Способ получения серосодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C101/02 

;где Ri-Rj имеют указанные выше значения, а X представляет собой водород, атом галогена, группу - N N, группу формулы -OR, - SR или группы - ОЗОзН, -О-РО(ОН)2, -О-P(O.R)2, -OAs(O.R)2 или -OCOR, при этом R юредставляет со:бой алкил или, в случае, если -OR, соотБетствепио -SR, та.кже .представляет собой, например, фенил, л-нитрофенил, цианометилили кар:б0:ксиметилгруппу; R может представлять собой нормального или изостроения алкил, алкокси-, фенокси-, карбобеизоксигруппу или остаток обш,ей фо.рмулы IV где RI-RS имеют указанные выше значения. Преимущественно в реакции с аминопроизводным формулы II используют не бензойную кислоту, а ее производное формулы III; если X в формуле III означает атом галогана, преимущественно используют хлор или бромсодержащие .производные. Реакцию взаимодействия соединений формул II и III проводят .в обычном растворителе, таком как низшие алифатические спирты, алифатические кетоны, диметилформамид, или в .воде с добавлением растворителя, указанного выще, или индифферентных средств. Часто, в особенности, если используют соединение формулы III, где X .представляет собой атом галогена или группу -OCOR, обычно в реа.кционную смесь добавляют кислотосвязующие вещества, та.кие как гидроокись щелочного металла, а-цетат щелочного металла, карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, триалкиламин, пиридин и другие, или избыток соединения фор.мулы II. При этом можно употреблять кислотосвя.зуюЩ:ИЙ агент один или одно.временно, та;кже в смеси с другими обычными растворителями, например пиридин. Если применяют свобо.дную бензойную кислоту формулы III, где Х Н, то ее реакционноопособность обуславливается присутствием конденсационных средств, таких как дициклогексилкарбо.диимид и другие. Если соединение формулы II, используемое в реакции, содержит свободные карбоксильные группы, целесообразно лрежде их зтерифицировать, например бензиловым спиртом или другими низщими спиртами с 1-6 атомами углеро.да, преимущественно спиртами с 1-3 атомами углерода. Это .иаюается в особенности реакции обмена со свободными бензойными кислотами формулы III (Х Н). В конечных продуктах такого рода эфирные груопы Могут быть расщаплены действием оснований, например, спиртовых щелочей, метанольных растворов КОН, или действием минеральных кислот, та,ких как соляная кислота или серная кислота в спиртовом или Еодно-спиртовом растворе лри температуре от 20 до 100° С. Если в соединении формулы П и.меется карбоксильная грудпа, то это соединение может быть использовано в виде соли щелочного металла, например натриевой соли, особенно в случае взаимо.действия с соединением формулы III, где X-атом галогена. Обычно способ, согласно изобретению, осуществляют так, что свободную аминокислоту формулы II суапендируют в примерно равных весовых количествах воды и растворителя и нейтрализуют примерно 30% едким натром, причем избыток едкого натра добавляют .как акцептор кислоты. Смесь охлажда.ют до температуры от -5 до +5° С и постепенно добавляют три.замещенный бензоилхлорид при перемешивании, поддерживая температуру ииже 5° С. Молярное соотношение аминокислоты к бензоилхлориду составляет примерно 1 -1,5:1. Полученный раствор .продолжительное время, Например в течение 1-4 дней, перемещивают. По окончании реакции раствор осветляют а.ктивированным углем, затем нейтрализуют разбавленной соляной или серной кислотой до значения рН 3. Выделивщийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, затем перекристаллизовывают из во.ды ,или этанола. Если соединение формулы III содержит гидроксильную группу, т. е. один из остатков RI-Ra представляет собой водород, целесообразно до реа.кции защитить гидроксильную функцию ацильной или другой легко отщепляющейся блокирующей группой, обычно применяемой при синтезе пептидов. В конечном продукте такие защитные группы удаляют общепринятыми методами расщепления. В соединении формулы I, содержаще.м тиола.ктоновое кольцо, последнее может расщепляться по известному методу, преимущественно расщепление тиолактонового .кольца проводят основными агентами, такими как щелочь, аммиак или низшие алкоголяты, содержащие 1-6 атомов углеро.да, в особениости 1-3 атома углерода, например, метилат натрия в метаноле, при температуре 20- 60° С. Кроме того, соедипения формуль I, содержащие меркаптогруппу, действием обычных алкилирующих агентов могут быть превращены в соответствующие тиоафиры; в качестве таких алкилирующих агентов обычно используют соедипения формулы R Hal, ArSO4ORH SOa (OR)2, причем Hal - атом галогена, преимущественно С1, Вг, I; Аг - аро.матический остаток, например фенил ил.н нафтил, замещенный одной или несколькими низшими алкилгруппами, а

R - ал.килгруппа с 1-4 атомами углерода. Для реакции алкилирования обычно иопользуют меркалтаны в виде солей металлов: солей щелочных металлов, солей серебра. Реакцию проводят при темлературе О- 150° С -В инертцы,х растворителях, таких как эфиры, Диок1са«, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды - бензол, толуол.

Если соединение формулы I содержит кар|бо,кс1ильную группу, то эти соединения могут быть известным способом .переведены в соли, преимущественно соли щелочных или щелочноземельных металлов натрия, калия, гмагния и кальция.

Соединения формулы I, которые содержат асимметричные атомы углерода и, как -правило, получаются в виде рацематов, могут известньгм апособОМ, расщепляться в оптически активные изомеры. Кроме того, при применении с самого начала оптически активного исходного вещества целевой продукт формулы I получают, соответственно, в оптически активной форме.

(Пример 1.

D,L-N - (3,4,6 - триметоксибепзоил) - метиоНИ:Н.

Раствор 14,9 г (0,1 моль) DL-метионина и 12 г NaQH в 200 мл воды соединяют постепенно лри перемещивании при комнатной темлературе с 5,3 г (0,11 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида, после чего продолжают перемещивать в течение часа и подкисляют на ледяной бане 18% соляной кислотой, выделяют целевой продукт, промывают эфиром и затем нерекристаллизовывают из этанола. Выход 14 г, темлература ллавления продукта 176-177° С.

Пример 2.

D-N- (3,4,5-трн.метоксибензоил)-метионин.

К раствору 14,9 г (0,1 моль) D-метионина VI 12 г NaOH в 200 лы добавляют лостепенно при перемешивании лри комнатной темлературе 25,3 г (0,11 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и затем в течение часа перемешивают; затем подкисляют 120 мл 18%-ной соляной кислоты, выделяют целевой лродукт, хорощо промывают эфиром и затем лерекристаллизовывают из 10% этанола.

Выход 17 г, темлература плавления продукта 165-166° С; а 1° +21° С (в метаноле).

.Пример 3.

L-N- (3,4,5-триметоксибензоил) -метионин.

К раствору 14,9 г (0,1 моль) L-метионина к 12 г NaOH в 200 мл воды добавляют лостеленно лри комнатной темлературе при леремещивании 25,3 г (0,11 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и затем в течение 1 час мещают. Пото.м подкисляют 120 мл KS%-Hofi соляной кислоты, выделяют целевой продукт, хорошо лромывают эфиром и затем перекрйсталлизовывают из 10% этанола. Выход 22 г, температура ллавления 165-166° С; -25° С (в метаноле).

Соль калия получают следующим образом. 10,3 г (30 ммоль) L-N-(3,4,5-тpимeтoкcиlбeнзоил)-метионина вносят лри помещивании в раствор 2,2 г (40 ммоль) гидроокиси калия в 100 мл этанола и в течение 2 час мещают. Затем растворитель отгоняют и осадок перекристаллизовывают. Выход продукта 11 г. Разложение от 105° С.

|П р и М е р 4.

° Д,1-М-(3,4,5-триметоксибензоил) - гомоцистеинтиолактон.

Раствор 15,3 г (0,1 моль) Д1-гомоцистеинтиолактонгидрохлорида в 100 мл ацетона и 16 мл пиридина соединяют лри перемешива5 «ИИ с раствором 23 г (0,1 люль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 50 мл ацетона и в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор разбавляют 300 мл воды и выделивщийся продукт лерекристаллизовывают из этанола. Выход 23 г, т. пл. 173° С.

Пример 5.

D,L-N-(3,4,5 - тр.иметоксибензоил) - метионинсульфон.

5

К 9 г (50 ммоль) раствора ДЬ-метионинсульфона в едком натре (6 г едкого натра в 100 мл воды) добавляют постепенно лри комнатной темлературе при оеремешивании 12,7 г (55 ммоль) 3,4,5-триметоксибензоилхло0рида и затем перемешивают в течение часа, после чего подкисляют 60 мг 18%-ной соляной кислоты. Полученное вещество промывают эфиром и лотом перекристаллизовывают из этанола. Выход 7 г; т. пл. 212-213° С. Причм ер 6.

/),(3,4,5-триметокси.бензоил)-метионин.

К раствору 16,3 г (0,1 моль) П,Ь-ы&тйони1на )Б едком натре (12 г NaOH в 200 мл воды) добавляют постепенно при комнатной температуре при леремешивании 25,3 г (0,11 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и затем в течение 1 час леремещивают, лосле чего подкисляют 120 мл 18%-ной соляной кислотой. Полученное вещество промывают эф.иром и затем лервкристалл-изовывают из этанола. Выход продукта 23 г; т. пл. 165- 166° С.

Формула изобретения

50

Способ получения серусодержащих производных триал кокси|бензоиламинокарбоновой кислоты общей формулы I

55

RjO,

B20- f 3 CO-ЭД-A-COBi К.

где А - нормалыного или изостроения алкилен или алкилиден с 2-5 атомами углерода, к которому присоединена алкилмеркаптогрупла с 1-4 атомами углерода, карбоксиэт-илмеркаптогруппа,алкилсульфонилыная

групла с 1-4 атомами углерода, меркалто

Hf534182

группа, .причем MepsKanTO-rpynna может вместе с -карбоксильной группой образовывать пятиили шестичлепноб тиолактоновое кольцо или замещается алкилмеркалтогруппой, (причем ащил или бензоил может быть замещенным одной, двумя или тремя алкоксигрупоами с 1-6 атомами углерода;

RI-Кз - одинаковые или различные, представляют собой алкилгруппы с 1-5 атомами углерода, причем один из остатков RI-Кз может представлять собой водород или ацил алифатической -карбоновой кислоты с 2-4 атомами углерода;

R4 - гидроксил или алкоксигрупиа с 1-5 атомами углерода,

или их солей, отличающийся тем, что аминопроизводное общей формулы II

НгЫ - А - COR4,II

где А и R4 имеют указанные .выще значения, подвергают взаимодействию с бензойной кислотой или ее производным общей формулы III

jij)- Vooox ш

s

где RI-Нз имеют указанные выще значения, а X лредставляет водород, атом галогена, группу , группу формулы -nO.R, -SR или группы -ОЗОзН, -0--РО(ОН)2, -0-P(OR)2, -OAs(OR02 или -OCOR ; .

при этом R лредставляет собой алкил или, в случае, если OR, соответственно -SR, та«ж.е представляет собой, например фенил, п-нитрофенил , цианометил- или карбо,ксиметилгруп1пу;

R может представлять собой нормального или изосгроения алкил, алкокси-, фенокси-, карбобензоксипруппу или остаток общей формулы IV

W

где RI-R3 .имеют указанные выше значения, я целевой продукт выделяют в в-иде свободного соединения или соли.