СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА Советский патент 1973 года по МПК C07C217/32 

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных алканоламина, которые обладают фармакологической активностью и могут найти примснеиие в медицине.

Получение новых производных алканоламина основано на известной реакции сх-окисей или галоидгидринов с первичными аминами.

Однако в результате этой реакции в данном изобретении получ1чы новые соединения, обладающие физиологической активностью.

Предложен способ иолучеиия производных алканоламина общей формулы

ОСНгШОНСНг Ш,

R3

где Ri - алкил, оксиалкил или циклоалкил с 1-6 атомами углерода, или алкил с 1-6 атомами углерода, замещенпый фенильным радикалом, который также может быть замещен низщим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном;

Ra - алканоил или алкеноил с 1-7 атомами углерода, или ароил, аралканоил или аралкеноил с 1-10 атомами углерода;

Нз - водород, галоген или алкил, алкенил или ацил с 1-6 атомами углерода, или алкилтиогруппа, алкоксил или алкснилоксил с 1-5 атомами углерода, или аралкоксил с 1 -10 атомами }тлсрода, или нитро-, окси-, амино- или цианогруппа, или группа R2-Nn-, где R2 имеет вышеуказанные значения;

А - разветвленный или неразветвленный алкилен с 1-4 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы:

RrM-A

15

o-aijX

где R2, Rs и А - имеют вышеуказанные зна чения;

X - группа

. 25-СН-СНв

или -СПОПСПзУ,

где Y - галоген или алкенсульфонил с 1-6

атомами углерода или аренсульфонил с 1 -10 атомами углерода, вводят во взаимодействи с амином формулы , где Ri имеет вышеуказанные значения. Реакцию можно нроводить при комнатной температуре или можно ускорить ее путем нагревания до 90-100°С. Названное взаимо действие можно проводить при атмосферном и повышенном давлении, например при нагревании в запаянном сосуде. Могут быть использованы инертные растворители, такие, как метанол или этанол, или избыток исходного амина. Полученные производные алканоламина в форме свободного основания могут быть превращены в соли различных кислот при обычном взаимодействии их с соответствующей кислотой. Пример 1. Смесь из 2 г 1-(2-бром-4пропионамидометилфенокси) - 2,3 - эпоксипропана и 20 мл изопропиламина выдерл ивают при комнатной температуре 18 час. Затем ее выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перемещнвают с 25 мл водной 2 н, соляной .кислоты и 25 мл эфира. Водную кислую фазу отделяют и подщелачивают водным 18 н. раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют 2X50 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из этилацетата. При этом получают 1-(2-бром4-пропионамидометилфенокси) - 3 изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 116°С. Псходный 1-(2-бром-4 - пропионамидометилфенО:Кси)-2,3-эпоксипропан может быть получен следующим образом. Раствор из 5 г З-бром-4-оксибензонитрила прибавляют к перемешиваемому раствору 1,17 г гидрида лития-алюминия и 3,32 г. хлористого алюминия в 40 мл эфира, выдерживаемого при комнатной температуре. Смесь перемешивают 1 час и затем ,к ней последовательно прибавляют по каплям 10 мл воды и 50 мл 30%-ного водного раствора гидрата окиси калия. Смесь фильтруют и фильтрат доводят до величины рН, равной 7, при помощи водной 11 н. соляной кислоты. Затем прибавляют 60 мл пропионового ангидрида и смесь нагревают при 90°С 4 час, охлаждают и величину рП устанавливают на уровне 7 при помощи бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по 50 мл и объединенные экстракты сущат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлеНИИ. Остаток нагревают с 50 мл водного окиси раствора гидрата окиси натрия в течение 30 1МИН. Смесь охлаждают, подкисляют водной И н. соляной кислотой и экстрагируют 50 :мл этилацетата. Этилацетатный экстракт сущат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Эпихлоргидрин (2,34 мл) прибавляют к раствору 2,5 г остаточного масла и 1,2 г гидрата окиси натрия в 20 мл воды. Смесь 6 перемешивают при комнатной температуре 18 час. Затем смесь экстрагируют двумя порциями хлороформа по 50 мл и объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха ори пониженном давлении. Остаток состоит из 1-(2-бром4 - пропионамидометилфенокси) - 2,3 - эпоксипропана и употребляется без дальнейшей очистки. Пример 2. Смесь из 4 г 2,3-эпокси-1 (2метокси - 4 - пропионамидометилфенокси) -пропана, 25 мл изопропиламина и 25 мл метанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этилацетата. При этом получают 3-изопропиламино-1 - (2 - метокси -4- пропионамидометилфенокси)-2-пропанол, плавящийся при 108°С. Описанный выше опыт был повторен с тем исключением, что вместо 25 мл изопропиламина употребляли 25 мл трег-бутиламина. При этом получают 1-(2-метокси-4-пропионамидометилфенокси) - 3 - трет - бутиламино-2пропианол, плавящийся при 112°С. Использованный в качестве исходного материала 2,3-эпокси-( 1-2 - метокси-4-пропионамидометилфенокси)-пропан может быть получен следующим образом. Смесь из 15,2 г 4-окси-З-метоксибензальдегида, 7,7 г гидрохлорида гидроксиламина, 100 мл этанола, 7 г гидрата окиси натрия и 20 мл воды выдерживают при комнатной температуре в течение 18 час. Затем ее охлаждают, подкисляют водной 11 н. соляной кислотой и фильтруют, а фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 25 мл воды, величину рН раствора устанавливают на уровне 6,2 при помощи бикарбоната натрия и смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из бензола. При этом получают оксим 4-окси-З-метоксибензальдегида, плавящийся при 114-118°С. Смесь из 12 г оксима, 60 мл этанола, 40 мл пропионоБого ангидрида и 1,2 г 5%-ного каализатора палладия на древесном угле встряхивают в атмосфере водорода до преращения поглощения последнего. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха при ониженном давлении. Остаток кристаллиуют из смеси, состоящей из равных объемов тилацетата и петролейного эфира (т. кип. 0-80°С). При этом получают 2-метокси-4 ропионамидометилфенол, плавящиися при 06-108°С. Раствор 7,2 г 2-метокси-4-пропионамидомеилфенола, 4,8 г гидрата окиси натрия, 00 мл воды и 9,36 мл эпихлоргидрина переешивают при комнатной температуре в теение 18 час. Смесь фильтруют и твердый статок промывают водой. При этом получают 2,3-эпокси-1-{2-метокси-4-пропионамидо-метилфенокси)-пропан, плавящийся при 108- 110°С.

Пример 3. Смесь из 2,1 г 2,3-эпокси-1-(4пропионамидометилфснокст)-пропана и 20 мл изопропиламина выдерживают при комнатпои температуре 18 час. Затем ее выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этилаистата. При этом получают 3-изопропиламино-1-(4-пропионамидометилфеиокси)-2 - пропанол, плавящийся при 108°С.

2,3- Эпокси-1-(4- пропианамидометилфспокси)-пропан, исиользовапный в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.

Смесь из 5,48 г. оксима 4-оксибепзальдегпда, 100 мл этанола, 20 мл пропиопового апгидрида и 0,5 г 5%-ного катализатора палладия на древесиом угле встряхивают в атмосфере водорода до прекращения поглощения последнего. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при попиженнол давлении. Остаток иерекристаллизовывэют из смеси, состоящей из двух объемов этилаиетата и одиого объема петролейного эфира (т. кип. 60-80°С). При этом получают 4-иропионамидометилфенол, плавящийся при 96- 98°С.

Раствор 4,0 г 4-проиионамидометилфенола, 2,4 г гидрата окиси натрия, 50 мл воды и 7,8 мл эпихлоргидрина перемегпивают при комнатной температуре 18 час. Смесь фильтруют и твердый остаток промывают водой. При этом получают 2,3-эпокси-1-(4-иропиопамидометилфенокс.и)-пропан, плавяпитйся при 70-7б°С.

Пример 4. Раствор 2,1 г 2,3-эпокси-1-(4пропионамидометилфенокси) - пропана, 20 лтл грет-бутиламина и 20 метанола выдерживают при комнатной температуре 18 час.

Смесь выпаривают досуха при поииженнолт давлении и остаток перемешивают с 20 лтл водной 2 н. уксусной кислоты и 20 мл эфира. Водно-кислую фазу отделяют, подщелачивают водным 11 и. раствором гидрата окиси иатрия и экстрагируют двумя порииями этилаиетата по 50 МЛ. Объединенные экстракты суитат над безводныл сульфатом raгнт;я и выпаривают досуха ири пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилапетата тт при этом получают 1-(4-пропиоиал идометилфеиокси) -3 - трет - б тиламино-2-иропанол, плавящийся ири 98 100°С.

Пример 5. Смесь из 4 г 1-(3-апетамидометилфенокси) - 2,3 - эпоксипропана и 25 мл изопропиламина выдерживают при окружающей температуре 18 час. Затем со выпаривают досуха ири ионижепиом давлении и остаток псремещивают с 25 мл водной 2 и. соляной кислоты и 25 мл эфира. Водно-кислую фазу отделяют, подщелачивают водным 11 н. раствором гидрата окиси иатрия и экстрагируют двумя порпиямп этилаиетатл по 50 мл. Объедиисиньте экстракты сутиат na;i

безводным с льфатом магния и выпаривают досуха при понттжеином давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилаиетата и ири этом получают 1-(3-ацетамидометилфенокси)З-изоптпилампно - 2 - проианол. плавяии1Йся при .

1 - (3- Апетамидод1етилфенокси)-2,3 - эпокс иропаи. используемый в качестве исходиого материала, люжет быть получен следующим

0 образом.

Слтесь из 18 г оксима 3-оксибеизальдегида. 100 мл этанола и 5 г 5%-иого катализатора палладия 1та древесном угле встряхивают в атмосфере водорода до прекраи1ения погло5тцентш водопода. Смесь фильтруют и фильтрат выиаривают ипи поттттжеииом давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола и при этом получают 3-амиио етилф/енол, плавящийся ири 170°С.

0

Смесь 3 г 3-амиио гетилфенола и 12 мл уксусиого ангидрида иерсмешивают прт5 комнатной темиеллтуре 5 Л1ин. Затем ее охлаждают и фильтпуют и твердый остаток перекоистяллизовывают из зтиляттетата. Ппи этом

5 ИОЛУ ч а ют 3-апета:.ти домети л фенол, плавяиип ся ппи 98°С.

из 3,7 г 3-аиеталгидометилфеиола, 1,1 г гидрата окиси иатрия. 25 л воды и 5.25 мл эиихлоргидрииа иеремешивают пртт

0 комнатной температуре в течеиие 5 час. Смесь экстпагипуют порпиями хлорофорлта по 50 мл и объединенные экстоакты суи1ат над безводным сульфатом магиня и выпаривают досуха прт пониженном давлении. Оста5ток состоит из 1-(3-ацетам1тдометилФенокси)2,3-эпоксипроиана и употребляется без дальиейитей очистки.

По им ер 6. Опыт, описаииый в примере 2, иовторяют. но в качестве исходных ма0териа.тов употребляют подходяпигй 2,3-эпоксиЬаииламинометилфеиоксииоопан и подходящий амии. При этом получают соединения, приведенные в табл. 1 тт 2.

Все свободгттзле основантш н гидраты пере5крттсталлизовантзТ ттз атттлаиетата, а все соли- из зтилаттетата.

Различнт е ироизводнт е 2,3-эиокстт-1-аиилaминo тeттт.т-фeнoкcттиpoпaнa, лпотреблявигттеся в качестве исходных матептта.:тов, МОГУТ

0 быть нолучены при взаттмодействии соответствутощего атптламттнолтетттлфеиола с эпихлоргидрином, ,ествляемому по епособу. сходному с описанным в нримерах 2, 3 и 5. Охарактеризованные фенолы описаит т в табл. 3.

Оксим З-этокси-4-океибеттзальдегида илавится иртт 92-94°С. Окстпл З-хлоп-4-оксибензальдегида плавится при 140°С. 2-Хлор-(4амииолгетилфеиол), т. пл. гттдрохлорида 246- , может быть получеи ПУТСМ ХЛОРИРОваиия 4-алтииол1етилсЬеиола в форме гидрохлорида газообразиым хлором в растворе УКСУСНОЙ кислоты при 10°С в течеиие 10 мин. Гттдрохлорид оксима 2-оксибензальдегида платзится ппи 148-152°С.

Таблица 1

-всо-таснз-.3-осн2снонея ннв в

Т а б л и ц

Tt CONHCH2- Ct

Таблица 2

V ОСНгСНОНШгКШ CH-JNHCOB

) Из смеси этилацетат-петролейный эфир (т. кип. 60-80 С).

Пример 7. Смесь из 3,4 г 1-п-(2-ацетамидоэтил)-феноксн-2,3-зпоксипропана, 25 мл трет-бутиламина и 25 мл воды выдерживают при окружающей температуре в течение 18 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток встряхивают с

25 мл (ВОДНОЙ 2 н. соляной кислоты и эфира. Водную кислую фазу отделяют и подщелачивают водным 18 н. раствором гидрата

окиси натрия и смесь экстрагируют двумя порпиями этилапетата по 50 мл. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток растворяют в

этиланетате. Прибавляют избыток смеси уксусной кислоты и эфира (1:1, объем/ объем) и смесь фильтруют. Твердый продукт перекристаллизовывают из этилаиетата и при этом получают ацетат 1-я-(2-ацетамидоэтпл)фенокси-3-т/7ег - бутиламино-2-пропанола, плавящийся при 126°С.

Использованный в качестве исходного материала 1-п-(2-апетамидоэтил) - фенокси - 2,3эпоксипропан может быть получен следующим образом.

Смесь из 8,65 г гидрохлорида тирамина (гидрохлорид - п - 2-аминоэтилфенола), 2 г гидрата окиси натрия и 50 мл воды перемешивают при о.кружающей температуре 15 мин

и после этого прибавляют 20,4 г уксусного ангидрида. Смесь нагревают при 90°С в течение 4 час и после этого ее выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл водного 2 н. раствора

гидрата окиси натрия,