р 7. 4 г сырого 5а-бром-6|3-фтор16а-метил-3р - ацетокси-17а - оксипрегнан-20она, полученного согласно примеру 5, растворяют в 40 мл метанола, добавляют 4 мл 40%ного водного раствора перхлорной кислоты и оставляют на 48 час. После фильтрования, промывания и высушивания выпавшего осадка получают 1,5 г 5а-бром-6|3-фтор-16а-метил3|3, 17а-диоксипрегнан-20-она, т. пл. 205- 207°С.

Предмет изобретения

Способ получения 5а-бром-6р-фтор-16аметил-Зр, 17а-диоксипрегнан-20-она, отличающийся тем, что ацетат 5а-бром-6р-фторЗр-окси-16а-прегнен-20-она в алифатическом или циклическом эфире, преимущественно в тетрагидрофуране, подвергают воздействию метилмагнийгалогенида в присутствии каталитических количеств соли меди, преимущественно хлорида или бромида одновалентной меди, полученную смесь геометрических изомеров соединения Гриньяра подвергают действию хлористого ацетила, образующуюся смесь изомеров 5а-бром-6р-фтор-16а-метил-3р, 20-диацетокси-17(20)-прегнена окисляют органической перкислотой в среде нейтрального органического растворителя, оосле чего полученную смесь изомеров 5а-бром-6р-фтор-16аметил-17,20-эпокси-3р, 20-диацетоксипрегнана или 5а-бром-6р-фтор-16а - метил-Зр-ацетокси17а-оксипрегнан-20-он подвергают омылению и целевой продукт выделяют известными приемами.