Изобретение относится к способу получения сульфонов и сульфонамидов аминобенз-2,1,3тиадиазола, которые обладают биологической активностью. Известно, что при обработке 7-ацетиламино-4-сульфонамидобенз-2,1,3-тиадиазола хлорсульфоноаой кислотой при 70°С в течение 2 час 7-а11,етиламино-4-хлорсульфо11илбенз-2,, 3-тиадиазол не образуется. В более жестких условиях (нагревание при 140°С в течение 4 час) нз 4-аминобенз-2Л ,3-тиадиазола получался только 4-амипо-5,7-дихлорсульфонилбенз-2,1,3-тиадиазол. Предлагаемый способ получения сульфонов или сульфонамидов аминобепз-2,1,3-тиадиазола общей формулы В /1 где R - водород, низший алкил, пиклоалкил, алкоксил, карбоксиалкил, аралкил, арилоксиалкил или группа общей формулы где R и R - одинаковые или разные, водород, низший алкил, замещенный или незамещенный арил или гетерил или R и R вместе с атомом азота могут образовывать незамещенное или замещенное 5- или 6-члепное гетероциклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы; RI и Ra - одинаковые или разные, водород, низший алкил, цианалкил, карбоксиалкил, оксиалкил, незамещенный или замещенный фенил или группа общей формулы N где п - 1-4; RI и RI - низший алкил, или RI и R2 вместе с атомом азота могут образовывать замещенное 5- или б-членпое гетероциклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например атом азота, кислорода или серы,
заключается в том, что соедпнеане общей формулы
S (1)
где X - галоид, преимущественно хлор или бром;
R имеет вышеуказанные значений, обрабатывают соединением общей формулы15
Соединения формулы 1, где R - группа общей формулы :;;
в
--кг/
;.;, /, :.,:.. ..-;-;,Г : ,.;:,: получают при взаимодействии указанных выше сульфохлоридов с аминами общей формулы. . : . .; :, ;/ ,, ,..
R Б
H-N
где RI и Ra - как указано выше, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.
Реакцию обычно проводят в интервале температур от 50°С до температуры кипения реакционной смеси в присутствии инертного растворителя, например низших спиртов, диоксана, диметилформамида, или избытка исходного амина.
Для связывания выделяющегося галоидводорода рекомендуется использовать избыток исходного амина или щелочные агенты, такие, как карбонаты или гидроокиси щелочных металлов.
Исходные соединения формулы I, где R - низший алкил, циклоалкил, алкоксил, алкенил, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, аралкил, ароксиалкил, получают при кипячении соединений общей формулы
с соединениями общей формулы X-R, где X и R имеют приведенные выше значения, в спиртовой среде в присутствии щелочи.
Соединения формулы II образуются при восстановлении сульфохлоридов общей формулы
где X - как указано выше, сульфитом натрия в щелочной среде.
в растворителе, например воде, ацетоне, диоксане, и в присутствии акцептора галоидводорода, такого, как избыток амина HNRR, пиридин, триэтиламин, карбонаты или гидроокиси щелочных металлов.
Исходные сульфохлориды синтезируют при обработке 4-галоидбенз-2,1,3-тиадиазолов общей формулы
N
где X имеет указанные выше значения, избытком хлорсульфоновой кислоты при 120- в течение 1-4 час.
4-Галоидбенз-2,1,3-тиадиазолы можно получить известными методами.
Целевые продукты можно, выделять как в свободном виде, так и в виде солей, таких, как галоидгидраты, сульфаты, фосфаты, салинилаты, р-оксинафтоаты.
Пример I. Получение 4-этилсульфонил7-.морфолинбенз-2,1,3-тнадиазола.
Смесь 86,0 г (0,4 моль) 4-бромбенз-2,1,3тиадиазола, т. кип. 126-129°С/7 мм, т. пл.
81--83°С (спирт), и 300 мл перегнанной хлорсульфоновой кислоты нагревают при размешивании 1,5 час при 140°С, охлаждают, осторожно приливают из капельной воронки к перемешиваемому колотому льду (3 кг), светлый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и получают 117,0 г (93,6%) 4-хлорсульфонил-7-бромбенз-2,1,31пад11азол11 в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 14 142С (ацетон).
Найдено, %: N 8,9; S 20,6. Celi.BrClNaOzSa. Вычислено, %:N 8,9; S 20,5. Смесь 31,4 г (0,1 моль) 4-хлорсульфонил-7бромбенз-2,1,3-тиадиазола, 32 г сульфита натрия и 300 мл воды перемешивают 1 час при 65°С, постоянно добавляя 40%-ный раствор щелочи. Полученный красный раствор фильтруют, охлаждают, подкисляют 20%-ной серной кислотой, осадок отфильтровывают, промываюг холодной водой и получают 24,8 г
(83%) 7-бромбенз-2,1,3-тиадиазол-4-сульфиновоы кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 175-}76°С (вода).
Найдено, %: Вг 29,1; S 23,1.
CsHaBrNjpaSaВычислено, %; Вг 28,6; S 23,06.
Смесь 27,9 г (0,1 моль) 7-бромбенз-2, ,3тиадиазол-4-сульфиновой кислоты, 13,5 г (0,17 моль) этилбромида, 150 мл спирта и 30 мл воды кипятят 20 час, периодически добавляя 20%-ный едкий натр до щелочной реакции. Раствор концентрируют наполовину в вакууме, охлаждают, выделившиеся светложелтые блестящие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и получают25,8 г (84%) 4-этилсульфонил-7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола, т. пл. 160-16ГС (спирт).
Найдено, %:N 9,4; S 21,4.
CsHzBrNjOaSa.
Вычислено, %: N 9,1; S 21,0.
Смесь 6,14 г (0,02 моль) 4-этилсульфонил7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола, 2,5 г (0,03 моль) морфолина, 1,38 г (0,01 моль) карбоната калия и 15 мл диметилформамида кипятят 1 час и выливают в 250 мл воды, осадок отфильтровывают и получают 5,9 г (94,2%) 4-этилсульфонил-7-морфолинобенз-2,1,3-тиадиазола в виде желто-оранжевых блестящих кристаллов, т. пл. 114-115°С (бензол-петролейный эфир).
Найдено, %:N 13,6; 820,7.
CiaHjsNsOaSj.
Вычислено, %: N 13.4; S 20,5.
Пример 2. Получение 4-этилсульфонил7-(4-метилпиперазинил-1) - бенз-2,1,3-тиадиазола.
Смесь 6,14 г (0,02 моль) 4-этилсульфонил7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола, 3,0 г (0,03 моль) N-метнлпнперазина, 1,38 г (0,01 моль) карбоната калия и 15 мл диметилформамида кипятят 20 мин, выливают в 250 мл воды, выдерживают в течение ночи при 6-10°С, осадок отфильтровывают, промывают водой и получают 4,8 г (72,5%) светло-коричневых блестящих кристаллов, т. пл. (водный диметилформамид).
Найдено, %: N 17,2; S 19,7.
CiaHigN 40282.
Вычислено, %: N 17,2; S 19,7.
Пример 3. Получение 4-сульфамидо-7морфолинобенз-2,1,3-тиадиазола.
К раствору 31,3 г (0,1 моль) 4-хлорсульфонил-7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола в 50 мл ацетона постепенно прибавляют 150 мл 25%-ного водного раствора аммиака, кипятят 1 час, отфильтровывают осадок, промывают водой и получают 26,7 г (91%) 4-сульфамидо-7бромбенз-2,1,3-тиадиазола в виде бесцветного порощка, т. пл. 226-228°С (спирт).
Найдено, %: Вг 27,1; N 14,2; S 2,6.
СбН,Вг.ЫзО282.
Вычислено, %: В г 27,2; N 14,3; S 21,8.
Смесь 5,9 г (0,02 моль) 4-сульфамидо-7бромбенз-2,1,3-тиадиазола и 8 мл морфолина нагревают до 100°С, наблюдая самопроизвольпое разогревание до кипения, дают охладиться до 80°С и выливают в воду (100 мл). Выделивщийся твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и получают 5,52 г (92%) оранжевых кристаллов целевого продукта, т. пл. 219-220С (метанол). Найдено, %:.N 18,7; 521,7. CioHi2N4O3S2.
Вычислено, %: .N 18,7; S 21,7. Пример 4. Получение 4-(4-метилпиперазинил-Г)-сульфонил - 7-(4 -мeтилпипepaзинил-Г)-6eнз-2,l,3-тиaдиaзoлa.
К раствору 3,13 г (0,01 моль) 4-хлорсульфо7-бромбенз-2,1,3-тиадиазола в 15 мл ацетона прибавляют раствор 2,0 г (0,02 моль) N-метилпиперазина в 15 мл ацетона и 20 мл воды, кипятят 30 мин, разбавляют 100 мл воды и получают 3,36 г (89%) 4-(4-метилпиперазинил-Г)-сульфонил -7-бромбенз-2,1,3 - тиадиазола в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 192-193°С (метанол). Найдено, %: Br21,9;.N 14,7; S 17,2. CnHi3BrN4O2S2.
Вычислено, %: Вг 21,2; N 14,9; S 17,0. Смесь 3,77 г (0,01 моль) 4-(4-метилпиперазинил-Г)-сульфонил - 7-бромбенз-2,1,3тиадиазола и 5 мл N-метилпиперазина выдерживают 20 мин при 100°С, обрабатывают, как в примере 3, и получают 3,63 г (93%) светлокоричневых кристаллов целевого продукта, т. пл. 207-208°С (бензол). Найдено, %: N21,5; S 16,5.
Ci6H24N6O2S2.
Вычислено, %: N 21,2; S 16,2.
Пример 5. Смесь 10,75 г (0,05 моль) 4-бромбепз-2,1,3-тиадиазола и 40 мл 22%-ного олеума нагревают 3 час при 125-130°С, охлаждают, осторожно выливают раствор в
60 мл воды и охлаждают до 10°С. Выделившиеся бесцветные кристаллы отделяют на пористом стеклянном фильтре, промывают смесью ледяной уксусной кислоты и диоксана. (I : I), затем диоксаном и эфиром. Выход
11,8 г (75%). После перекристаллизации из ацетонитрила получают 7-бромбенз-2,1,3-тиадиазол-4-сульфокислоту, содержащую 1 моль кристаллизационной воды. Безводный продукт (сушка в течение 3 час при 150°С) представляет собой вещество желто-зеленого цвета, т. пл. 216-218 С.
Найдено, %: Вг25,1; N 8,9. СбНзВг,Ы2Оз52-Н20. Вычислено, %: Вг 25,4; N 9,1.
1,57 г (0,005 моль) гидрата 7-бромбенз-2,1, З-тиадиазол-4-сульфокислоты и 50 мл 3%-ной бромной воды нагревают до 80°С и выдерживают 3 час при этой температуре. Выделившиеся бесцветные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Т. пл. 4,7-дибромбенз2,1,3-тиадиазола 183-184 С. Образец не дает депрессии температуры плавления с образцом 4,7-дибромбенз-2,),3-тиадиазола, полученным при бромировании бенз-2,1,3-тиадиазола известным способом,
