СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛИНА Советский патент 1971 года по МПК C07C89/02 

Изобретение относится к способу получения новых нафталиновых производных, которые могут найти применение в медицине.

Получение этих соединений основано на известной реакций .взаимодействия а-окисей или соответствующих галоидгидринов с аминами. Используя эту реакцию, авторы получили новые соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения производных нафталина общей формулы

OCRVCH (OH)CHR-NR R

е R и R - водород, алкил, циклоалкил, алкенил, аралкил, алканоил или образуют цепь, дающую с атомом азота гетероцикл; R3, R4 и R5 - одинаковые или различные и представляют собой водород или алкил, а ядро нафталина может включать один илн несколько дополнительных заместителей

OCRV-CH-CHR

где R R и R имеют указалйые значения или соответствующие галоидгидрины подвергают взаимодействию с амином. Реакцию проводят в среде органического растворителя, например этанола и ускоряют или заверщают при подаче тепла. Целевые продукты выделяют известными способами.

Пример I. Смесь 4,4 ч. l-xлop-3-(l-нaфтoкcи)пpoпaнoлa-2 и 16 ч. изопропиламина нагревают в течение 10 час в закрытом сосуде при 70-80°С. Затем сосуд охлаждают и к содержимому его добавляют 50 ч. воды. Смесь подкисляют 2н. соляной кислотой и промывают 50 ч. эфира. Водный раствор обесцвечивают углем, после чего добавляют в 50 ч. 2н. раствора едкого натра при 0°С. Смесь пропускают через фильтр.

Твердый остаток промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из циклогексана. Таким образом получают 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)пропанол-2, т. пл. 96°С.

соединения, неречисленные в табл. 1. Указанные в ней хлоргидраты и оксалаты иолучают путем растворения основания в эфире, добавки эфирного раствора хлористого водорода или щавелевой кислоты, фильтрации раствора, промывки твердого остатка эфиром и высушивания полученного вещества. Перечисленные в таблице пикраты получены путем растворения основания в этаноле и добавки этанольного раствора пикриновой кислоты с последующими фильтрацией смеси, промывкой твердого остатка в этаноле и высушиванием.

о-сн2-снон сн2-NRR

Пример 2. При применении 1-хлор-3-(2нафтокси)пропанола-2 вместо 1-хлор-3-(1нафтоксп)пропанола-2, используемого в -примере 1, аналогично получают 1-изопропиламино-3-(2-нафтокси)пропанол-2, т. пл. 138-140°С из этанола.

При применении трег-бутиламина вместо изопропиламина, используемого в примере 1, получают подобный 1-грет-бутиламино-3-(2нафтокси)пропанол-2, т. пл. 120°С (из циклогексана).

Пример 3. Смесь 2,3 ч. 1-хлор-3-(1-нафтокси)пропанола-2 и 2,6 ч. 1-метил-З-фенилпропиламина нагревают при 90-100°С в течение 10 час, затем охлаждают, разбавляют 50 ч. воды, подкисляют 2н. соляиой кислотой, после

чего фильтруют. Твердый остаток встряхивают с 50 ч. 2н. едкого натра и 50 ч. эфира. Смесь разделяют и эфирную фазу сушат над безводным сернокислым магнием, после чего ее фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 50 ч. этилацетата, после чего добавляют эфирный раствор хлористого водорода. Смесь фильтруют и твердый остаток промывают этилацетатом, после чего его высушивают и кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата. Таким образом получают 1-(1-метил3-фенилпропиламино)-3 - (1-нафтокси)пропанол-2-хлоргидрат, т. пл. 162-164°С.

Пример 4. Смесь 1,84 ч. 1,2-эпокси-Знафтоксипронана и 1,7 ч. изопропиламина на16 час. В смесь добавляют 25 ч. 2н. соляной кислоты и промывают 50 ч. эфира. Водный раствор при 0°С смешивают с 50 ч. раствора едкого натра и полученную смесь фильтруют. Твердый остаток промывают водой, после чего его высушивают и перекристаллнзовывают из циклогексана. Таким образом получают 1-изопропиламиио-3-(1-нафтокси)проианол-2, т. пл. 96°С.

Основаиие можно превратить в хлоргидрат. Для этого 4,65 ч. основания растворяют в 30 ч. подогретого ацетона. В теплый раствор добавляют 2 ч. Юн. соляной кислоты, смесь охлаждают и фильтруют. Твердый остаток промывают ацетоном, после чего его высушивают. Твердое вещество перекристаллизовывают из нропаиола, получают 1-изопропиламнно-3-(1нафтокси)нропанол-2-хлоргидрат, т. пл. 163°С. Реакцию повторяют с применением соответствуюш,их эпокси-нафтокси-пропанов и аминов в качестве исходных соединений, изменяя температуру и продолжительность реакции. Получают соединения, указаипые в табл. 2. Хлоргидраты, оксалаты и пнкраты получают обычным способом, как описано в примере 1.

0 CH2-CHOK-CH2-NR R

Пример 5. Смесь 2,5 ч. 2-бром-4-(1-нафтокси)бутаиола-3 и 10 ч. изопрониламина в течение 10 час нагревают в сосуде под давлеиием при 100°С. Смесь затем выпаривают при попиженном давлении и остаток подкисляют 25 ч. 2и. соляной кислоты. К смеси добавляют уголь, перемешивают и фильтруют. Фильтрат приливают к 50 ч. 2н. раствора едкого патра, полученную смесь затем экстрагируют 50 ч. эфира. Эфирный экстракт высушивают над

безводным сернокислым магнием, фильтруют и фильтрат подкисляют эфирным раствором хлористого водорода. Полученную смесь фильтруют и твердый остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола. Таким образом получают 2-изопропиламин-4-(1-нафтокси)бутанол-3-хлоргидрат, т. пл. 210-212°С. Исходный 2-бром-4-(1-нафтокси)бутанол-3 можпо получить следзюпднм образом. В перемешиваемый раствор 3 ч. 2-бром-4-(1-нафтокси)бутанона-3 в 20 ч. метанола при минус 5°С добавляют 0,5 ч. боргидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 час, затем ее выливают на 100 ч. льда, добавляют 50 ч. эфира и разделяют. Эфирную фазу высушивают над безводным сернокислым магнием, после чего ее выпаривают. Остаток состоит из 2-бром-4- (1-пафтокси) бутанола-3.

Для получения 2-бром-4-(1-нафтокси)бутанона-3 в перемешиваемый раствор, состояший из 13 ч. диазоэтана в 300 ч. эфира, при -10°С добавляют раствор 10 ч. 1-на фтокси ацетилхлорида в 150 ч. эфира. Смесь перемешивают в течение 3 час при 0°С, а затем при комнатной температуре в течение 18 час охлаждают до -5°С и добавляют 20 ч. 40%-ной бромистоводородпой кислоты. Массу перемешивают при -5°С в течение 30 мин, затем разделяют и эфирную фазу высушивают над безводным сернокислым магнием. Смесь профильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 20 ч. циклогексана и экстракт фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток состоит из 2-бром-4-(1-нафтокси)бутанона-3.

Пример 6. Смесь 2ч. 1,2-эпокси-3-(2нафтокси) пропана и 5 ч. 1-метил-З-фенилпропиламина нагревают при 100°С в течение 1 час, затем ее охлаждают и перемешивают с 25 ч. 2н. соляной кислоты и 50 ч. эфира. Эфирные я водные фазы декантируют и остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и этилацетата. Таким образом получают 1-(1метил - 3-фенилпропиламино)-3-(2-най токси) пропанол-2-хлоргидрат, т. пл. 174-176°С.

Пример 7. 6,6 ч. 1-хлор-2-иафтола, 20 ч. эпихлортидрина и 0,1 ч. пиперидина нагревают с обратным холодильником в течение б час. Смесь далее выпаривают для удаления непрореагировавшего эпихлоргидрипа. К остатку добавляют 8 ч. изопропиламина и нагревают с обратным холодильником в течение 10 час. После этого смесь выпаривают и остаток нагревают вместе с 80 ч. петролейного эфира (т. кип. 80-100°С).

Полученный раствор охлаждают и фильтруют. Твердый остаток промывают петролейным эфиром (т. кип. 80-100°С). Таким образом получают 1-(1-хлор-2-насЬтокси)-3-изопропиламИнопропанол-2, т. пл. 104°С.

Аналогичным способом, применяя 5 ч. 1-метил-2-нафтола вместо 6,6 ч. 1-хлор-2-нафтола, можно получить 1-изопропиламино-3-(1-метил-2-нафтокси)пропанол-2, т. пл. 122°С (после перекристаллизации из петролейного эфира с т. кип. 80-100°С).

Пример 8. Смесь 0,3 ч. 3-бром-1-(1-нафтокси)пропанола-2 и 5 ч. изопропиламина нагревают в закрытом сосуде при 100°С в течение 10 час. Сосуд охлаждают и к содержимому добавляют 10 ч. 2н. соляной кислоты, фильтруют, фильтрат подщелачивают 2н раствором едкого натра и встряхивают с 25 ч. эфира. Смесь разделяют, эфирную фазу высушивают над безводным сернокислым магнием

и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток состоит из 1-изопропиламино-З(1-нафтокси)пропанола-2, т. пл. 96°С. Исходный 3-бром-1-(1-нафтокси)пропанол-2

можно получить следующим образом. Раствор 0,28 ч. 3-бром-1-(1-нафтокси)ацетона и 5 ч. метила перемешивают и охлаждают до 0°С с добавлением 0,45 ч. боргидрида натрия. Смесь затем перемешивают еш,е 30 мин при 0°С, выливают на лед, подкисляют 2н. соляной кислотой и экстрагируют 20 ч. эфира. Эфирный экстракт высушивают над безводным сернокислым магнием и фильтруют, фильтрат выпаривают досуха. Остаток состоит из З-бром-1(1-нафтокси)пропанола-2, который имеет характерную полосу поглощения в инфракрасном спектре при 3450 .

Для получения 3-бром-1-(1-нафтокси) ацетона раствор 10 ч. 1-нафтоксиацетилхлорида в

150 ч. эфира перемешивают, охлаждают до минус 5 - минус 10°С при приливании в течение 30 жим раствора 11ч. диазометана в 300ч. эфира. Перемешивание продолжают в течение 2 час при - 5°С, а затем при комнатной температуре в течение 18 час. После этого раствор перемешивают, охлаждают до - 10°С при приливании 20ч. 11н. бромистоводоролной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин смесь разделяют, эфирную фазу высущивают над безводным сернокислым магнием и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Таким образом получают 3-бром-1-(1наЛтокси) ацетон, т. пл. 92-94°С.

П р и м е р 9. Смесь 8 ч. 1-хлор-З-метил-З(1-нафтокси)бутанола-2 и 40 ч. изопропиламина нагревают в закрытом сосуде при 100°С в течение 10 час. Избыток изопропиламина выпаоичяют, а остаток растворяют в 100 ч. 1н

соляной кислоты. Раствор промывают эфиром, затем приливают к водному раствору кислоты 20 ч. 8н. раствора едкого натра. Смесь экстрагируют 100 ч. эфира, эфирный экстракт промывают водой и высушивают над безводным

сернокислым магнием. Эфирный раствор выпаривают досуха. Оставшуюся смолу растворяют в 30 ч. эфира и приливают эфирный раствор хлористого водорода до тех пор. пока практически не закончится выпаривание осадка.

Смесь фильтруют, твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. Таким образом получают 1-изопропиламино - 3-метил-3-(1-на(Ьтокси)-1-бутанол2-хлоргидрат, т. пл. 138-139°С.

Исходный 1 -хлор-З-метил-3- (1 -на фгокси) бутанол-2 можно получить следующим образом. Раствор 68 ч. сс-(1-нафтокси|1 ол асляной кислоты в 450 ч. хлороформа и 53 ч. хлористого тионила нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, после чего хлороформ и избыток хлористого тионила выпаривают. Оставшуюся смолу нагревают с обратным холодильником вместе с 600 ч. петролейрованного угля в течение 15 мин. Смесь охлаждают при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Таким образом получают хлорангидрид а-(1-нафтокси)изомасляной кислоты .в виде масла.

Раствор 70 ч. этого хлорангидрида в 200 ч. эфира обрабатывают избытком диазометана в эфире прл 0°С в течение 24 час, после чего эфир и избыток диазометана выпаривают. Остаточную смолу растворяют в 250 ч. эфира и пропускают в раствор газообразный хлористый водород при 0°С до полного насыщения раствора. Раствор перемешивают, постепенно добавляя в него 300 ч. льда. Смесь разделяют и эфирный раствор последовательно промывают 3 раза по 100 ч. воды, 3 раза по 150 ч. 10%-ного раствора углекислого натрия и вновь 3 раза по 100 ч. воды. Эфирный раствор высушивают над безводным сернокислым магнием и выпаривают, 10 ч. остатка растворяют в 80 ч. метанола, раствор перемешивают и добавляют к нему 3 ч. боргидрида натрия в течение 45 мин при 0°С. По истечении 12 час метанол выпаривают и остаток встряхивают с 30 ч. эфира и 20 ч. воды. Смесь разбавляют, эфирный раствор высушивают над безводным сернокислым магнием и выпаривают досуха. Таким образом получают 1-хлор-3-метил-(1наФтокси)бутанол-2 в виде масла.

Пример 10. Пропесс, описанный в примере 9, повторяют с использованием 40 ч. 7/7ет-бутиламина вместо 40 ч. изопропиламина. Таким образом получают 1-грег-бутиламин-3 - метил-3-П-на(Ьтокси)бутанол-2-хлоргидрат, т. пл. 219-220°С.

Пример П. Повторяют синтез по примеру 9 с использованием 8ч. 1-хлор-3-(1-нафтокси)бутанола-2 вместо 8 ч. 1-хлор-З-метил-З(1-нафтокси)бутанола-2. Таким образом получают 1-изопропиламипо-3-(1-пафтокси)бутанол-2-хлоргидрат, т. пл. 158-159°С.

1-Хлор-3-(1-нафтокси)бутанол-2, применяемый в качестве исходного соединения, можно получить следующим образом. Раствор 20 ч. а-(1-пафтокси)пропиоповой кислоты в 300 ч. хлороформа с 16,5 ч. хлористог тионила нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, после чего хлороформ и избыток хлористого тионила выпаривают. Остаточное масло состоит из хлористого сс-(1-нафтокси)пропионила. Раствор 20 ч. этого масла в 100 ч. эфира обрабатывают избытком диазометана в эфире при 0°С в течение 16 час, после чего эфир и избыток диазометана выпаривают. Остаточпую смолу растворяют в 250 ч. эфира и в раствор пропускают хлористый водород при 0°С до пасыш.ения раствора.

Раствор перемешивают при постепенном добавлении 200 ч. льда. Смесь разделяют и эфирный раствор последовательно промывают водой (3x50 ч.), 10%-ным раствором углекислого натрия (3X50 ч.) и водой (3X50 ч.). Эфирный раствор высушивают над безводным сернокислым магнием, после чего его выпаривают и получают хлорметил- 1-(1-нафт(Жси)

этил кетон, т. пл. 70-7ГС (после перекристаллизации из петролейного эфира с т. кип. 60-80°С).

15 ч. хлорметил- 1-(1-нафтокси)эгил кетона растворяют в 200 ч. метанола, раствор перемешивают при 0°С и в течение 45 мин. к нему добавляют 7,5 ч. боргидрида натрия. По истечении 12 час метанол выпаривают и остаток встряхивают с 50 ч. эфира и 30 ч. воды.

Раствор разделяют, эфирный раствор высушивают над безводным сернокислым магнием и выпаривают досуха. Получают 1-хлор-3-(1нафтокси)бутанол-2 в виде масла. Пример 12. Раствор 29,5 ч. 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)пропанола - 2-хлоргидрата в 300 ч. воды приливают к раствору 43,2 ч. двунатриевой соли 1,1-метилен-бис-(2-оксинафтойной-3)кислоты в 400 ч. воды. Смесь фильтруют, твердый остаток промывают водой

и высушивают. Твердое вепдество перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают ди- 1-изопропиламино-3- (1-нафтокси) ;пропил-21-1 - метилен - |5«с-(2-окси-3-нафтоат), т. пл. 212°С.

Пример 13. Раствор 1,3 ч. 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)пропанола-2 в 25 ч. этилацетата добавляют к раствору 0,7 ч. бензойной кислоты в 5 ч. эфира. Смесь фильтруют и твердый остаток промывают эфиром и высушивают. Таким образом получают 1-изопропиламино - 3-(1-нафтокси)поопанол-2-бензоат, т. пл. 143-144°С (после перекристаллизации из воды).

ПРИ замене 0.7 ч. бензойной кислоты 0.96 ч.

8-нафтойной кислоты можно аналогично получить 1 -изопропиламино-3- (I -нафтокси) пропанол-2-З-нафтоат, т. пл. 132°С (после перекристаллизации из смеси циклогексана и этанола).

При замене 0,7 ч. бензойной кислоты 0,98 ч. о-ацетоксибензойной кислоты можно получить 1-изопропиламино - 3-(1-на(Ьтокси)пропанол-2о-ацетоксибензоат, т. пл. (после пепекристаллизации из этилапетата).

Ппи 3aAfeHe 0,7 ч. бензойной кислоты 0.7 ч. адипиновой кислоты можно ПОЛУЧИТЬ 1-изопропиламино - 3-(1-наФтокси)пропанол - 2-адипипат, т. пл. 145-147°С (после перекристаллизации из смеси этанола и ацетата).

При замене 0.7 ч. бензойной кислоты 0,6 ч. малеиновой кислоты аналогичным путем можно получить I-изопропиламино-3-(1-нафтокси) пропанол-2-малеинат, т. пл. 145-146°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата и

этанола).

ПРИ замене 0,7 ч. бензойной кислоты 0.62 ч. щавелевой кислоты можно получить 1-изопропиламино - 3-(1-нафтокси)пропанол-2-оксалат, т. пл. 180-182°С (после перекристаллизации

из смеси метанола и этилацетата).

Пример 14. В перемешиваемый раствор 10 ч. 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)пропанола-2-хлоргидрата в 100 ч. воды добавляют суспензию 100 ч. сульфированной полистикарб - торговая марка) в натриевой форме в 400 ч. воды. Смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего ее фильтруют. Твердый остаток промывают водой и высушивают при комнатной температуре. Таким образом получают комплексную соль 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)пропанола-2 с сульфированной полистирольной смолой. Предмет изобретения Способ получения производных нафталина обш,ей формулы OCRR CH(OH)CHR-NR R RI и R2 - водород, алкил, циклоалкил, 20 алкенил, аралкил, алканоил 5 10 или образуют цепь, даюш,ую с атомом азота гетероцикл; R3, R4 и R5 - одинаковые или различные и представляют собой водород или алкил, а ядро нафталина может включать один или несколько дополнительных заместителей, отличающийся тем, что соединения обш,ей формулыоскЫ н-Ьлк где Rs, R4 и R5 имеют указанные значения, или соответствующие галоидгидрины подвергают взаимодействию с амином с последуюшим выделением целевого продукта известными способами.