СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА Советский патент 1971 года по МПК C07C91/06 C07C89/00 

Изобретение относится к способу получения производных алканоламинов, которые являются ценными соединениями в производстве лекарственных препаратов.

Предлагаемый способ, используя известные реакции, позволяет получать новые не описанные в литературе соединения, которые обладают большей физиологической активностью, чем известные.

Предлагается способ получения производных алканоламина общей формулы

оснгснонснгкак

е R - водород; алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

R2 - водород; алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который может быть замещен гидроксильной группой, фенилом или феноксильной группой; циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода;

R2 - водород; алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

R -алкил; оксиалкил; алкоксиалкил, содержащий до 10 атомов углерода; циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода; алкенил, содерл ащий до 6 атомов углерода; арил или аралкил, содержащий до 12 атомов углерода, каждый из которых может быть замещен в ароматическом ядре алкилом или алкоксилом, содержащим до 4 атомов углерода; R - водород; галоген; радикал алканоламина или ароиламина, или алкансульфонамина, или арансульфонамида, содержащий до 10 атомов углерода; алкил, содержащий до 4 атомов углерода; алкенил или ацил, содержащий до 6 атомов углерода;

5 нитрогруппа, тиоалкил, алкоксил или алкенилоксил, каждый из которых содерл ит до 5 атомов углерода,

заключающийся в том, что соединение общей

формулы

20

оснд

25

где R3, R- и имеют указанные выще значения; Х-группа-СН-CHs или -CHOHCHjY,

о/

где R R и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы NHRR2 „ли XCHaNRR,

где R, R, X имеют указанные выше значения,

при температуре до 110°С пли при кипении реакционной массы соответственно в среде органического растворителя, например этанола, с выделением целевого продукта известными приемами в чистом виде или в виде соли, или в виде сложиых эфиров, или в виде продукта коиденсации с альдегидом, содержащим до 4 атомов углерода.

В случае использования замещенного фенола указанной структуры в качестве исходного вещества процесс ведут в присутствии связывающего кислоту вещества, например едкого натра.

Получаемые рацемические производпые алкаполамина могут быть разделены на его оптически активные энантиморфы известным способом, например взаимодействием рацемического производного алканоламина с оптически активной кислотой, фракционной кристаллизацией диастереоизомерической смеси солей и удалением оптически активного алкаполамина из данной соли путем обработки ее оспованием.

Пример 1. Смесь 0,75 ч. 1,2-эпокси-З-(4фенилкарбамоилфеиокси) пропана, 20 ч. изопропиламина и 10ч. этанола нагревают в герметически закрытом сосуде при 100°С в течепне 10 час. Затем смесь охлаждают, выпаривают досуха при попижепном давлении и осадок растворяют в 25 ч. водного 1п. раствора соляной кислоты. Смесь фильтруют и фильчрат подщелачивают 5 ч. водиого 11н. раствора гидрата окиси натрия. Далее смесь фильтруют и твердый осадок промывают водой, высушивают и выкристаллизовывают из этилмстилкетона. Таким образом получают 1-изопропиламино-3-{4-фепилкарбамоилфеиокси - 2пропапол с т. пл. 184-185°С.

Пример 2. Смесь 1 ч. 1-хлор-3-(4-метилкарбамоилфенокси)-2-пропанола и 25 ч. изопропиламипа пагревают в герметически закрытом сосуде при 100°С в течение 10 час. Затем смесь охлаждают и выпаривают досуха ири пониженном давлении. Полученный твердый остаток двукратно экстрагируют 10 ч. (в каждой операции экстрагирования) горячеIo этилметилкетона. Соединенные вместе экстракты охлаждают и фильтруют, из ацетона выкристаллизовывают твердый осадок. Таким образом получают 1-изопропиламино-3-(4-метилкарбамоилфенокси)-2-пропанол с т. пл.

146-148°С.

Повторяют описанный процесс, по в качестве исходных продуктов используют соответствующие хлоргидрип и амин, аналогичным образом получают соединения, описанные в

следующей таблице.

Пример 3. Смесь 1,5 ч. 1-хлор-3-(2-нитро4-«-пропилкарбамоилфенокси)-2-пропанола и 10 ч. трег-бутиламина нагревают в герметически закрытом сосуде при 100°С в течение 12 час. Далее смесь охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлепии. Полученный остаток смешивают с 25 ч. водного 1н. раствора соляной кислоты и 25 ч. простого эфира. Отделяют слой водного раствора кислоты и подщелачивают водным 11п. раствором гидрата окиси натрия, а затем эту смесь экстрагируют 25 ч. этилацетата. Слой этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Пз смеси 10 ч.

ацетона и 10 ч. иетролейного эфира (т. кип. 60-80°С) выкристаллизовывают осадок и получают 3- (2-нитро-4-«-пропилкарбамоилфенокси)-1-7/;ег-бутиламино-2-пропанол с т. пл. 144-146°С.

Пример 4. Смесь 3 ч. 1-хлор-3-(2-хлор-4н-цроиилкарбамоилфенокси)-2-пропанола, 5 ч. изопропиламина и 10 ч. этанола нагревают в

герметически закрытом сосуде при 100°С в течение 10 час. Затем эту смесь охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении, полученный осадок растворяют в 50 ч. водного 2и. раствора соляной кислоты. Давают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия. Эту смесь двукратно экстрагируют 50 ч. этилацетата (в каждой операции экстрагирования), соединенные экстракты высугиивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Из смеси 20 ч. ацетона и 1 ч. этанола выкристаллизовывают осадок и получают 3-(2-хлор4-н-пронилкарбамоилфенокси) - 1-изопропиламино-2-нропанол с т. пл. 138°С.

Пример 5. Смесь 2,3 ч. 1,2-эпокси-3-(2фенилкарбамоил-4-пропионамидофенокси) пропана и 20 ч. изопрониламина выдерживают при комнатной температуре в течение 25 час и затем выпаривают досуха при понижепном давлении. Остаток, смешанный с 25 ч. водного 1н. раствора соляной кислоты и 25 ч. простого эфира, взбалтывают и слой водногО раствора кислоты отделяют, подщелачивают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют дважды порциями этилацетата по 25 ч. (в каждой экстракции). Смешанные экстракты высушивают и выпаривают досуха, полученный осадок растворяют в этаноле. Далее к смеси добавляют насыш,енный раствор пикриновой кислоты в этаноле и смесь фильтруют. Из этанола выкристаллизовывается твердый продукт, являющийся полугидратом 1-изопрониламино-3-(2-фенилкарбамоил-4-нропионамидофенокси) - 2 - пропанолпикрата с т. пл. 200°С.

Пример 6. Смесь 1,5 ч. 1,2-энокси-3-(4этилкарбамоил-2-н-пропилфенокси) пропана и 20 ч. изопропиламина выдерживают при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и осадок разбавляют смесью 25 ч. водного 1н. раствора соляной кислоты с 25 ч. простого эфира. Кислотный слой отделяют и подщелачивают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия, далее эту смесь экстрагируют 25 ч. этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Из этилацетата выкристаллизовывают осадок, являющийся 3-(4-этилкарбамоил-2-н-пронилфенокси) - 1-изопропиламино-2пропанолом с т. пл. 116°С.

Пример 7. Повторяют процесс, описанный в примере 5, по в качестве исходного продукта вместо 1-хлор-3-{2-нитро-4-н-пропилкарбамоилфенокси) -2-пропанола используют 1 -хлор-3- (2-хлор-4-я - пропилкарбамоилфенокси)-2-пропанол. Соль пикриновой кислоты получают аналогично способу, описанному в примере 5. Таким образом получают 3-(2-хлор4-н-нропилкарбамоилфенокси) - 1-грег-бутиламино-2-пропанолпикрат с т. пл. 142°С (выкристаллизованный из водного раствора этанола) .

изопропиламина и 40 ч. к-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток разбавляют 20 ч.

водного 2н. раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют 25 ч. простого эфира. Кислотный слой отделяют и подщелачивают водным Ни. раствором гидрата окиси натрия. Смесь двукратно экстрагируют порциями

этилацетата по 25 ч. в каждой экстракции. Смешанные эфирные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Из этилацетата выкристаллизовывают осадок и

получают 3-(2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси)1-изопропиламино-2-пропанол с т. пл. 136- 138°С.

Пример 9. Смесь 3,25 ч. 1-хлор-3-(2-хлор4-н-гексилкарбамоилфенокси) -2 - пропанола, 10 ч. грег-бутиламипа и 30 ч. н-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Затем смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, полученный осадок

разбавляют 25 ч. водного 2н. раствора соляной кислоты и смесь двукратно экстрагируют порциями простого эфира по 25 ч. в каждой экстракции. Отделяют кислотный слой и подщелачивают его водным 11н. раствором гидрата окиси натрия, а затем смесь двукратно экстрагируют порциями этилацетата по 25 ч. в каждой экстракции. Смешанные эфирные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают хроматографическим методом толстого слоя с использовапием силикагелевой пластины. Вещество, имеющее величину Rf, равную 0,5, экстрагируют из пластины метанолом и метанольный раствор выпаривается досуха при пониженном давлении. Получают 1-бутиламино3-(2-хлор-4-н-гексилкарбамоил) - 2-пропанол в виде маслянистого продукта.

Повторяют процесс, описанный выше, но в

качестве исходных веществ используют соответствующий амин и 1-хлор-3-арилокси-2-пропанол.

Пример 10. Смесь 1,0 ч. Ы-этил-3-хлор-4оксибензамида, 0,4 ч. гидрата окиси натрия, 2 ч. воды, 0,67 ч. 3-хлор-1-изопропиламино-2пропанолгидро.хлорида и 12,5 ч. этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и осадок разбавляют смесью 25 ч. этилацетата и 25 ч. воды. Отделяют фазу этилацетата, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый осадок выкристаллизовывают из этилацетата и

получают 3- (2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси) 1-изопропилампно-2-пропанол с т. пл. 136-

138°С.

панола, 4 ч. водного 36%-ного (вес./об.) раствора формальдегида и 25 ч. этанола нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Смесь выпаривают досуха при попижеином давлении, осадок растворяют в 10 ч. этанола и добавляют избыток насыщенного эта1ЮЛОВОГО раствора пикриновой кислоты. Смесь фильтруют и из водного раствора этанола выкристаллизовывают осадок. Получают 5-(2хлор-4-этилкарбамоилфеноксиметил) - 3 - изопропилоксазолидиндипикарт с т. пл. 86°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных алканоламина общей формулы

RR NCOOCH,CHOHCH,NRR

водород; алкил, содержащий до 4

е R атомов углерода;

R- водород; алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который может быть замещен гидроксильной группой, фенилом или феноксильной группой; циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода;

R - водород; алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

R - алкил; оксиалкил; алкоксиалкил, содержащий до 10 атомов углерода; циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода; алкенил, содержащий до 6 атомов углерода; арил или аралкил, содержащий до 12 атомов углерода, каждый из которых может быть замещен в ароматическом ядре алкилом или алкоксилом, содержащим до 4 атомов углерода;

R - водород; галоген; радикал алканоламина или ароиламина, или алкансульфопамина, или арансульфопамида, содержащий до 10 атомов углерода; алкил, содержащий до 4 атомов углерода; алкенил или ацил, содержащий до б атомов углерода; нитрогруппа, тиоалкил, алкоксил или алкепилоксил, каждый из которых содержит до 5 атомов углерода,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОСНгХ

где R, R и R имеют указанные выще значения;X - группа - СП - СН2 или - СПОНСПгУ,

где Y - галоген или фенол общей формулы

где R, R и R имеют указанные выще значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы NnRiR2 или X-CnzNRiR,

где R, R2 и X имеют указанные выще значения,

при температуре до 110°С или при кипении реакционной массы соответственно в среде органического растворителя, например этанола, с выделением целевого продукта известными приемами в чистом виде или в виде соли, или в виде сложных эфиров, или в виде продукта конденсации с альдегидом, содержащим до 4 атомов углерода.

едкого натра.