СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
1
Изобретение относится к способу получения новых производных 5-галогенсалицилоБой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Предлагается основанный на известной реакции введения галогена в ароматическую систему способ получения производных 5-галогенсалициловой кислоты общей формулы I
соов, ОН, (:н.,с.,Ноун,н м,
ОН R,
HjC - в,
где RI - атом водорода, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;
Кг-атом водорода, низший алкил, низший
алканоил, группа ц , бензоил, -С
незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;
Кз - галоген; II
R.1 -ОН, О или N-OH,
или продуктов их дегидратации, где R4-О, или солей, заключающийся в том, что соединение (антибиотик Х-537А) общей форму5 лы II
COOR, СНзСНзСгН СНь C.Hj
- t ii- .
ЛЛУОЧ
BgO
,/VШ ,
йзС
где RI, R2 и R4 имеют указанные выше значения, или продукт его дегидратации, или соль обрабатывают галогенирующим средством с
последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
В качестве галогенирующего средства желательно применять бромирующее, хлорирующее
или йодирующее средство.
Исходное соединение формулы И, где Ri и Ra - водород, R4 - кислород, целесообразно обрабатывать бромирующим средством.
Под низшим алкилом в приведенных выше
формулах подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки с 1-7 атомами углерода, такие, как метил, этил, н-пропил, изопоопил, н-бутил, н-певтил.
н-гексил, но предпочтительными являются группы с 1-4 атомами углерода.
Примером низшего алканоила являются ацилостатки пизших алканкарбоновых кислот, содержащие предпочтительно 2-4 углеродных атома, например ацетил, пропинил, а галогенов- фтор, хлор, бром или йод.
Пример 1. К 1,34 г кристаллического антибиотика Х-537А в 25 мл сероуглерода прикапывают раствор 0,12 мл брома в 10 мл сероуглерода, после чего реакционную смесь выдерживают 12 час при пропускании азота с целью удаления сероуглерода. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натрия и затем насыщенным раствором карбоната натрия сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают бесцветные иглы натриевой соли 5бром-3-метил-6-{7-этил-3,5-диметил - 6-оксо-7 5-этил-3-метил-5-(5-этил-5-гидрокси-6 - метил2-тетрагидропиранил) - 2-тетрагидрофурил -4гептенил}-салициловой кислоты, т. пл. 235°С; +9,63° (1 %, диметилсульфоксид).
Пример 2. К раствору 1,53 г натриевой соли антибиотика Х-537А в 30 мл сероуглерода прикапывают в течение 10 мин раствор 0,14 мл брома в 10 мл сероуглерода при -5°С, после чего в течение 2 час удаляют растворитель при пропускании азота при комнатной температуре. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натрия и затем насыщенным раствором карбоната натрия сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получая натриевую соль 5-бром-3-:метил-6-{7-этил 4-гидрокси-3,5-диметил - 6-оксо7- 5-этил-3-метил-5-(5-этил-5 - гидрокси-6-метил-2-тетрагидроииранил) - 2 - тетрагидрофурил -гептил}-салициловой кислоты, т. пл. 185°С; ,36° (1%, метанол).
Пример 3. Раствор 1,8 г кристаллического антибиотика Х-537А в 50 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 980 мл йодмонохлорида (свежедистиллированная фракция, кипящая при 97-99°С). йодмонохлорид предварительно перемешивают с 5 мл уксусной кислоты и прибавляют к раствору медленно в течение 15 мин. Затем в течение 15 мин приливают :медленно 100 мл воды. Далее смесь экстрагируют эфиром, органическую фазу отделяют, промывают последовательно водными растворами бисульфита, бикарбоната и карбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. В результате концентрирования и кристалли: ации получают -натриевую соль 5-йод-З-метилб-{7-этил-4-гидрокси - 3,5-диметил-6-оксо-7- 5атил-2-метил-5-(5-этил - 5-гидрокси-6-метил-2тетрагидропиранил)-2 - тетрагидрофурил -гептил}-салициловой кислоты. После перекристаллизации из этилацетата т. пл. продукта 222,5-223°С; а о -48,7° (1%, хлороформ).
Этот же продукт можно получить по другому методу обработкой 1 ммоль кристаллического антибиотика Х-537А 1 ммоль йода и 3 ммоль морфолина. Взаимодействие обычно заканчивается через 5 дней. Хроматографически очищенный продукт идентичен вышеуказанному продукту.
Пример 4. К охлажденному (до ) раствору 6,12 г натриевой соли антибиотика Х-537А в 50 мл хлороформа и 3 мл тетрахлорметана прибавляют медленно 34 мл тетрахлорметана, насыщенного 10 ммоль хлора, и через 30 мин раствор фильтруют. Затем фильтрат обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, органическую
фазу сущат над сульфатом натрия и концентрируют до малого объема, из которого после прибавления гексана получают кристаллический продукт. Кристаллический продукт дважды перекристаллизовывают из смесей метиленхлорид-эфир и ацетон-гексан. Получают 5-хлор-3-метил-6- {7-этил-4-гидрокси-3,5-диметил-6-оксо-7- 5-этил - 3 - метил-5-(5-этил-5гидрокси-6-метил - 2 - тетрагидропиранил)-2тетрагидрофурил -гептил}-салициловую кислоту, т. пл. 183-185°С; -44,31° (0,99%, хлороформ).
Предмет изобретения
1. Способ получения производных 5-галогенсалициловой кислоты общей формулы I
, СООБг СН CHjCaHsCHs
Л-Уг ЬК CgHq
45 , ° :
где RI - атом водорода, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;
R2-атом водорода; низший алкил, низший
алканоил, группа || 1J j бензоил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;
Кз - галоген; II
R4 -ОН, О или N-ОН,
II
или продуктов их дегидратации, где R4-О, или солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы И CUOR CHj СНзС2Н СН5 C. -llj --Пз Ь2П.П5 1 II он -R где RI, R2 и R4 имеют указанные выще значения, или продукт его дегидратации, или соль об- Ю рабатывают галогенирующим средством с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. 2. Способ по П. 1, отличающийся тем, качестве галогенирующего средства применяют бромирующее, хлорирующее или йодирующее средство. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы II, где Ri и R2 - водород, R4 - кислород, обрабатывают бромирующим средством.
