Известен способ получения одного из предлагаемых соединений 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)-меркаптопурина кипячением безводного 6-меркаптопурина с 1-метил-4-нитро5-хлоримидазолом в сухом диметилсульфоксиде в присутствии безводного ацетата натрия.
Предлагаемый способ получения (или 2)-алкил, или Г,2-диалкил-4 (или 5)-нитроимидазолил-5 (или 4)-меркаптопуринов заключается в конденсации 6-меркаптопурингидрата с 1 (или 2)-алкил, или 1,2-диалкил-4 (или 5)-нитро-5 (или 4)-галоидимидазолами в водно-спиртовой среде в присутствии сильного основания.
Пример 1. 6-(Г-Метил-4-нитроимидазолил-5)-меркаптопурин. 13,9 г технического 6-меркаптопурингидрата в 210 мл воды нагревают до 40-45°С и прибавляют при перемешивании 7,8 г 44,10/гНОГо водного раствора едкого натра (или соответствующее количество 10-40 /о-ного раствора едкого натра). К образовавшемуся раствору натриевой соли б-меркаптопурина прибавляют 13,1 г 1-метил4-ннтро-5-хлоримидазола и смесь кипятят в течение 4 час. Из раствора вскоре выделяется обильный желтый осадок. Реакционную массу охлаждают до 20-25°С, непрореагировавшую щелочь нейтрализуют прибавлением нескольких капель уксусной кислоты до рН 5-6,5, массу охлаждают до О-10°С, осадок
отфильтровывают и прсГмывают водой. Полученный технический 6-(Г-метил-4-нитроимидазолил-5)-меркаптопурин без высущивания растворяют при кипении в 5 л воды (с углем). Горячий раствор фильтруют и охлаждают до О-5°С. Выделивщийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают при 50-60°С. Получают 15 г чистого 6-(Гметил-4-нитроимидазолил-5)-меркаптопурина с т. пл. 243- 245°С (с разложением). Упариванием маточного раствора и промывных вод в вакууме с последующей кристаллизацией -желтого осадка из воды (с углем) получают дополнительно
4,3 г этого препарата с т. пл. 243-244°С (с разложением): Общий выход - 19,3 г (85о/о теоретического количества) на 6-меркаптопурингидрат, считая его 1СО /о-ным. Найдено, С 38,88; Н 2,64; N 35,12;
S 11,60.
CeH7N7O2S.
Вычислено, о/о: С 38,98; Н 2,54; N 35,36; S 11,56.
Пример 2. 6-(Г-Метил-5-нитроимидазолил-4)-меркаптопурин.
Суспензию 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в
25 мл этилового спирта нагревают до 40-
я.олуче1Н ЫЙ раствор кипятят в течение
7.. Раствор подкисляют соляной кислотой до рН 5-6, охлаждают до О-5°С, выде«чившийся л елтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают
2.6г (93,8J/o теоретического количества) технического 6-(Г-метил-5-нитроимидазолил-4)ыеркаптопурина с т. пл. 180-192°С (с разложением). Двукратной кристаллизацией из воды (с углем) получают 1,8-2 г (65-72, теоретического количества) чистого вещества с т. пл. 209-209,5°С ( с разложением).
Найдено, о/о; с 38,25; Н 2,79; N 34,95; S 11,31.
СаНтКтО.З.
: ычислено, Vo: С 38,98; Н 2,54; N 35,36; S 11,56.
Пример 3. 6-(2-метил-4 (или 5)-нитроиммдазолил-5(или 4)-меркаптопурин.
К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 20 мл этилового спирта, нагретой до 40°С, ирибавляют 1,12 г 35,9/о-ного водного раствора едкого натра, затем 2,06 г 2-метил-4 (или 5)-нитро-5 (или 4)-бромимидазола. Раствор кипятят в течение 6 час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток промывают водой, растворяют в 15 мл разбавленного водного раствора аммиака, нагревают с углем, фильтруют и подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,4 г (50, теоретического, количества) 6-(2-метил-4 (или 5)-нитроимидазолил-5(или 4)-меркаптопурина в виде желтых кристаллов с температурой разложения выше 250С.
Найдено, о/о: S 11,52; С 38,94; Н 2,81; N 34,93.
CsHyNyO S.
Вычислено, о/о: S 11,56; С 38,98; Н 2,54; N 35,36.
Пример 4. 6-(2-Этил-4(или 5)-нитроимидазолил-5 (или 4)-меркаптопурин.
К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 25 М.Л этилового спирта, нагретой до 40°С, прибавляют 0,95 е 44,Н/о-ного водного раствора едкого натра, затем 2,2 г 2-этил-4 (или 5)-нитро-5(или 4)-бромимидазола. Раствор кипятят в течение 5 час, при этом выделяется желтый осадок. Реакционную массу подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаладают до О-5°С, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,25 г (77,30/0 теоретического количества) технического 6-(2-этил-4(или 5)-нитроимидазолил-5(или 4)-меркаптопурина с т. пл. 228-230°С (с разложением). Чистый препарат получают кристаллизацией технического продукта из 509/о-ного водного раствора демитилформамида или переосаждением уксусной кислотой из водного раствора аммиака. Выход 1,8-2 г (62,1-69о/о теоретического количества), т. пл. 230-232°С (с разложением).
Найдено, о/„: с 41,33; Н 3,07; N 34,05; 511,09.
CaoHsNyOaS.
Вычислено, о/в: С 41,23; Н 3,11; N 33,66; S 11,01.
Пример 5. 6-(1-Этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5) -меркаптопурин.
К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40°С, прибавляют 1,1 г 35,9Vo-Horo водного раствора едкогонатра и 1,7 г 1-этил-2-метил-4-нитро-5-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 6 час, нейтрализуют соляной кислотой до рН 5-6, охлаждают до О-5°С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,4 г (900/0 теоретического количества) технического 6-(1-этил2-метил-4-нитроимидазолил-5) - меркаптопурина с т. пл. 210-217°С (с разложением). Перекристаллизацией из воды (с углем), а затем из спирта получают чистое вещество с т. пл. 217-218°С (с разложением).
Найдено, «/о: С 43,06; Н 3,61; N 32,30; S 10,14. СиНиКтОгЗ.
Вычислено, в/о: С 43,27; Н 3,63; N 32,11; S 10,5.
Пример 6. 6-(Г-Пропил-2-этил-4-нитроимидазолил-50 -меркаптопурин. К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40°С, прибавляют 1,1 г 35,9о/о-ного водного раствора едкого натра и 2 г 1-пропил-2-этил-4нитро-5-хлоримидазола. Реакционную массу кипятят в течение час, затем подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают до О-5°С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,83 г (97,60/0 теоретического количества) вещества с т. пл. 179-192°С (с разложением). Перекристаллизацией из воды (с углем), а затем из спирта получают чистый 6-(Г-пропил-2-этил-4-нитрЬимидазолил-5) - меркаптопурин с т. пл. 203-205°С (с разложением). Найдено, о/о: С 47,14; Н 4,90; N 29,85; S 9,66.
CiaHisNvOaS.
Вычислено, о/о: С 46,84; Н 4,45; N 29,41;
59,62.
Пример 7. 6-(Г-Пpoпил-2-этил-5-нитpoимидaзoлил-4)-меркаптопурин.
К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спивта,нагретой до 40°С, прибавл ют 1,1 г 35,9о/о-ногО|Водно гЬ раствора
едкого натра и 2 г 1-пр6пил-2-этил-4-хлор-5нитроимидазола. Смесь кипятят в течение
6час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают доО-5°С,желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,5 г (51,7о/о теоретического количества) вещества с т. пл. 173-174С (с разложением). Упариванием спиртового маточного раствора выделяют дополнительное количество этого вещества. Перекристалличают чистый 6-(Г-пропил-2-этил . - нтроимидазолил-4)-меркаптопурин с т. пл. 18,i,5- .
Найдено, в/о: С 47,08; Н 4,50; N 29,28; S 9,43.
CisHisNjOaS.
Вычислено, о/о: С 46,84; Н 4,54; N 29,41; S 9,62.
Пример 8. 6-(1-н. Бутил-2-н. пропил-4нитроимидазолил-5)-меркаптопурин.
К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40°С, прибавляют 1,1 г 35,90/0-ного водного раствора едкого натра и 2,5 г 1-н. бутил-2-н. пропил-4-нитро-5-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 4 час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают до О-5°С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 3 г вещества с т. пл. 189-192°С. Упариванием спиртового маточного раствора в вакууме досуха и промыванием остатка водой выделяют дополнительно 0,59 г вещества с т. пл. 189-;194°С.
Общий выход технического продукта 3,59 г (99,50/0 теоретического количества). После двукратной кристаллизации из ЗОо/о-ного водного этанола получают 2,8 г (77,7о/о теоретического количества) чистого 6-(1-н. бутил-2-н. пропил-4-нитроимидазолнл-5) - меркаптопурина с т. нл. 198,5-200С (с разложением).
Найдено, о/о; С 49,73; Н 5,30; S 8,84.
CisHieNrOoS.
Вычислено, о/о: С 49,85; Н 5,30; S. 8,72.
Пример 9. б-(1-н. Бутил-2-н. прОпил-5нитроимидазолил-4)-меркаптопурин.
К суспензии 0,9 г 6-меркаптопурингидрата в 20 мл этилового спирта, нагретой до 45°С, прибавляют. 0,7 г 44,1о/о-ного водного раствора едкого натра, затем 1,3 г 1-н. бутил-2-н. пропил-4-хлор-5-нитроимидазола. Раствор кипятят в течение 4 час, охлаждают до 20- 25°С, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают при О-5°С, выделившийся желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,8 г (940/0 теоретического количества) технического продукта с т. пл. 150-160°С (с разложением). Двукратной кристаллизацией из 40о/о-ного водного этанола (с углем) получают 1 г (52,5о/о теоретического количества) чистого 6-(Г-н. бутил-2-н. пропил-5-нитроимидазолил-4)-меркаптопурина с т. пл. 155-157°С (с разложением).
Найдено, С 49,58; Н 5,17; N 27,08; S 8,84.
CisHioNyOaS.
Вычислено, %: С 49,85; Н 5,30; N 27,13; S 8,87.
Пример 10. 6-(Г-Изобутил-2-изопропил4-нитронмидазолил-5)-меркаптопурин.
пятят в течение 4 час, затем пол ккслкюх уксусной кислотой до рН 5-6, растворитель отгоняют в вакууме, желтый остаток промывают водой и высушивают. Получают 3,55 г (98, теоретического количества) технического 6- (Г-изобутил-2-изопропил-4-ннтрои.мидазолил-5)-меркантопурина с т. пл. 224- 226°С (с разложением). Двукратной кристаллизацией из 30J/o-Horo водного этанола (первый раз с углем) получают 2,7 г (75Vo теоретического количества) чистого препарата с т. пл. 233-235,5°С (с разложением).
Найдено, о/д, С 50,07; Н 5,44; N 27,.05; S 8,78. CisHieNvO.S.
Вычислено, о/о: С 49,85; Н 5,30; N 27,13; S 8,87.
Пример 11. 6-(1-н. Амил-2-н. бутил-4нитроимидазолил-5)-меркаптопурин. Суспензию 1,3 г 6-меркаптопурингидрата в
25 мл этилового спирта нагревают до 40- 45°С, прибавляют 0,73 г 44,1о/о-ного водного раствора едкого натра и 2,1 г 1-н. амил-2-н. бутил-4-нитро-5-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 4 час, охлаждают до 15-
20°С, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают до О-5°С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,17 г (72,4о/о теоретического количества) технического 6-1-н. амил2-н. бутил-4-нитроимидазолнл-5)-меркаптопурина с т. пл. 198,5-205°С (с разложени- ем). Упариванием спиртового маточного раствора можно выделить дополнительное количество этого вещества. Двукратной перекристаллизацией из 50 /о-ного водного этанола (первый раз с углем) выделяют чистый препарат с т. пл. 204,5-205°С (с разложением). Найдено, о/„: С 52,58; Н 6,25; N25,60; S 7,99.
СпНозКтОаЗ.
Вь1числено, о/„: с 52,42; Н 5,95; N 25,18; S 8,23.
Пример. 12. 6-(Г-Изоамил-2-изобутил-4нитроимидазолил-5)-меркаптопурин.
К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40°С, прибавляют 0,95 г 44,1о/о-ного водного раствора едкого натра, затем 2,74 г 1-изоампл-2-изобутил-4-нитро-5-хлоримидазола. Реакционную массу кипятят в течение 4 час, затем охлаждают до 15-20 0, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают при О- 5°С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,7 г
(69,Зо/о теоретического количества) 6-(1-изоамил-2-изобутил-4-питроимидазолил-5)- меркаптопурина с т. пл. 193-194°С (с разложением). Препарат, очищенный кристаллизацией из 750/о-ного водного спирта (с углем) или
переосаждением нетролейным эфиром из раствора в хлористом метилене, имеет т. пл. 195-196°С (с разложением).
Вычислено, о/о; С 52,42; Н 5,95; N 25,18, S 8,23.
Пример 13. 6-(Г-н. Гексил-2-н. амил-4нитр011Мидазолнл-5-меркаптопурин.
К суспензии 2,08 г 6-меркаптопурингидрата в 40 мл этилового спирта, нагретой до 43°С, прибавляют 1,2 г 44,(-ного водного раствора едкого натра и 3,7 г 1-н. гексил-2-н. амил4-иитро-5-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 4 час, охлаждают до 18-25°С, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, растворитель отгоняют в вакууме, желтый остаток (5,1 г без высушивания) промывают водой и кристаллизуют из 50 о-иого водного этанола (с углем), а затем - из смеси бензол-петролейный эфир (4: 1). Получают 2,9 г (5В, теоретического количества) чистого б-(Г-и. гексил-2-н. амил-4-нитроимидазолил5)-меркаптопурина с т. пл. 148-149°С (с разложением).
Найдено, о/о С 54,23; Н 6,15; N 23,65; S 8,17.
C,eH27N7O2S.
С 54,65; Н 6,52; N 23,48;
Вычислено, %: S 7,58.
Пример 14. 6-(1-Изоамил-2-изобутил-5нитроимидазолил-4)-меркаптопурин.
К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40°С, прибавляют 1 г 44,1%-ного водного раствора едкого натра, затем 2,74 г ,1-изоамил-2-изобутил-4-хлор-5-нитроимидазола и полученный раствор кипятят в течение 3,5 час. Реакционную массу охлаждают, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5-6, осадок (хлористый натрий) отфильтровывают. Спиртовой фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в дихлорэтане, раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием, растворитель отгоняют в вакууме, кристаллический осадок промывают эфиром и высушивают. Получают 1,85 г (45,5о/о теоретического количества) технического препарата с т. пл. 134- 138°С. Вещество дважды кристаллизуют из 500/о-ного водного этанола. Выход 1,5 г (36, теоретического количества); т. пл. 135-135,5°С.
Найдено, о/о: С 50,21; Н 5,90; N 24,32; S 7,93; НаО 4,46.
С НгтЫтОаЗНаО.
Вычисленй, в/о: С 50,16; Н 6,18; N 24,06; S 7,86; НаО 4,42.
Пример 15. 6-(1Этил-2-метил-5нитроимидазолил-4)-меркаптопурин.
К суспензии 4,7 г меркаптопурингидрата в 60 мл этилового спирта, нагретой до 40°С, прибавляют 3 г 44,1о/(,-ного водного едкого натра, затем 5,1 г 1-этил-2-метил-4-хлор-5-нитроимидазола и раствор кипятят в течение 3 час. Реакционную массу охлаждают, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5-6, осадок (хлористый натрий) отфильтровывают. Спиртовой фильтрат выпаривают в вакууме, остаток промывают эфиром и высу шивают. Получают 4,9 г (58,3о/о теоретического количества) технического препарата с т. пл. 158-159°С (с разложением). После двойной кристаллизации из 50| /о-ного водного этаноля получают 3,92 г (46,5о/о) чистого вещества с т. пл. 160,5-161°С.
Найдено, С 42,42; Н 3,99; N 31,37 и 10,20; НаО 2,62.
CuHiaNTOa НаО.
Вычислено, о/о: С 42,03; Н 3,85; N 31,19 и 10,20; НаО 2,87.
35Пр ед мет изобр ете Н И Я
Способ получения 6-(1-(или 2)-алкил, или Г, 2-диалкил-4 (или 5)-нитроимидазолил-5 (или 4)-меркаптопуринов, отличающийся 40 тем, что 6-меркаптопурингидрат обрабатывают с 1 (или 2)-алкил, или 1,2-диалкил-4 (или 5)нитро-5 (или 4)-галоидимидазолами в водноспиртовой среде в присутствии сильного основания, например едкого натра.
