1
Предлагается способ получения новых производных алканоламкна общей формулы
5 .
OCH2CHOHCHRt,БHR В
где RI-водород или алкил, содержащий до 12 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими зал1естителями, ЯВляющ.имися оксигруипой, алкоксигруппами, содержащим до 5 атомов углерода, а также фенильной и феноксигруппами, которые могут быть также замещены одним или несколькими атомами хлора или брома или ннзщим алкнлом, метокси- или этоксигруппами, или RI - циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода;
R2 - форМИл, алканоил, циклоалкилкарбонил, аралканоил, аралкеноил или арилоксиалканоил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, или ароил, содержащий до 10 атомов углерода, который может быть
замещен атомами галогена или алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, или галоидалканонл, алкеноил, алкансульфони.т или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода;
Нз -алкил, содерлсащий до 10 атомов углерода;
R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, а также их солей.
Эти соединения обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных алканолампна общей формулы
V-О СН7 СН OHCH7NHR, Иг
где RI - алкильный, оксиалкильный, арил25 оксиалкильный, аралкильный или алкенильный радикалы; Rs - алкильный, галоидалкильный или алкенильный радикалы, заключающийся во вза.имодействи.и соединения общей формулы (УоСН2Б «2 где R - группа -СН-СН2, R2 имеет указанные значения, с амйном формулы NH2Rb где RI имеет указанные значения. Однако в литературе отсутствуют сведения о получен.ии соединений, отличающихся от известных наличием замещенной аминогруппы в п-положении по отношению к группировке -ОСНг-СНОН-CHR4-NHRi. Предлагаемый способ заключается в том, что Соединение общей формулы
где R2, Ra и Rs имеют указанные значения;
X-группа-СН - СНН или СНОН-CHR, / О
где R4 имеет указанные значения;
Y - атом галогена,
подвергают взаимодействию с амином формулы NHsRi, где RI имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.
Процесс проводят при комнатной температуре или при нагревании, при атмосферном давлении или при повыщенном в присутствии растворителя или без него.
Пример 1. Смесь 4,5 ч. 1-(2-этил-4-пропионамидофенокси)-3-хлориропанола-2 и 40 ч. грег-бутиламина нагревают в запаянной ампуле :при 100°С в течение 10 час, затем избыток трег-бутиламина удаляют из реакционной смеси упариванием при пониженном давлении. Остаток взбалтывают со смесью этилацетата и воды, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния. Высушенный раствор упаривают досуха под вакуумом и обрабатывают ацетоном. Таким образом получают 1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - 3 - трег-бутиламинопропанол-2 с т. пл. 146°С.
1-(2-Этил - 4-пропионамидофенокси)-3-хлорпронанол-2, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен следующим образом. Смесь 3 ч. 4-амино-2-этилфено1 - Арилокси-3-хлорпропанольные производные, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены методом, аналогичным тому, который описан в примере 1 для получения 1-(2-этил-4-пропионамидофенокси)-3-хлорпропан-2-ола.
Пример 3. Процесс, описанный в примере 1, повторяют, но в качестве исходных соединений используют соответствующий амин и 1-арилокси-3-хлорпроиа:н-2-ол. Полученные соединения приведены в табл. 2. ла, 30 ч. пропионОВого ангидрида и 30 ч. воды нагревают и перемещивают при 100°С в течение 1 час. Смесь упаривают досуха при пониженном давлении и твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают 2-этил-4-пропионамидофенол с т. пл. 152°С. Смесь 6 ч. 2-этил-4-пропионамидофенола, 80 ч. эпихлоргидрина и 1 ч. пиперидина нагревают при 100°С в течение 6 час. Затем из реакционной смеси удаляют избыток эцихлоргидрина путем упаривания при пониженном давлении и получают таким образом 1-(2-этил4-пропионамид9фенокси) - З-хлорпропан-2-ол в виде масла. Пример 2. Поступают аналогично примеру 1, но в качестве исходных соединений используют соответствующий амин и 1-арилоксиЗ-хлорпропан-2-ол. Таким образом получают соединения, представленные в табл. 1. КбСО HN- VoCH2CHOHCH2KliHt Таблица 1
H-N ОСН7СНОНСН71ЯНБ1 Вь
Таблица 2
3-аллиламино-1-(2-этил-4 - пропионамидофенокси)-2-пропанол с т. пл. 142-144°С.
2,3 - Эпокси - 1 - (2-этилпропионампдофенокси)пропан, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен следующим образом. 18,7 ч. эпихлорпидрина медленно прибавляют при постоянном леремешива,нии к раствору 7,9 ч. 2-этил-4-пропионамидофенола и 3,5 ч. гидроокиси «атрия в 50 ч. воды, причем температуру реакционной смеси поддерживали около 10-15°С.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и дважды экстрагируют хлороформом порциями по 75 мл. Объединенный хлороформный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток представляет собой 2,3-эпокси-1-(2-этил-4-пропионамидофенокси)пропан.
Процесс, описанный выше, повторяют неоднократно, используя в качестве исходных веществ соответствующий амин и 2,3-эпокси-1арилоксипропан. Таким образом получают целый ряд соединений, которые представлены в табл. 3.
ReCO (VOCH7GHOHCH2N B
ъ
30
Таблица 3
Пример 4. Смесь 2,5 ч. 2,3-эпокси-1-(2этил-4-пропионамидофенокси) -пропана и 20 ч. аллиламина нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и затем упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток встряхивают с 25 ч. водного раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют 25 ч. серного эфира. Водную фазу отделяют и нейтрализуют водной 11н. натровой щелочью, после чего смесь дважды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз порции по 50 мл. Объединенный этилацетатный экстракт высушивают над безводным сульфатом магния н запаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовьгаают из этилацетата и получают таким образом
2,3-Эпокси-1 - (2-метил-4-пропионамидофенокси) пропан, -используемый в качестве исходного соединения, может быть получен по методике, описанной для синтеза 2,3-эпокси-1-(2этил-4-пропионамидофенокси) пропана, но в качестве исходного вещества вместо 2-этил-4пропиоиамидофенола применяют 2-метил-4иропионамидофенол.
Многие из 4-ациламино-2-алкилфенолов, которые используют в качестве промежуточных продуктов при синтезе производных алкаполамина, описанных в примерах 2, 3 и 4 - новые соединения. Эти фенолы, которые являются кристаллическими веществами, представлены в табл. 4.
Некоторые 2-алкил-4-аминофенолы, которые используют в качестве промежуточных соединений при получении 4-ациламино-2-алкилфенолов, описанных выше, также являются новыми соединениями и могут быть получены
Таблица 4
пр.и ПОМОЩИ следующего метода, описание которого дается на примере получения 4-амийо2-7;5ег-бутилфенола, но который является общим методом получения любых 2алкил-4аминофенолов.
Раствор 6,5 ч. безводной сульфаниловой кислоты и 1,77 ч. безводного карбоната натрия в 34 ч. воды охлаждают на ледяной бане и быстро обрабатывают -раствором 2,48 ч. нитрита натрия в 6,6 ч. воды. Затем полученный раствор выливают при перемещивании в смесь 40 ч. льда и 8,25 ч. концентрированного водного раствора соляной кислоты. Полученную таким образом смесь прибавляют к энергично перемещиваемому раствору 5 ч. 2-третбутилфенола и 7,33 ч. гидроокиси натрия в 40 ч. воды и 31 ч. льда, причем температуру смеси поддерживают не выше 8°С. Полученный раствор кроваво-красного цвета перемещивают в течение 1 час при 5-10°С, а затем нагревают до 45°С. К этому раствору прибавляют 16 ч. д-итионита натрия, в результате температура реакционной смеси повышается до 70°С, после чего .красный цвет раствора постепенно Исчезает (если красный цвет не исчезает при нагревании, то к реакционной смеси необходимо осторожно по каплям прилить 2 ч. уксусной кислоты до тех пор, пока цвет не исчезнет). Затем раствор охлаждают и перемешивают, при этом сырой продукт постепенно выпадает в виде кристаллического осадка. Реакционную смесь отфильтровывают и получают 4-амино-2-грег-бутилфенол в виде твердого кристаллического вещества.
При м е р 5. Процесс, описанный в примере 1, повторяют по аналогичной методике, но в качестве исходного соединения вместо 1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - З-хлор-2-пропаиола используют 1-(2,5-диметил-4-пропионамидофенокои)-З-хлор-2-пропанол. Этим способом получают 1- (2,5-диметил-4-пропионамидофенокси)-З-грег-бутиламино-2-пропанол с т. пл. 139-141°С (продукт перекрясталлизова.н из
этилацетата).
1-(2,5 - Диметил-4-пропионамидофенокси)-3хлор-2-пропанол, используемый в этом случае в качестве исходного соединения, может быть получен по следующей методике. Раствор 10 ч.
2,5-диметил-4-нитрофенола в 150 ч. этанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 5 ч. 5%-ного палладия на активированном угле при атмосферном давлении и комнатной температуре ,в течение 45 мин. Реакционную с.месь фильтруют и фильтрат отбрасывают. Катализатор, оставшийся на фильтре, перемешивают с 200 ч. 2 н. водного раствора соляной кислоты и смесь снова фильтруют. К фильтрату прибавляют бикарбонат натрия
до тех пор, пока рН раствора не достигнет 4, далее добавляют 50 ч. пропионового ангидрида, затем реакционную смесь неремешивают и нагревают при 70С в течение 1 час, после чего упаривают при 70°С до тех нор, пока в реакционной колбе ле останется примерно половина от первоначального объема жидкости. Полученный раствор охлаждают и фильтруют, оставшийся твердый продукт промывают днэтиловым эфиром и сушат. В результате
получают 1-(2,5-диметил-4-пропионамидофенокси)-З-хлор-2-пропанол с т. нл. 146-150°С.
Пример 6. Смесь 2,09 ч. 1-(2-этил-4-пропнонампдофенокси-2,3-эпоксибутана, 4 ч. третбутиламина и 6 ч. метанола нагревают в запаянной ампуле при 110°С в течение 12 час, после чего полученную реакционную массу упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 ч. этилацетата и полученный раствор экстрагируют двумя порция.ми по 50 ч. 2 н. водного раствора соляной кислоты. Объединенный водно-кислотный экстракт подщелачивают и экстрагируют двумя порциями этилацетата по 50 ч. каждая. Объединенный органический экстракт сушат и упаривают досуха. Полученное в остатке свободное основание превращают в хлоргидрат обычным методом. Хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, в рез льтате получают чистый 1-(2-этил-4-пропионамидофенокси)-3-грег-бутилам:ино-2-бутанол с т. пл. 211-213°С.
1-(2-Этил - 4-пропионамидофенокси)-2,3-эпоксябутан, используемый в качестве исходного соединения в этом синтезе, может быть получен по следующей методике. Смесь 1,93 ч. 2-этил-4-пропионамидофенола, 1,6 ч. 1,2-эпокси-3-.члорбутана, 50 ч. этанола и 0,44 ч. гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, а затем фильтруют. Фильтрат упаривают досуха и полученный
