(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ
ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ,
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ N-ОКИСЕЙ
пировку, но также может представлять собой 1,2,5,6-тетрагидро-1 -пиридильную группировку.
Под атомами галогенов подразумеваются атомы фтора и в особенности хлора.
Функционально измененные карбоксильные 5 группы R представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в ю которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замещен в некоторых случаях, например, замещенными но мере необходимости низщими алкильными группами, низщими алкилено- 15 выми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, цианогруппами, а так- 20 же карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли.
Низшие алкильные радикалы содержат пре- 25 имущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, вторбутильный или г; ет-бутильный радикалы. зо
Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные, преимущественно грег-аминогруппы, причем подобные заместители отделены 35 от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньщей мере одним атомом углерода.
Низшие алкоксильные группировки содержат преимущественно до 4 атомов углерода 40 и могут представлять собой метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки.
Замещенные в некоторых случаях амино- 45 группы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие аксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низ- 50 шие алкиламинные или низщие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3- членами в кольце, как пирролидиновые или 55 иперидиновые, морфолиновые или пиперазиовые группы, замещенные в некоторых слуаях в 4-положении, например, низщим алильным остатком. Указанные выше и замеенные в некоторых случаях аминогруппы go огут быть образованы также с помощью зотного атома амидной . или тиоамидной руппировки.
Предлагаемый способ заключается в том, то в соединении формулы II65
где Xi означает группировку формулы -CH(Ri)(Yi)-R(Па)
или формулы
--C(Y2)-R
(Пб),
YI-свободную или реакционно-способную этерифицированную в сложный или простой эфир окси- или меркаптогруппу и
Y2-низшую алкилиденовую или циклопропилиденовую группу, или в соот1зетствующем случае катализированную оксо- или тиогруппу, YI и Y2 переводят путем восстановления в водород или в группу RI вместе с водородом.
Этерифицированная в сложный эфир оксигруппа YI - реакционноопособная гидроксигруппа, Этерифицированная преимущественно сильной минеральной или органической сульфоновой кислотой - галогенводородной, серной, низшей алкинсульфоновой или бензолсульфоновой кислотами, например соляной, бромистоводородной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, или п-толуолсульфоновой, в сложный эфир.
Этерифицированная в простой- эфир оксигруппа YI этерифицирована в простой эфир низшим алканолом или арилнизщим алканолом, гидроксигруппой.
Полученные соединения с помощью известных способов можно переводить одно в другое. Так, полученные свободные кислоты можно этерифидировать спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или я-толуолсульфоновая, а также дициклогексилкарбодиимид, илн в присутствии диазосоединений, а путем обработки такими гелогенирующими средствами, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора, например хлоридами фосфора, или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.
Полученные сложные эфиры можно подвергать гидролизу, получая свободные кислоты, например, в результате обработки эфиров гюдходящими веществами основного характера, в частности, водными растворами гидроокисей щелочных металлов. Их также можно лереэтерифицировать обработкой сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно переводить в амиды.
Полученные галогенангидриды кислот црр помощи их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры - амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низщие алкилхлорсульфиты, могут быть переведены в сложные эфиры. Металлические, соли кислот при обработке такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора (пятихлористый фосфор), или как оксигалогекиды фосфора (оксихлорид фосфора) способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то время, как при обработке полученных аммонийных солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов в результате их обработки пентасульфидом фоСфора. Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и (или) карбоновых кислот, или гидроокисей щелочных металлов, алкоголизованы или трансаминированы. Кроме того, в результате обработки окисью ртути-И и низщими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу их обработкой концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода. Полученные сложные эф.иры, соли или нитрилы, в которых группировка Ri представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в а-положении с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы RI-он. Таким образом в а-положении может быть введена органическая группировка RI. Полученные соединения, в которых остаток Ra означает атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, в присутствии кислот Льюиса, например талогенидов железа III, алюминия, сурьмы III или олова IV или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората Натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или N-галогенимида, например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфтальимида способны галогенироваться в 3 положении, в частности хлорироваться в этом положении. Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами - аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН. Полученные соединения основного типа благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и благодаря выделению образовавшейся соли, могут быть переведены в соли, получающиеся в результате присоединения кислот к соединениям основного характера. Полученные кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие кислотно-аддитивные соли находят фармацевтическое примепение, нетоксичны, представляют собой соли получениых веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, мелеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидооксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая. Соли, например пикраты, могут быть использованы также и для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соединения, но уже в более ЧИстом виде. Новые соединения тесно связаны в свободной (Ьорме и в форме их солей. N-Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например, в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами (карбоновыми) как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная.
Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например при осуществлении фракционироваиной перегонки или кристаллизации и (или) с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, приготовлением и последующим разделением, в частности с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например с d- ИЛ1И /-винной кислотой или с d-aфенилэтиламином, й(-сс-(1-нафтил)- этиламином или /-ЦИНХОНИДИНОМ, причем в желаемых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.
Реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов без или в присутствии разбавляющих средств, преимущественио инертных по отнощению к реакционным компонентам и способных растворять эти компоненты. В необходимых случаях реакции могут быть Проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и (или) при повышенном давлении.
П р и м е -р 1. Смесь из этилового сложного эфира а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -амеркаптопропионовой кислоты и 5 г никеля Ренея в 100 мл этанола кипятят в течение 22 час с обратным холодильником, отфильтровывают в горячем виде и выпаривают. Остаток, содержащий этиловый сложный эфир а 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил -пропионовой кислоты растворяют в 100 мл этанола и соединяют раствор с 8%-«ым этанольным раствором гидроокиси калия. Смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают, и остаток растворяют в 100 мл воды. Раствор промывают диэтиловым эфиром, значение рН устанавливают при помощи соляной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают этиловый сложный эфир а- 3-хлор-4 - (3-пирролин-1-ил)-фенил пропионовой кислоты, который плавится после перекристаллизации из толуола при 96- 98°С.
Исходный материал получают следующим образом.
2,4 г магниевой стружки добавляют в 100мл тетрагидрофурана. На смесь воздействуют 23,7 г 4-бром-2-хлорнитробензола и кипятят с обратным холодильником до исчезновения магния. Затем добавляют по каплям раствор 13,2 г этилового сложного эфира тиопировиноградной кислоты в 75 мл тетоагидрофуранй и кипятят в течение 18 час с обратным холодильником. Затем концентрируют под пониженным давлением, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Получают таким образом этиловый сложный эфир а-(3хлор-4-нитрофенил)-а - меркаптопропионовой кислоты.
Смесь из 28 г этилового сложного эфира а-(3-хлор-4-нитрофенил)-а - меркаптопропионовой кислоты и I г катализатора (палладий на угле) в 200 мл этанола гидрируют под давлением в приблизительно 3 атм. Смесь
фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. На остаток, содержащий этиловый сложный эфир а- (4-амино-Зхлорфенил) -а-меркаитопропионовой кислоты воздействуют 21 г 1,4-дибром-2-бутена, 35 г
карбоната натрия и 200 мл этанола. Полученное соединение кипятят в течение 25 час с обратным холодильником, затем декантируют и раствор выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают этиловый сложный эфир а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -а-меркаптопропионовой кислоты, который перерабатывают без чистки.
Аналогично получают при выборе соответствующих исходных материалов следующие
соединения:
а- 4 - (3-;пирролин-Ьил) -фенил -пропионовая кислота; т. пл. 197-199°С (после перекристаллизации в этаноле); «- З-хлор-4-(З-пирро.тин-Ьил) - фенил -масляная кислота; т. пл. 103-105°С (после перекристаллизации из гексана);
а 3-хлор-4-(З-ПИрролин-1 - ил) - фенил -ациклопропилуксусная кислота; т. пл. 152- 156°С (после кристаллизации из диэтилового
эфира);
4.: (1,2,5,6-тетрагидропиридил) - фенилуксусная кислота (гидролизом из этилового сложного эфира фенилуксусной кислоты, выявляющий в инфракрасном абсорбционном спектре
характерные полосы при 5,86 и 6,08 мк);
4- (З-пирролин-1 -ил) -фенилуксусная кислота; т. пл. 162-165°С (гидролизом из этилового сложного эфира 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты).
Пример 2. К раствору, приготовленному из 25,1 г й,/-а- 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил) фенил -пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл
эфира, пр,ибавляют при перемешивании 17,1 г -а-(1-нафтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфиpa. Раствор 5 г полученной указанным способом соли с т. пл. 133-135°С, в количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и
затем экстрагируют эфиром. Органический экстракт сущат, отфильтровывают и упарива ют. В результате проведенных операций получают d-a- З-хлор-4- (3-пирролин-1 -ил) -фенилпропионовую кислоту; +34,8° (этиловый спирт).
Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г а- 3хлор-4 - (3-пирролин-1-ил) - фенил -пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрий фосфата, обрабатывают в течение 40 мин ири перемешивании и температурах от -5 до 0°С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%ной водной перекиси водорода из 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведенных операций получают N-окись а- 3-хлор-4-(3пирролин-1-ил)-фенил -цропионовой кислоты, соответствующую формуле
ОН
с т. пл. 140-142°€.
Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-1пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемещивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 -1/2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир (3-.пирроли«-1-ил)-фенил -:пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-«ого водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 прибавлением соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат .разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают - (З-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта с т. пл. 197-199°С.
Пример 5. Суспензию 4,37 г а- 3-хлор4- (Пирролин-1 -ил) -фенил -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, добавляя его по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет значение рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания
растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливания раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90°С в вакууме 0,8 мм рт, ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил - пропионовой кислоты; т. пл. 207-210°С.
Предмет изобретения
Способ получения а-(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы I
СН-Ц
20
где R представляет собой функционально измененную, в некоторых случаях, карбоксильную группу;
RI обозначает атом водорода или низщий алкильный или циклонропильный остаток;
:R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток
и группировка А N обозначает 5-ти или 6-ти
членный 3-алкениленаминоостаток, или их солей, или их N-окисей, отличающийся, тем, что соединения общей формулы П
А )
В.
где Xi означает группировку формулы
-CH(Ri)(Yi)-R(Па)
или формулы
-C(Y2)-R(Пб)
где YI означает свободную или реакционноспособную этерифицированную в сложный или простой эфир гидрокси- или меркаптогруппу, или дизамещенную аминогруппу и
УЗ - низшую алкилиденовую или циклопропилиденовую группу, или в соответствующем случае кетализированную оксо- или тионогрупну;
подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде, или переведением его в соль, или N-окись, или разделением на отдельные изомеры полученной изомерной смеси.
Приоритет по признакам:
18.03.69 при
R - карбоксильная группа, карбометок.си или карбоэтоксигруппа; RI - водород, низшая алкил или циклопропилгруппа;11 Rs - водород, галоген или трифторметил группа; N - алниламиноостаток; Xi - аминогруппа; 12 12.09.69 при R - функционально модифицированная карбоксильная группа и р.ацематы и оптически активные изом,еры.
