СОЮЗНАЙпянано-тгхштси! Советский патент 1973 года по МПК C07D295/88 A61K31/5375 

1

Изобретение относится к способу получения йодметилатов 2-алкил-2- (N-морфолинометил) 3-йоднропанола, используемых в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения йодметилатов 2алкил-2-(N-морфолинометил)-3 - йодпропанола при алкилировании 3-алкил-З-(N-морфолинометил)-оксациклобутана галоидалкилом с последующей обработкой полученной четвертичной соли галоидводородной кислотой при 100°С и выделением продуктов известным способом.

С целью унрощения процесса предлагается использовать избыток йодистого метила, преимущественно трехкратный, и вести процесс в присутствии метанола.

Пример 1. Получение йодметилата 2-метил-2-(N-морфолинометил)-З-йод-1 - пропанола (I).

0,005 г-моль основания 3-метил-З-(N-морфолинометил)-оксациклобутана, 2,3 г (0,015 гмоль) йодистого метила и 1 мл метанола нагревают 10 час в запаянной ампуле при 100°С, образовавшуюся жидкость темно-вишневого цвета обрабатывают несколько раз абсолютным эфиром, получая в остатке густое желтое масло, которое за сутки закристаллизовывается. Кристаллы дважды промывают абсолютным эфиром и дважды кристаллизуют из воды с углем. Для связывания свободного йода добавляют 2 канли раствора бисульфита натрия. Получают 1,02 г блестящих бесцветных кристаллов, т. нл. 173-176 С. Из маточного раствора нри стоянии выде.дяется еще 0,33 г того же вешества. Общий выход 1,35 г (52,3%).

Найдено, %: С 27,62; 27,82; Н 4,94, 4,87; I (общий) 57,40; 57,22; I (ионный) 28,88; 29,10; N 3,19; 3,08.

CioHailaNOs.

Вычислено, %: С 27,23; Н 4,80; I (общий) 57,54; I (ионный) 28,77; N 3,18.

Отсутствие в нолученпом соединении р-окисного кольца подтверждается сопоставлением ЯМР-снектров исходного соединения и продукта реакции.

В ЯМР-снектре исходного соединения имеется квартет линий, характерных для (З-окисного кольца, и линия с химическим сдвигом 8,65 м. д., характерная для

СН2

О

C-CHj

сн/

В ЯМР-опектре нродукта реакции исчезают линии, характеркие для р-окисного кольца, и вместо линии 8,65 м. д. появляется липия 8,83 м. д., которую можно отнести к группе СНз, связанной с насыщенным четвертичным

атомом углерода. В ИК-спектре (призма LiF) продукта реакции обыаружепа полоса поглош,ения в области 3400-3200 . Дейтерирование, проведенное путем однократной кристаллизации продукта реакции из тяжелой воды, приводнт к сдвигу полос в область низких частот. Отношение VH/VD равно 1,333-1,345, что близко к литературным данным и указывает иа присутствие в продукте реакции гидроксильиой группы (-СНаОН). Наличие гидроксильной групы в продукте реакции подтверждается также реакцией ацетилирования. Пример 2. Получение йодметилата 1-ацетокси-2-метил-2-(М-морфолинометил) - 3 - йодпропаиа. 0,003 г-моль соеди 1епия I и 4 лл смеси пиридина и уксусного ангидрида (на 4,5 мл пиридина взято 0,6 Л1Л уксусного ангидрида) нагревают 5 час при 100°С, наблюдая растворение осадка, выпарнвают досуха, оставшееся масло (1,32 г) дважды нагревают с 2-3 мл абсолютного спирта и выдерживают несколько суток в холодильнике. Получают 0,92 г (61%) кри|сталлического вещества, т. пл. 148-162°С (бйазол-спирт, 2:1). .-Ьайдено, %: I 52,83; 52,52; N 3,06; 3,52. „.; Cii yaabNOs. -у- Ёь1ч11слеио, %: I 52,55; N 2,90. Пример 3. Получение йодметилата 2-этил2-(N-морфолинометил)-3-йодпропанола. В условиях примера 1 из 3-этил-З-(N-морфолинометил)-оксациклобутапа, йодистого метила н метанола получают целевой продукт, выход 52,6%, т. пл. после промывки ацетоном 143-145°С. Найдено, %: I (общий) 55,96; 55,90; I (ионный) 27,28; 27,76; N 3,54; 3,64. СпНазЬНОг. 55,78; I (ионный) (об1ЦИЙ) Вычислено, %: I 27,79; N 3,68. По данным ИК-спекгра полученное вещество содержит гидроксильпую группу. Пример 4. Превргнп.ение йодметилатов 3алкил-З-(Ы-морфолппометил) - оксациклобутана в йодметилагы 2-алкнл-2-(М-морфоли11ометил)-3-йодпропаисла. 0,0023 г-моль йодмеаилата 3-метил-3-(М-морфолииометил) -оксациклобутана нагревают 10,5 час с 0,007 г-мо.П йодистого метила и 1 мл метаиола Е заиаянной ампуле при 100°С и иолучают 1,2 г waflKa с т. пл. 173-175°С. После кристаллизации на соды с добавкой угля и одиой к;шлн pacTJiO)a бисульфита натрия выделяют чистое ссединение, т. пл. 175°С, которое не дает деиресснн пемпературы плавления при смен1ении с йодметилатом 2-йодметил2-(Ы-морфол(пюмет л)-3-йодпропанола. Выход 0,56 г (50,9%). В аналогичных услошгях из 0,3 г йодметилата 3-этил-З-(N-морфол и иометил)-оксациклобутана иолучают йодметилат2-этил-2-(М-морфолинометил)-3-йодпропанола с выходом 48%. Предмет изобретения 1.Способ получения йодметилатов 2-алкил2-(К-морфоли 1ОЛ етил)-3-йодпропаиола взаимодействием 3-алкнл-З-(N-морфолинометил)оксациклобутаиа с йодистым метилом ири иовышениой темнерату|)(; е носледующим выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, йодистый метил используют в избытке. 2.Способ ио п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присугсгвии метанола. 3.Способ по пи. 1 и 2, отличающийся тем, что используют трехкратный избыток йодистого метила.