Способ получения 1-(алкилгидроксифенил)-1-гидрокси-2-(алкиламино)-пропанов или их фармакологически активных солей Советский патент 1987 года по МПК C07C91/30 

1

Изобретение относится к способу получения производных 1-(алкилгид13197832

роксифенил)-1-гидрокси-2-(алкиламино) -пропанов общей формулы

i-CH(CE i) NH-AlK-H2

(I)

где R - низший С 4 алкил;

R - фенил, замещенный при не- обход1смости атомом галогена;

Alk - С 5.4 алкилен, а также к их солям. ; .Соединения формулы (I) фармакологически активны и обладают способностью улучшать работоспособность серд- ца а

Цель изобретения - получение новых производных алкиламинопропанов, обладающих высокой фармакологической активностью.

Пример 1. ё1-1-(3-Гидрокси- -4-метил-фенил ) -1-ги,црокси-2-(3-фё- нил-пропиламино)-рропан,

НО

сн-щ-(сн1 .

он СНо,

4,2 г 1-(З-бензилокси-4-метил-фенил)- -оксо-2- (3-фенил-пропиламино)- -пропангидрохлорида гидрируют в 80 мл 90%-Hdro этанола при 50 С в присутствии 0,7 г 10%-ного палладированного угля Фильтруют, упаривают и растворяют остаток в уксусном эфире. Вы- кристаллизовавпгуюся соль фильтруют и сушато Выход 3,2 г. Температура плавления гидрохлорида 160-161 Со

Получение исходного соединениям

Проводят обменную реакцию 8,2 г 1-(3-гидрокси-4-мётил-фенил)-пропа- нона-(1) с 7,6 г бензилхлорида, 3,4г карбоната калия, 0,28 г иодида натрия в 35 мл 95%-ного этанола при температуре кипения с обратным холодиль- НИКОМ. После 6 ч кипения смесь охлаждают, добавляют воду, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропа- НОЛ а.

Получают 12,5 г соответствующего 3-бензилоксикетона (. 55-5б С).

11,5 г этого соединения в струе азота при 50 С в 80 мл безводного хлороформа в течение 2 ч перемешивают с раствором, содержащим 7,2 г брома в 17 мл хлороформа Охлаждают в струе азота, упаривают в ротационном испарителе и перекристаллизовывают из изопропанола.

O

с

0

5

0 js

40 45

50

55

Получают 11,2 г 2-бром-1-(3-бен- зилокси-4-метил-фенил)-пропанона-(1), который плавится при 62-63°С.

Смесь, содержащую 10,0 г 2-бром- -1-(З-бензилокси-4-метил-фенил)-про- панона-(1), 4,5 г 3-фенилпропилами- на, 40 мл этанола и 3,65 г триэтил- амина, 7 ч кипятят с обратным холодильником, после чего упаривают в ротационном ис.парителе. Остаток растворяют в воде и хлороформе, фазу в хлороформе отделяют, дважды обрабатывают путем взбалтывания с разбавленным раствором аммиака, а затем дважды водой. Экстракт, высушенный над уксусной кислотой, упаривают, остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты. Выпавший гидрохлорид на следующий день фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола.

Полученный таким образом 1-(3-бен- зилокси-4-метил-фенил)-1-оксо-2-(3- -фёнилпропиламино)-пропангидрохлорид плавится при 175-176°С. Выход 5,4 г.

В табл. 1 приведены dl-соединения формулы

зСу

HO-xQbCH-CH- H-AlK-B 1

он сн

полученные аналогично примеру 1 при температуре реакции 45 С и количестве катализатора 1ч,

Пример 4, а1-1-(3-Гидрок- си-4-метш1фенш1)-1-гидрокси-2-(3-п- -фтор-фенилпропиламино)-пропан.

но. CHa/l) (сн-г г-Ч-У

J -f I

он СН ь

23,4 г 1-(3-бензш1окси-4-метш1- фенил)-1-ок с о-2-(3-п-фторфенилпр опил- -бенэиламино)-пропан-п-толуолсульфо- ната (т, Ш1„ сырого продукта 140- 142 с) растворяют водой и в избытке едкого натра, для получения основания четы1 ежды обрабатывают путем встряхивания с метиленхлоридом. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в 130 мл этанола, подкисляют 1Нл соляной кислотой и при встряхивании гидрируют при 6G°C водородом в присутствии катализатора (10%-ного паллади- рованного угля)„ После прекращения поглощения водорода проводят перегонку и перекристаллизовывают остаток из ацетона Получают 5,8 г гидрохлорида с точкой пло 147-149 С.

Исходное соединение получают следующим образом

30 г п-фторфенил-пропил-бензиламин -гидрохлорида смещивают с 200 мл воды с избытком концентрированного ра- створа аммиака. Четырежды извлекают путем встряхивания с метиленхлоридом и отгоняют метиленхлорид. Остаток растворяют в 240 мл .толуола, добавляют 17,9 г 2-бром-1-(3-бензилокси-4- -метил-фенил)-пропанона-(1) и полученный раствор кипятят 18 ч с обратным холодильником. На ночь оставляют в холодильнике и отфильтровывают соль, получаемую при взаимодействии избытка продукта с НВг (14,9 г, т.пл 176-178°С)„ Толуольный фильтрат отгоняют в вакууме, остаток подщелачивают 10%-ным раствором аммиака и четырежды извлекают путем встряхивания с метиленхлоридом. После сушки метилен хлоридный раствор отгоняют и остаток растворяют в ацетоне. Подкисляют п- -толуолсульфокислотой, полученньш п-толуолсульфонат осаждают петролей- ным эфиром (т,ш1о 140-142 С),

Пример 5, ВЬ-1-(3-метил-4- -гидрокси-фенил)-1-гидрокси-2- 3-(4- -фторфенил)-пропиламино -1-пропан„

-CH3v :угл

- сн-С1ь-ш№гЪ-О он in

|НОЧО

Эти соединения получают реакцией 23,4 г 1-(3-метил-4-бензилокси-фе- НИЛ)-1-оксо-2- 3-(4-фтор-фенил)-про- шш-бензиламино -1 -пропан-п-толуол- сульфоната аналогично примеру 4.,

Выход 6 г. Тс, пл, гидрохлорида 180-182°С,

Определение позитивно-инотропной активности проводят на наркотизированных собакахо

С этой целью через arteria сого- tis или же через arteria branchialis вводят вплоть до левого желудочка сердца тарированный катетер, на острие которого устанавливают манометр, с помощью которого измеряют повыше

ние давления крови в миллиметрах ртутного столба в секунду. Полученные таким образом данные дифференцируют с помощью дифференцирующего усилителя и получают значения dp/dt

Повышение давления в определенном интервале времени означает, что сердечная. мьш1ца сокращается сильнее, . что равнозначно улучшению работоспособности сердца ( положительная ино тропия)о Положительные значения dp/dt являются поэтому меррй увеличения сократительной способности сердечной мышцы, а тем самым и мерой положительной ИНОТрОПИИо

На основании замеренных значений dp/dt можно вычислить максимальное изменение по сравнению с исходным . значением после приема вещества, а также интеграл активности из значений dp/dt за первые 60 мин после приема вещества и по сравнению с соответствующими исходными значениями при дозе 0,1 мк/кг внутривенно,

В табЛо 2 приведены результаты

.исследований.

Положительное действие синтезированных соединений заключается в значительно лучшем положительном инот- ропном действии, что означает улучшение сократительной способности сердца или улучшение его работоспособности.

Формула изобретения

Способ получения 1-(алкилгидрокси- фенил)-1-гидрокси-2-(алкиламино)- -пропанов общей формулы

НО.

СН1 OH)-CH(CH WH-Alk-R21

где R, - низший С -С -алкил;

Rj - фенил, замещенный при необходимости атомом галогена;

Alk - С -С -алкилен, или их фармакологически-активных солей, отличающийся тем, что в соединении формулы

,

Л--СО-Ш(СНз -Т Н-А1К-В1

R,, Alk имеют указанные значения, а амино- и ок- си-группы могут содержать защитную

513197836

группу, например, чае необходимости, снятием защитной бензильную,группы путем каталитического гидрировосстанавливают .оксогруппу в присут- вания, или кислотного, или щелочного ствии катализатора гидрирования пла- гидролиза и вьиелением целевого продук- тииовой группы с последующим, в слу- 5 та в виде свободного основания или соли.

Таблица 1

1D16 427 +141

2D15 610 +127 5 D17 754 +138

Составитель Л. Иоффе Редактор АО Козориз Техред Л.Олийнык

Заказ 2537/59 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул„ Проектная, 4

Таблица 2

+ 112 +99 +67

Корректор А.Зимокосов

Изобретение касается замещенных аминоспиртов, в частности получения 1-(С,-Сц-алкилгидроксифенил)-1-гид- рокси-2-(С -С -алкиламине)-пропанов, имеющих после алкиленовой группы фенил или галоидфенил, или их фармакологически активных солей, которые как регулирующие сердечную деятельность могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез. ведут из соответствующего кетона с защищенными окси- и аминогруппами, например бензильной группой, который восстанавливают в спирт в присутствии платинового катализатора. При необходимости защитные группы снимают либо каталитическим гидрированием, либо кислотным или щелочным гидролизом. Выделение ведут либо в свободном виде, либо в виде необходимой соли. Испытания новых веществ показывают, что они обладают в сравнении с буфенином лучшим инотропным действием, улучшают сократительную деятельность сердца и его работоспособность. 2 табл.,. 7 клише СО см