Способ получения производных 15-стероидов Советский патент 1979 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ А15-СТЕРОИДОВ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных А 5-стероидов общей формулы

где R - атом водорода, триметилсилильный остаток или ацильная группа Ci-Cie;

R -т-этинильный, хлорэтинильный или пропинильный остаток;

X - атом кислорода или одна из групп

/Н

OR

или NOR где JR - атом водорода или ацильная группа , а R - атом водорода, ацильная групна или метильный радикал, обладаюодих ценными фармакологическими свойствами.

Использование известной реакции Гриньяра с кетогруппой стероида I позволяет получить новые производные А -стероидов, обладающие фармакологической активностью.

Цель изобретения - получение новых производных А -стероидов общей формулы I, что достигается описываемым способом, заключающимся в том, что 17-оксостероид общей формулы

:

{11)

уде Y - свободная или защищенная в виде кеталя кетогруппа; символ тгг в положениях 4,5/5,6 или 5,10 представляет собой двойную углерод-углеродщ ю связь, а другие связи - простые углерод-углеродные связи;

-А-В - двойная углерод-углеродная связь или группировка

Cl5-CiS

k

где R - триметилсилильная группа или 2 ацетильный остаток, подвергают взаимодействию с металлоорганическим этинильным, хлорэтинильным или пропинильным

соединением с получением соединения общей формулы I, где R - атом водорода, защитную групну Y отщепляют и в зависимости от желаемого значения R и X в конечном продукте, оксигруппу в положении 17 этерифицируют до или после отщепления защитной группы Y, и/или восстанавливают 3-кетогруппу с помощью комплексного гидрида металла при температуре от О до 50°С, или 3-кетогруппу вводят во взаимодействие с солью гидроксиламипа в присутствии основания до получения 3-оксима и в случае необходимости 3-оксигруппу этерифицируют от сложных эфиров, или 3-оксим этерифицируют до сложных или простых эфиров с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

Предлагаемый способ может осуществляться с помощью металлоорганического этинильного, хлорэтинильного или пропинильного соединения. Такими металлоорганическими соединениями являются, например, ацетилиды щелочных металлов: ацетилид калия и лития, хлорацетилид калия и лития, соответственно метилацетилид калия или лития.

Металлоорганическое соединение можно получать in situ и вводить во взаимодействие с 17-кетоном формулы II. Так, например, можно на 17-кетон в пригодном растворителе воздействовать ацетиленом и щелочным металлом, в особенности, калием, натрием или литием, в присутствии €4- или Сб-спирта, или аммиака, или, например, бутиллития. Литийхлорадетилид можно, например, получать из 1,2-дихлорэтилена и эфирного раствора метиллития.

В качестве металлоорганических этинильных соединений также используют этинилмагний- или этинилцинкгалогениды, в особенности этинилмагнийбромид или-йодид.

В качестве растворителей пригодны диалкиловые эфиры, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол и т. д.

Для этерификации 17-оксигруппы проводят взаимодействие с кислотами или ангидридами кислот в присутствии более сильных кислот, например трифторуксусной кислоты или я-толуолсульфокислоты, при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре; или взаимодействие с ангидридом кислоты в присутствии третичного амина при нагревании, примерно при 20-200°С.

Если в качестве третичного амина применяют вместе пиридин и 4-(диметиламино)пиридин, то этерификация может проводиться при комнатной температуре.

Отщепление 3-кетозащитной группы, которое может осуществляться до или также после возможной этерификации, осуществляют по известным методам. Для расщепления кеталя используют, например, минеральные кислоты: хлорную кислоту, серную

кислоту или соляную кислоту, или органические кислоты, например щавелевую кислоту. Расщепление кеталя проводят, например, в спиртовом растворе или в других полярных растворителях, например ацетоне, при температуре примерно от 20 до 100°С.

Восстановление осуществляют путем гидрирования гидридом металла. В качестве

доноров водорода в особенности оказываются пригодными комплексные гидриды, например боргидрид натрия и литийтри(трег-бутокси) -алюминийгидрид. Восстановление с помощью боргидрида натрия

осуществляют предпочтительно в водноспиртовом растворе и восстановление с помощью литий-три- (трет - бутокси) - алюМинийгидрида - в эфирном растворе. Чтобы избежать одновременного восстановления

углерод-углеродных двойных связей, применяют мягкие реакционные условия, т. е. восстановление проводится при О-50°С.

Для этерификации оксигруппы в положении 3 проводят взаимодействие с ангидридом кислоты или галоидангидридом кислоты в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина или триэтиламина, при комнатной температуре. 3-Оксигруппу можно также этерифицировать с помощью ангидрида кислоты при использовании сильной кислоты, как я-толуолсульфокислота, или с помощью соответствующей кислоты и ангидрида трифторуксусной кислоты при комнатной температуре.

При этерификации в присутствии кислого катализатора при комнатной температуре или в присутствии основного катализатора при повышенной температуре 20- 200°С одновременно могут также этерифицироваться оксигруппы в 3- и 17-положении.

Взаимодействие 3-кетона с солью гидроксиламина с образованием оксима обычно проводят в присутствии основания. В качестве оснований пригодны, например, пиридин, коллндин или бикарбонат натрия, карбонат натрия, ацетат натрия и гидроокись натрия, в водно-спиртовом растворе. В качестве солей гидроксиламина пригодны гидрохлорид или гидросульфат. Взаимодействие проводят при 20-150°С.

3-Оксим можно этерифицировать или превращать в простой эфир по обычным методам. Этерификацию осуществляют, например, с помощью соответствующей кислоты или галоидангидрида, или ангидрида этой кислоты Б присутствии третичного амина, например пиридина или коллиднна, при комнатной температуре. В качестве

третичного амина пригоден также 4-диметиламинопиридин в пиридине. В случае, если должны этерифицироваться обе свободные оксигруппы 3-оксим-17-карбинола одновременно, то работают при 20-150°С

или этерифицируют с помощью соответствующей кислоты в присутствии ангидрида трифторуксусиой кислоты или аигидрида соответствующей кислоты в присутствии сильной кислоты, например трифторуксусной, хлорной или п-толуолсульфокисЛоты. Образование простого эфира 3-оксима с алкильной или циклоалкильной группой осуществляют обычно с помощью соответствующего алкил- или циклоалкилгалогенида в присутствии сильного основания, как раствор едкого натра, при использовании полярного растворителя, например гексаметилфосфортриамида, при О-30°С или в присутствии сильного основания, как гидрид натрия, при использовании простого эфира - тетрагидрофурана, или полярного растворителя, как диметилсульфоксид, при 30-100°С. Образование простого эфира 3-оксима также может происходить с помощью диазоалкана, предпочтительно, с помощью диазометана. Пример 1. 17сс-Этинил-17р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-он. 7,5 г магниевых стружек в 140 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 25 мл бромистого этила с образованием этилмагнийбромида. К этому раствору Гриньяра добавляют 300 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом примерно в течение 40 мин пропускают ацетилен. Затем прикапывают раствор 5 г 18-метил-3,3(2,2 - диметил - Г,3 - пропандиол)-5- и 5(10),15-эстрадиен-17-она в 200 мл тетрагидрофурана и раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Спустя 2 ч раствор осторожно смешивают с раствором хлористого аммония, и разбавляют эфиром. Органическую фазу многократно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле с помощью смеси 2,5-2,9% ацетона с гексаном получают 3,1 г 17а-этинил - 18-метил - 3,3- (2,2-диметил-1,3 - пропилендиокси)-5,15- и 5(10),15эстрадиен-17р-ола, которые перемешивают в 70 мл метанола и 14 мл воды с 2,3 г щавелевой кислоты в течение 40 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Раствор разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и обрабатывают активным углем. После перекристаллизации из смеси ацетон/гексан получают 1,4 г 17а-этинил-17р-окси - 18 - метил - 4,15-эстрадиен3-она; т. пл. 197,9°С. Пример 2. 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-З-он. 3,0 г магниевых стружек в 56 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 9,6 г бромистого этила с получением этилмагнийбромида. Раствор Гриньяра разбавляют 100 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0°С. В течение 30 мин пропускают ацетилен, затем прикапывают раствор 2,0 г 18-метил - 3,3-(2,2 - диметил - 1,3-пропилепдиокси)-15а - триметилсилилокси - 5- и 5(10)-эстрен - 17 -она в 80 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Раствор обрабатывают по примеру 1. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси 3,5-4,5% ацетона с гексаном элюируют 700 мг 17а-этинил-18 - метил-3,3-(2,2-диметил-Г,3 - пропилендиокси) - 5(10);15-эcтpaдиeн-17p-oлa; т. пл. 223-225°С (разложение), которые по примеру 1 перемешивают с 500 мг щавелевой кислоты в 12 мл метанола и 1,5 мл воды в течение 15 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Сырой продукт перекристаллизуют из смеси ацетона с гексаном. Выход 510 мг 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 190-192°С. Пример 3. 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-он. 5,0 г магниевых стружек в 100 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 18 мл бромистого этила с образованием этилмагнийбромида. Раствор разбавляют 100 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0°С. В течение 30 мин пропускают ацетилен, затем добавляют раствор 4,5 г 15аацетокси - 18-метил-3,3-(2,2-диметил-1,3пропилендиокси)-5- и -5(10)-эстрен-17-она в 80 мл тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и обрабатывают по примеру 1. Полученный сырой 17а-этинил-18-метил3,3-(2,2-диметил-1,3 - пропилендиокси)-5, 15-5(10)-15-эстрадиен-17р-ол (3,7 г) в 70 мл метанола и 14 мл водь перемешивают с 2,5 г щавелевой кислоты в течение 45 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Раствор разбавляют эфиром, промывают водой и сушат над с)льфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 2,1 г 17а-этинил-17р-окси-18метил-4,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 189- Пример 4. 17р-Ацетокси-17а-этинил18-метил-4,5-эстрадиен-3-он. Раствор 2,0 г 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-она в 40 мл коллидина и 13 мл ацетангидрида кипятят в токе азоа в течение 5 ч. Поеле охлаждения аствор выливают в смесь воды со ьдом. Продукт реакции экстрагируют лористым метиленом, промывают поледовательно 2 н. соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Сырой проукт хроматографируют на силикагеле. Смесью 25-30%-ного уксусного эфира с ексаном элюируют 950 г 17р-ацетокси-17атинил-18-метил - 4,15 - эстрадиен-3-она, оторый после перекристаллизации из смеи ацетон - метанол плавится при 163- 164°С.. ,

Пример 5. 17а-Этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-он.

500 мг 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4, 15-эстрадиен-З-она в 2 мл ангидрида масляной кислоты и 2 мл коллидина нагревают в течение 10 ч в атмосфере азота и при температуре кипения с обратным холодильником. Обрабатывают как описано в примере 4. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 310 мг 17а-этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4,15 - эстраднен-3-она, который после перекристаллизации из смеси ацетон - метанол нлавится при 160- 162°С.

Пример 6. 17а-Этинил-17р-гецтаноилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-он,

300мг 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15эстрадиен-З-она и 2 мл ангидрида энантовой кислоты и 2 мл коллидина перемешивают в течение 17 ч в атмосфере азота при 170°С. Продукт реакции обрабатывают но примеру 4. Избыточную энантовую кислоту удаляют путем перегонки с водяным паром. Полученный после экстракции эфиром продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан.

. Получают 175 мг 17а-этинил-17р-гептаноилокси-18-метил-4,15-эстрадиен - 3-она в виде масла.

Пример 7. 17сс-Этинил-18-мeтил-17poктaнoилoкcи-4, 15-эстр адиен-3-он.

Из раствора 3,5 мл ангидрида каприловой кислоты в 250 мл бензола отгоняют 50 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 3,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют 4,0 г 17а-этинил-17р-окси-18метил-4,15-эстрадиен-З-она и перемешивают дальнейшие 2 ч. Реакционный раствор при охлаждении льдом смешивают с 50 мл смеси ацетона с водой (1:1) перемешивают 30 мин и затем сгущают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Смесью 14-18%-ного уксусного эфира с гексаном элюируют 2,3 г 17а-этинил-18-метил - 17р - октаноилокси - 4,15эстрадиен-З-она в виде масла.

Пример 8. 17а-Этинил-18-метил-17рундеканоилокси-4,15-эстрадиен-3-он.

Из раствора 4,0 г ундециловой кислоты в 300 мл бензола отгоняют 50 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 4,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют 4,0 г 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-ояа. Перемешивают 2,5 ч и раствор обрабатывают по примеру 7. Сырой продукт хроматографируют на силикателе смесью 18-25%-ного уксусного эфирна с гексаном.

Получают 2,6 г 17а-этинил-18-метил-17рундеканоилокси-4,15 - эстрадиен-3-она в виде масла.

Пример 9. 17сс-Этинил-17р - гексадека5 поилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-он.

Из раствора 4,1 г пальмитиновой кислоты в 200 мл бензола отгоняют 40 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 2,3 мл ангидрида трифторук10 сусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют 4,2 г 17а - этинил - 17р - окси-18-метил-4,15эстрадиен-3-она и перемешивают еше 2 ч. Продукт реакции смешивают цри охлаждении льдом с 30 мл смеси ацетон - вода 15 (1:1), перемешивают 30 мин и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают в вакууме досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают 10 мл 20 10%-ного раствора едкого натра. Выпавший осадок пальмитата натрия отсасывают, раствор промывают до нейтральной реакции, высушивают и сгуш,ают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на сили5 кагеле.

Смесью 12-16%-ного уксусного эфира с гексаном элюируют 2,8 г 17а-этинил-17ргексадеканоилокси-18-метил - 4,15 - эстрадиен-3-она в виде масла.

0 Пример 10. 17а-Этинил-17р-окси-18метил-4,15-эстрадиен-З-он.

Ацетилен в течение примерно 45 мин пропускают через охлажденный ледяной водой раствор 100 мл я-бутиллития (примерно 15%-ный в гексане) в 350 мл тетрагидрофурана. Затем цри перемешивании прикапывают 10,0 г 18-метил-3,3-(2,2-диметил-Г,3-процилендиокси) - 5- и -5(10)-15эстрадиен-17-она в 100 мл тетрагидрофура0 на. Спустя 30 мин раствор смешивают с насьоденным раствором хлористого аммония, разбавляют уксусным эфиром, промывают водой н высушивают над сульфатом натрия. Раствор сгуш,ают в вакууме досуха, 5 причем получают 11,4 г сырого 17а-этинил18-метил-3,3-(2,2 - диметил-1,3-пропилендиокси)-5- и -5(10),15 - эстрадиен-17р-ола, которые суспендируют в 70 мл ацетона. Добавляют 0,1 мл концентрированной соляной 0 кислоты, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и раствор выливают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, растворяют в уксусном эфире и высушивают над сульфатом натрия. После 5 хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью 20%-ного ацетона с гексаном получают 4,8 г 17а - этинил-17р - окси-18-метил-4,15 - эстрадиен-3-она; т. пл. 199-200°С.

0 Пример И. 17р-Ацетокси-17а - этинил- . 18-метил-4,15-эстрадиен-З-он.

К 2,0 г 17об-этинил - 17р-окси-18-метил4,15-эстрадиен-З-она в 20 мл хлористого метилена добавляют 40 мл ацетангидрида и 10 мг п-толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 6 ч при комнатной температуре, затем разбавляют уксусным эфиром, промывают до нейтральной реакции раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия. После хроматографирования на силикагеле смесью 7-9%-ного ацетона - гексан получают 560 мг 17|3-ацетокси-17а-этицил-18-метил-4,15 - эстрадиен-3-она; т. пл. после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан 163-164°С.

Аналогичным образом получают 17р-бутирилокси-, гептаноилокси-, октаноилокси-, ундаканоилокси- и гексадеканоилокси-17аэтинил-18-метил-4Л5-эстрадиен-3-он.

Пример 12.17а-Этинил-17р-триметилсилилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-он.

1,5 г 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15эстрадиен-3-она в 30 мл пиридина при охлаждении льдом смешивают с 8 мл триметилхлорсилана. Спустя 3 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, растворяют в хлористом метилене, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После обработки сырого продукта в ацетоне активным углем и перекристаллизации из смеси ацетон - гексан получают 1,18 г 17а-этинил-17р-триметилсилилокси - 18-метил-4,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 158-159°С.

Пример 13. 17а-Этинил-18 - метил-4, 15-эстрадиен-3,|3,17р-диол.

К 2,0 г 17а-этинил-17|3-окси - 18-метил-4, 15-эстрадиен-З-она в 60 мл тетрагидрофурана медленно добавляют раствор 5,0 г литий-три-(грег - бутокси)-алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при комнатной темепратуре в атмосфере азота. Раствор приливают при перемешивании в содержаш,ую серную кислоту ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографирования сьфого продукта на силикагёле смесью 10-13%-ного ацетона с гексаном и перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 400 мг 17а-этинил-18-метил4,15-эстрадиен-Зр,17р-диола; т. пл. 143- 144°С.

Пример 14. 17р-Ацетокси-17а-этинил18-метил-4,15-эстрадиен-3,|3-ол. 1,5 г 17р - ацетокси-17а - этинил-18-мeтил4,15-эcтpaдиeн.-3-oнa в 40 мл тетрагидрофурана аналогично примеру 13 вводят во взаимодействие с 4,5 г литий-три-(г/7ег-бутокси)-алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана. Спустя час раствор выливают в содержашую серную кислоту ледяную воду и обрабатывают аналогично примеру 13. После хроматографирования , сырого продукта на силикагёле смесью 5-8%-ного ацетона с гексаном получают 530 мг 17рацетокси-17а - этинил - 18 - мeтил-4,15-эcтpaдиeн-3p-oлa.

Пример 15. 17а-Этинил-18-метил-17ртриметилсилилокси-4,15-эстрадиен-Зр-ол.

2,0 г 17а-этинил-18-метил-17р-триметилсилокси-4,15-эстрадиен-З-она в 60 мл тетрагидрофурана по примеру 13, вводят во взаимодействие с 5 г литий-три-(трет-бутоксн)-алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана. Раствор спзстя 45 мин выливают в ледяную воду и обрабатывают по

примеру 13. После хроматографирования сырого продукта на силикагёле смесью 4- 7%-ного ацетона с гексаном получают 960 мг 17а-этинил-18-мeтил-17|3-тpимeтилcилилoкcи-4,1 5-эстрадиен-Зр-ола.

Пример 16. Зр-Ацетокси-17а-этинил-18метил-4,15-эстрадиен-17р-ол.

230 мг 17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-3р,17р-диола в 3 мл пиридина перемешивают с 1,5 мл ацетангидрида в течение

2 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают последовательно разбавленной серной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. После очистки сырого продукта путем препаративной хроматографии (система : эфир/хлороформ 8:2) получают 115 мг Зр-ацетокси17а-этинил-18-метил - 4,15 - эстрадиен - 17рола.

Пример 17. 17а-Этинил-Зр-гептаноилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-17р-ол.

800 мг 17а-этннил-18-метил-4,15-эстрадиен-3р,17р-диола в 5 мл пиридина перемешивают с 3 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 4-х часов при комнатной темнературе. Раствор разбавляют бензолом и подвергают перегонке с водяным паром. Реакционную смесь экстрагируют из водного остатка после перегонки с помошью хлористого метилена.

После хроматографирования сырого продукта на силикагёле смесью ацетон - гексан получают 210 мг 17а-этинил-33-гептаноилокси-18 - метил-4,15-эстрадиен-17р-ола в

виде маслянистого продукта.

Пример 18. 17а-Этинил-Зр-изопропилсульфонилокси-18-метил - 4,15 - эстрадиен17Р-ОЛ. Раствор 450 мг 17а-этинил-18-метил-17ртриметилсилилокси-4,15-эстрадиен-Зр-ола в 40 мл абсолютного бензо.ла при комнатной температуре смешивают с 5 мл триэтиламина и затем при интенсивном перемешивании с 2,5 мл хлоргидрида изопронилсульфокислоты. Перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирную базу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный сырой 17а-этинил-3р-изопропилсульфонилокси-18-метил - 17р - триметилсилилокси-4,15-эстрадиен (430 мг) при комнатной температуре смешивают с 50 мл солянокислого метанола и перемешивают в

течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор нейтрализз ют раствором бикарбоната натрия II затем сгущают в вакуз ме. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографгфовапия сырого продзкта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 170 мг 17а-этинил33 - изопропилсульфоиилокси- 18 - метил-4 15-эстрадиен-17|р-ола. Пример 19. 17а - Этинил-18-метил-Зр 17р-диундеканоилокси-4,15-эстрадиен. Из раствора 4,0 г зндециловой кислоты в 300 мл бензола отгоняют 50 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 4,5 мл ангидрида трифторл ксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют 3,2 г 17а - этинил - 18 - метил - 4, 5-эстрадиен-Зр,17|р-диола. Перемешивают 2,5 часа и реакционный раствор смешивают с 50 мл смеси ацетон - вода (1 : 1). Смесь перемешивают 30 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают раствором бикарбоната натрия н водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографирования сыоого продзкта на силикагеле смесью 15-20%-ного уксусного эфира с гексаном получают 1,3 г 17а-этинил-18метил - 3(3,17|3 - диундекапоилокеи - 4,15 - эстрадиена в виде масла. Пример 20. 17|3-Ацетокси-17а-этииилЗр-гептаноилокси-18-метил-4,15-эстрадиен. 450 мг 17р-ацетокси-17а-зтинил-18-метил4,15-эстрадиен-36-ола в 3 мл пиридина перемешивают с 2,5 мл ангидрида энаитовой кислоты в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют бензолом и обрабатывают аналогичном примеру 17. После хроматографирования сырого продукта на силикягеле смесью ацетон - гексан получают 85 мг 17|3-ацетокси-17а-этннил-3|3-гептаноилокси-18 - метил-4,15-эстрадиена в виде масла. Пример 21. 17а-Этилен-36,17В - дигексадрканоилокси-18-метил-4,15-эстрадиен. Из раствора 5 г пальмитиновой кислоты в 250 мл бензола отгоняют 65 мл. После охлаждения до комнатной температуры прикапывают 2,8 мл ангидрида трибторуксусной кислоты и спустя 30 мин добавляют 2.7 г 17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-Зр,17В-диола. Спустя 5 часов реакционную смесь при охлаждении льдом смешивают с 35 мл смеси ацетона с водой (1 : 1), перемешивают 30 мин и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают 10 мл 10%-ного раствора едкого натра. Выпавший осадок пальмитата отсасывают, раствор промывают до нейтральной реактгии, высушивают и сгущают в вакууме. СЫРОЙ ПРОДУКТ хпоматографируют на силикагеле. С помощью смеси з ксусный эфир - гексан получают 820-мг 17а-этинил-3|3,17,6-дигексадека1юилокси-18 - метил-4,15-эстрадиена. Пример 22. 17а-Этинил-18-метил-3-оксимино-4,15-эстрадиен-173-ол. К 2,0 г 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4, 15-эстрадиен-З-она в 60 мл метанола и 2 мл воды добавляют 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натрия. РеакиионнзЮ смесь перемешивают 2,5 ч ПРИ 65°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сзшат иад езльфатом натрия. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетой - гексан получают 350 мг 17а-этинил18-метил-З - оксимино-4,15 - эстрадиен-17|5ола: т. пл. . Пример 23. 17р)-Ацетокеи - 17р-этинил18-метил-4,15-эстрадиен-3-оиоксим. 2,4 г 17р-ацетокси-17а - этинил-18-метил4,15-эстрадиеи-З-она в 60 мл метаиола и 2 мл воды вводят во взаимодействие, как оиисаио в примере 22, с 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натрия. Спустя 1,5 часа реакционную смесь обпабатызают аналогичио примеру 22. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 760 мг 17р)-ацетокси-17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-3-оноксима. Пример 24. 17а - Этииил-18-метил-17рундеканилокси-4,15-эстрадиен-3-оноксим. 1,9 г 17а-этинил-18 - метил - 176-ундеканоилоксн-4,15-эстрадиен-З-она в 50 мл метанола и 1,5 мл воды вводят во взаимодействие, как описано в примере 22, с 1,0 г гидроксиламиигилрохлорида и 1,0 г бикарбоната натрия. Реакционную смесь спустя 2 ч обрабатывают аналогнчно примеру 22. Сырой продз кт хроматограЛируют на силикагеле смесью яцетон - гексан. Получают 600 мг 17а-этинил-18-метил17Р-ундеканоилокси-4,15-эстрадиен-3 - оноксима в виде мяс.ла. Пример 25. 17а - Этинил-З-метоксимино-18-метил-4,15-эстрадиен-17р-ол. 4.8 г 17а-этинил - 18 - метил-3-оксимино4,15-эстрадиен-176 - ола в 100 мл гексаме-. тил(Ьосфортриамида ПРИ охлаждении льдом и ППОПУСКЯЯИИ язотя смешивают с 10 мл 5%-ного раствора гидроокиси натрия и 10 мл йодистого метила. Сиустя 1 ч раствор выливают в СОЛЯНОКИСЛУЮ (содержащую со-. ляную кислоту) смесь воды со льдом. Экстрагирз ют эфиром, промывают пяствор водой до нейтральной реакции и сун1ат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. 700 jfr 17а-этинил - 3-метоксн мино-1Я-метил - 4,15 - эстрадиент - 7р-ола, Т. пл. 149-150°С. П р I г е р 26, 17-.,- тинил-3-циклопентилксимино-18-г.:стил-4,15-эстрадиен-17Р-ОЛ. 2,7 г 17а-этинил - 18-метил-3-оксимино-4, 15-эстрадиен-17р-ола в 65 мл гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре и в атмосфере азота вводят во взаимодействие с 7 мл 25%-ного раствора гидроокиси натрия и 7 мл циклопентилбромида и спустя 4 ч обрабатывают аналогично примеру 25. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан и получают 145 мг 17а-этинил-3-циклопентилоксимино-18-метил - 4,15 - эстрадиен17р-ола. Пример 27. 3-Ацетоксимино-17а-этинил-18-метил-4,15 - эстрадиен-17р-ол. 250 мг 17а - этинил-18-метил-З-оксимино4,15-эстрадиен-17р-ола в 3 мл пиридина перемешивают с 1,5 мл уксусного ангидрида в течение I ч при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют хлористым метиленом, промывают последовательно разбавленной серной кислотой и водой и высушивают над сульфатом натрия. Сырой продукт очиш,ают путем препаративной хроматографии (система : эфир/хлороформ 8:2). Получают 135мг 3-ацетоксимнно-17аэтинил-18-метил-4,15-эстрадиен- 17р-ола. Пример 28. 17а - Этинил-3-изобутирилоксимино-18-метил-4,15-эстрадиен-17р-ол. 380 мг 17а - этинил-18-метил-З-оксимнно4,15-эстрадиен-17|3-ола в 4 йл пиридина перемешивают с 2 мл ангидрида изомасляной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре. После обработки аналогично примеру 27 и хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 170 мг 17а-этинил-3 - изобутирилоксимино-18-метил-4,15-эстрадиен-17р-ола. Пример 29. 17а-Этинил-3-гептаноилоксимино-18-метил-4,15-эстрадиен-17р-ол. 700 мг 17а - этинил-18-метил-З-окисимно4,15-эстрадиен-17р-ола в 5 мл пиридина перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре с 3 мл ангидрида энантовой кислоты. Раствор разбавляют бензолом и подвергают перегонке с водяным паром. Продукт реакции экстрагируют из водного остатка после перегонки с помоидью хлористого метилена. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 190 мг 17а-этинил-3-гептаноилоксимино-18-метил-4,15-эстраднен - 17рола в виде маслянистого продукта. Пример 30. 17р-Ацетокси-3 - ацетокснмино- 17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен. Г 460 мл 17р-ацетокси - 17а - этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-3-оноксима 5 мл пиридина перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с 2 мл уксусного ангидрида. Раствор выливают в смесь воды со льдом и обрабатывают как описано в примере 27. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан. Получают 290 мг 17р-ацетокси-2-ацетоксимино-17а-эти.иил-18-метил-4,15 - эстрадиена. Пример 31. 17р - Ацетокси-17а-этииилЗ-изобутирилокснмино-18-метил - 4,15 - эстрадиен. 400 мг 17р-ацетокси-17сс-этинил-18-метил4,15-эстрадиен-З-оноксима в 4 мл пиридина перемешивают с 2 мл ангидрида изомасляной кислоты в течение 30 мин 1ipH комнатной температуре. После обработки аналогично примеру 27 и хроматографирования сырого продукта на силикагеле получают 180 мг 17р - ацетокси - 17а-этинил-3-изобутирилоксимино-18-метил-4,15-эстрадиена. Пример 32. 17р - Ацетоксн - 17а-этинил-3-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15эстрадиен. 800 мг 17р - ацетокси - 17а-этннил-18-метил-4,15-эстрадиен-3-оноксима в 6 мл пиридина перемешивают с 3,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 2,5 ч при комнатной температзфе. Раствор разбавляют бензолом н обрабатывают аналогично примеру 29. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 380 мг 17р-ацетоксн-17а-этинил-З-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15-эстрадиена. Пример 33. 17р - Ацетокси-17а-этинил3-метоксимиио-18-метил-4,15-эстрадиена. 1,3 г 17р - ацетокси-17а - этинил - 18-метил-4,15-эстрадиен-3-оноксима в 30 мл гексаметилфосфортриамида вводят во взаимодействие аналогично примеру 4 с 3,5 мл 25%-ного раствора гидроокиси натрия в 3,5 мл йодистого метила. Спустя 1,5 ч раствор выливают в содержаш:ую солянз ю кислоту смесь воды со льдом и обрабатывают аналогично примеру 25. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 580 мг 17р-ацетокси-17а-этинил-З-метоксимино-18-метил - 4,15-эстрадиеиа. Пример 34. 3-Ацетоксимино-17а-этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4,15 - эстрадиен. 500 мг 17а-этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-оноксима в 5 мл пиридина перемешивают с 25 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь воды со льдом и обрабатывают по примеру 27. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 370 мг 3-ацетоксимино-17аэтиннл-17р-бутирилокси-18-метнл - 4,15 - эстрадиена. Пример 35. 17а-хлорэтинил-17р-окси18-метил-4,1 б-эстрадиен-3-он. К 2,3 мл 1,2-дихлорэтилена в 40 мл абсолютного эфира в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 32 мл

15

2 м эфирного раствора метиллития. Спустя 30 мин прикапывают 2,0 г 18-метил-3,3-(2, 2-диметил - Г,3 - пропилендиокси)-5- и -5(10),15-эстрадиен-17-она в 70 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1,5 ч при 60°С. После охлаждения раствор осторожно смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан.

Получают 1,2 г 17а - хлорэтинил-3,3-(2, 2 - диметил-1,3 - пронилендиоксн)-18-метил-5- и -5(10),15-эстрадиен-17р-ола, которые в 10 мл метанола и 1 мл воды перемешивают 4 ч при 65°С с 400 мг щавелевой кислоты. Раствор нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, промьтвают водой и сушат над сульфатом натрня.

После очистки путем препаративной хроматографии(система : эфир/хлороформ 8 : 2) и перекристаллизации нз смесн ацетон - гексан получают 170 мг 17а-хлорэтинил-17р-окси-18 - метил-4,15 - эстрадиен-3она; т. пл. 153-154°С.

Пример 36. 17р-Ацетокси - 17а - хлорэтиннл-18-метнл-4,15-эстрадиен-З-он.

1,0 г 17а - хлорэтинил - 17р - окси - 18-метил-4,15-эстрадиен-3-она в 10 мл пиридина перемешивают с 5 мл уксусного ангидрида и 50 мг 4-(диметиламино) - ниридина в течение 4 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор выливают в содержащую серную кислоту смесь воды со льдом. Выпавший в осадок продукт отсасывают, растворяют в хлористом метилене, промывают водой и сушат над сульфатом натрня. После хроматографнровання сырого продукта на силнкагеле смесью ацетона с гексаном получают 760 мг 17|3-ацетокси17а-хлорэтинил-18-метил-4,15 - эстрадиен-3она.

Пример 37. 17р - Бутирнлокси - 17ахлорэтиннл-18-метил-4,15-эстр адиен-3-он.

400 мг 17а-хлорэтинил-17р - оксн-18-метил-4,15-эстрадиен-3 - она в 4 мл пиридина перемешивают с 2 мл масляного ангидрида и 20 мг 4-(днметнламнно)-пиридина в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт реакции вносят в нодкнслепную серной кислотой смесь воды со льдом и обрабатывают но нрнмеру 36.

После хроматографирования сырого продукта на снликагеле смесью ацетона с гексаном получают 220 мг 17р - бутирилокси17а - хлорэтинил - 18-метил-4,15-эстрадиен3-она.

Пример 38. 17а - хлорэтинил-18-метил17р - ундеканонлокси-4,15-эстрадион-3-он.

Из раствора 3,5 г ундециловой кислоты в 300 мл бензола отгоняют 70 мл. После охлаждения до комнатной температуры сме16

шивают с 4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Снустя 30 мин добавляют 3,2 г 17а - хлорэтинил - 17р - окси-18-метил-4,15эетрадиен-3-она. Перемешивают 2,5 часа. 5 При охлаждении льдом смещивают с 50мл смеси ацетона с водой (1: 1), перемешивают 30 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают раствором бикарбоната 10 натрия и водой и над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографнруют на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир - гексан получают 1,1 г 17сс-хлорэтинил-18-метил - 17р - ундеканоилокси - 4, 5 15-эстрадиен-З-она в виде масла.

Пример 39. 17а - Хлорэтинил-18-метил4,15-эстрадиен-Зр,17р-диол.

К 1,2 г 17а - хлорэтинил - 17,р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-З-она в 30 мл тетрагид0 рофурана медленно добавляют раствор 3,0 г лнтий-три-(трет-бутокси) - алюмннийгидрнда в 25 мл тетрагндрофурана и перемещивают 1 ч нрн комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор выливают при нере5 мещнванин в подкисленную серной кнслотой воду со ль/чом. Вьшавшнй в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и над сульфатом натрня.

0 После хроматографировання сырого продукта на силнкагеле смесью ацетона с гексаном получают 380 мг Па - хлорэтинил18-метнл - 4,15 - эстрадиен-3р,17р-диола.

Пример 40. 17В - Ацетоксн-17а-хлор5 этнннл-18-метил-4,15-эстрадиен-3-ол.

900 мг 17р - ацетокси-17а - хлорэтинил18-метил - 4,15-эстрадиен-З-она в 25 мл тетрагндрофурана вводят во взаимодействие, как описано в примере 39, с 2,3 г лнтий0 три-(трет - бутоксн) - алюминийгндрида в 20 мл тетрагндрофурана. Спустя I ч раствор выливают в подкисленную серной кислотой воду со льдом н обрабатывают аналогично примеру 5.

5 После очнсткн сырого продукта путем препаративной хроматографии (система: : эфнр/хлороформ, 8:2) получают 410 мг 17(5 - ацетокси - 17а - хлорэтинил-18-метнл4,15-эстр аднен-Зр-ола. 0

Пример 41. 17р - Ацетокси - 17а-хлорэтинил-Зр - гептанонлоксн-18-метил-4,15 -эстрадиен.

400 мг 17р ,- ацетокси-17сс - хлорэтинил5 18 - метил - 4,15-эстрадиен-Зр-ола в 3 мл ннрндина перемешивают с 2,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 3 ч нри комнатной температуре. Раствор разбавляют бензолом и подвергают перегонке с во0 дяным паром. Реакцнонный продукт экстрагируют из водного остатка после перегонки хлористым метиленом.

После хроматографирования сырого продукта на силнкагеле смесью ацетОн - гексан нопхчают 170 мг 17р - ацетоксн-17а- -jy XvTop3THHH.4-3p-гептаиоилокси - 18 - метил4,15-эстрадиена. Пример 42. 17а - Хлорэтинил - 18-метил-3-оксимино-4,15-эстрадиен-17р-ол. К 2,3 г 17а-хлорэтииил - 17р - окси- 18метил-4,15-эстрадиен-3-она в 60 мл метанола и 2 мл воды добавляют 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 65°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографнрования сырого нродукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 1,4 г 17а - хлорэтинил-18-метил-3-оксимино - 4,15 - эстрадиен-17р-ола. Прим-ер 43. 17|3-Ацетокси-17а - хлорэтинил-18-метил-4,15 - эстрадиен - 3 - оноксим. 1,2 г 17р - ацетокси-17а - хлорэтинил-18метил - 4,15-эстраднен-З-она и 35 мл метанола и 1,2 мл воды вводят во взаимодействие, как описано в примере 42, с 600 мг гидроксиламингидрохлорида и 700 мг бикарбоната натрия. Спустя час реакционную смесь обрабатывают аналогично примеРУ 42. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 750 мг 17р-ацетокси-17ахлорэтинил-18-метил - 4,15 - эстрадиен - 3оноксима. Пример 44. 17а - Хлорэтинил-3-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15 - эстрадиен17Р-ОЛ. 850 мг 17а - хлорэтинил-18-метил-З-оксимино-4,15 - эстрадиен - 17р-ола в 6 мл пиридина перемешивают с 3,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют бензолом и подвергают перегонке с водяным паром. Продукт реакции экстрагируют из водного остатка носле перегонки хлористым метиленом. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон-гексан получают 210 мг 17а-хлорэтинил-3-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15 - эстрадиен-17р - ола. Пример 45. 17а - Хлорэтинил-3-метоксимино - 18 - метил-4,15 - эстрадиен-17р-ол. 2,6 г 17а - хлорэтинил-18-метил-З-оксимино-4,15 - эстрадиен-17|3 - ола в 50 мл гексаметилфосфортриамида при охлаждении льдом и пропускании азота смешивают с 2 мл 25%-ного раствора гидроокиси натрия и 5 мл йодистого метила. Спустя час раствор выливают в подкисленную соляной кислотой смесь воды со льдом. Эстрагируют эфиром, раствор промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан. Получают 510 мг 17а-хлорэтинил - 3-метоксимино - 18 - метил-4,15-эстрадиен-17рола. Пример 46. 17р-0кси - 18 - метил-17апропин-1-ил-4,15-эстрадиен-3-он. Метилацетилен примерно в течение 30 мин пропускают через охлажденный смесью льда и воды раствор 60 мл н-б тиллития (15%-ный в гексане) в 250 мл тетрагидрофурана. Затем при перемешивании прикапывают 5,8 г 18-метил-3,3-(2,2-днметил-Г,3 - пропилендиокси)-5- и 5(10), 15-эстрадиен-17-она в 60 мл тетрагидрофурана. Спустя 2 ч раствор осторожно смешивают с насышенным раствором хлористого аммония, разбавляют уксусным эфиром, промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме досуха, причем получают 4,6 г сырого 18-метил-3,3-(2, 2-диметил - 1,3 - пропилендиокси) - 17апропин - 1-ИЛ-5- и 5(10),15-эстрадиен-17рола, которые суспендируют в 50 мл ацетона и при комнатной темнературе смешивают с 0,1 мл концентрированной соляной кислоты. Спустя 1 ч раствор выливают в смесь воды со льдом. Выпавший осадок отсасывают, растворяют в уксусном эфире и сушат над с чьфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон-гексан. Получают 1,8 г 17р - окси-18-метил-17апропин - 1-ил - 4,15 - эстрадиен-3-она. Пример 47. 17р-Ацетокси - 18-метил17а-лропин-1-ил-4,15-эстрадиен-3-он. 250 мг 17р-окси-18-метил-17а - пронинил4,15:эстрадиен-3-она в 2,5 мл пиридина перемешивают с 1 ацетангидрида и 10 мг 4-(диметиламино)-ниридина в течение 2 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. После обработки, по примеру 36 и хроматографирования сырого нродукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 110 мг 17р - ацетокси - 18 - метил - 17сспропин-1-ил-4,15-эстрадиен-3-она. Пример 48. 18-Метил-17а - пропин-1ил-4,15-эстрадиен-Зр, 17р-диол. 800 мг 17р - окси - 18-метил-17а-пропин1-ил-4,15-эстрадиен-3-она в 25 мл тетрагидрофурана вводят во взамодействие, как описано в примере 39, с 1,4 г литий-три(грет-бутокси)-алюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана. Спустя час раствор выливают в подкисленную серной кислотой воду со льдом и обрабатывают аналогично примеру 39. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 250 мг 18-метил-17а-пропин1 -ил-4,15-эстрадиен-Зр, 17р-диол а. Пример 49. 18-Метил-3-оксимино-17апропин-1-ил-4,15-эстрадиен-17р-ол. 1,2 г 17р-окси-18-метил-17а - пропин-1ил-4,15-эстрадиен-3-она в 30 мл метанола и 1 мл воды перемешивают с 800 мг гидрокcиv aмингидpoxлopидa и 800 мг бикарбоната натрия в течение 3-х часов при 65°С Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетона с гексаном получают 430 мг 18-мет11л-3-оксимино-17а - пропил - 1 - ил-4,15-эстрадиен17р - ола. Пример 50. 17р-Ацетокси - 18-метил17а-пропин-1-ил-4,15-эстрадиен-3-оноксим. 700 мг 17р-ацетокси-18-метил-17а-нропин-1-ил-4,15 - эстрадиен-3-она в 30 мл метанола и 1 мл воды вводят во взаимодействие по примеру 49 с 600 мг гидроксиламиногидрохлорида и 700 мг бикарбоната натрия. Спустя час реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 49. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 240 мг 17 - ацетокси-18-метил-17а-пропин-1-ил-4,15 - эстрадиен - 3-оноксима. Пример 51. 3-Циклопентилоксимино18-метил - 17а - пропив - 1-ил-4,15-эстрадиен-17р-ол. 1,1 г 18-метил - 3 - оксимино-17а-пропин1-ил-4,15-эстрадиен-17р-ола в 30 мл гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре и в атмосфере азота вводят во взаимодействие с 3 мл 25%-ноге раствора гидроокиси натрия и 30 мл циклопентилбромида. Спустя 4 ч обрабатывают аналогично примеру 45. Сырой продукт хроматографируют на циликагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 115 мг 3-циклопентилоксимино-18-метил-17а-пропин-1-ил-4,15 - эстрадиен-17р-ола. Пример 52. 17а - этинил-17р-окси-18метил-4,15-эстрадиен-3-он. В трехгорлую колбу помещают 240 мл тетрагидрофурана и 60 мл гексана и охлаждают до -70°С. Затем добавляют при вводе ацетилена смесь из 180 мл 15%-ного раствора бутиллития (в гексане) и 180 мл тетрагидрофурана. 30 г 18-метил - 4,15-эстрадиен-3,17-диона растворяют в 210 мл тетрагидрофурана, тетрагидрофурановый раствор прикапывают в литийацетилидный раствор и добавляют 30 мл тетрагидрофурана. При дальнейшем вводе ацетилена перемешивают 60 мин при -70°С. После удаления избыточного ацетилена разлагают 150 мл метанола и 45 мл концентрированной соляной кислоты. Добавляют 375 мл воды и отгоняют смесь растворителей. Выпавшее веш;ество отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции. Сырой продукт (34,6 г) перекристаллизовывают из эфира и этилацетата. Получают 24,0 г 17а-этинил-17р-окси-18метил-4,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 198°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных Л -стероидов обшей формулы где R - атом водорода, триметилсилильный остаток или ацильная группа Ci-Cie; R2 - этинильный, хлорэтинильный или пропинильный остаток; X - атом кислорода или одна из групп или NOR4, где R -атом водорода или ацильная группа Ci-Cie; R - атом водорода, ацнльная группа Ci-Су или метильный радикал, отличаюшийся тем, что 17-оксостероид общей формулы (ir где Y - свободная или защищенная в виде кеталя кетогруппа; символ гг в положениях 4,5/5,6 или 5,10 представляет собой двойную углерод-углеродную связь, а другие связи - простые углерод-углеродные связи; -А-В - двойная углерод-углеродная связь или группировка - Cis-Cie. где R - триметилсилильная группа или ацетильный остаток, подвергают взаимодействию с металлоорганическим этинильым, хлорэтинильным или пропинильньш соединением с получением соединения общей формулы I, где R - атом водорода, защитную группу Y отщепляют и в зависимости от желаемого значения R и X в конечном продукте оксигруппу в положении 17 этерифицируют до или после отщеплеия защитной группы Y, и/или восстанавивают 3-кетогруппу с помощью комплексого гидрида металла при температуре от до 50°С, или 3-кетогруппу вводят во взаиодействие с солью гидроксиламина в приутствии основания до получения 3-оксима в слзчае необходимости 3-оксигруппу терифицируют до сложных эфиров, или -оксим этерифицируют до сложных или ростых эфиров с последующим выделеием целевых продуктов.

2122

Приоритет по признакам:где R -атом водорода пли адил Ci-Cie,

10.10.75,где X -атом кислорода, R -атом водорода, ацил Cj-€7, метил; водород, ацильиая группа С -Cie; R -R - хлорэтинил, пропинил.

этинил R - триметилсилил;Источники информации,

PJ5 принятые во внимание при экспертизе

12.08.76,где Х- группа ,,з илиNOR I- Р - - Титов Ю. А. Полный син ORтез стероидов, М., 1967, с. 86.

671733