АЛ1И СССР Советский патент 1973 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к усовершенствованному способу восстановления стероидных фенолов (эстрогенов) щелочными металлами, позволяющему получать частично гидрированные производные с 5 (10)-двойной связью, в частности, эстрен-5(10)-олы-3, являющиеся промежуточными продуктами для синтеза веществ С высокой физиологической активностью. Известен способ получения 3-оксиэстренов5(10) восстановлением эстрона большим количеством концентрированного раствора лития и жидком аммиаке в присутствии спирта. В качестве растворителя используют простой эфир и получают целевой продукт с выходом порядка 70%. Однако при этом приходится применять опасный в обращении жидкий аммиак, использовать низкотемпературную аппаратуру и щелочные металлы в больших количествах. Целью изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода конечных продуктов (до 98%). Для этого в качестве восстановителя стероидных фенолов (эстрогенов) используют предварительно приготовленный комплекс лития с четырьмя молями аммиака, и пропесс ведут при комнатной температуре с последуЮН1ИМ выделением целевого продукта известными приемами. Способ получения эстреч-5(10)-олов-3 формулы a-d Па: R Hla: За, R H lib: R--OHIb: Зр, R H lie- R OIc: За, Id: 3p, заключается в том, что восстанавливают легкодоступные эстратриен-1,3,5(10)-олы-3 формулы Ila-с с помощью комплекса Ь1(ЫНз)4 в присутствии спирта при комнатной температуре и слегка повышенном давлении (0,05- 0,3 атм). В качестве растворителя применяют простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран, после чего выделяют целевой продукт известными приемами. Используемый до этого носстановления комплекс состава Li(NH3)4 быстро образуется из металлического лития в атмосфере аммиака и представляет собой золотистобронзовую жидкость, стойкую при хранении в закрытом спсуде в течение 2--3 недель при комнатно

температуре. Этот л; гий-аммиачпын комплекс, ранее никем не применявшийся, является мощным восстановителем и в контролируемых условиях осущес1вляет восста1 ;)вление фенольного кольца в III в циклогексенольное, с образованием За-оксиэстренов-5(10) (1а,с) с небольшой примесью Зр-изомеров (Ib,d) н 3 оксиэстранов (см. схему). Кристаллизацией За-оксиэстрены-5(10) (1а,с) с примесью Зризомеров (Ib,d) выделяют с высокими выходами. Очистка от примеси 3 5-изомеров не нужна и даже нежелательна при синтезе анаболических и гестагенных агентов типа дюраболина и корэтинодрела, поскольку этот изомер при окислении в норэтинодрел также дает дикетон II, однако, выделение За-изомеров в индивидуальном состоянии возможно хроматографированием

1а -d

1Па

llla: R H; nib: R OH; IIIc:

Рассматриваемое восстаноаление возможно в широком интервале экспериментальных условий. Растворителями могут служить 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ), тетрагндрофуран (ТГФ) и другие простые эфиры, в качестве донора протонов применяются третичные спирты - бутиловый, амиловый и т. д. Полное превращение фенолов П достигается применением 50 и более эквивалентов лития на стероид. Процесс проводят при 15-25Х при нормальном или слегка повышенном давлении (за счет выделяющихся по ходу реакции аммиака и водорода) в течение 15-20 час. Восстановление литий-аммиачным комплексом одинаково гладко протекает как на феноле без дополнительных гидроксильных групп (Па), так и с дополнительными гидроксильной (lib) и карбонильной (Пс) группами. Последняя в процессе реакции стерео-селективно восстанавливается в гидроксильную группу, что позволяет совмещать в одном процессе две химические стадии.

Пример L Получение эстерн-5(10)-опа-3 (1а) восстановлением эстратриен-1,3,5 (10)рла-3 (Па)

В конической колбе на 250 мл, снабженной капельной воронкой, обратным холодильником, газовводной трубкой и системой поддержания давления, при перемешивании и охлаждении в ледяной бане получают литнйаммиачный комплекс пропусканием аммиака во взвесь 4 г (0,58 г-ат) мелкоиарезаиного лития в 56 мл абсолютного тетрагндрофурана до прекращения поглои1ения. Пропускание аммиака прекращают, добавляют 2 г

(7,7С ммоль) эстратриен-1,3,5(10)-ола-3 (Па) и в течение 5 час прикапывают 37 мл (0,4. гмоль) г/;ег-бутилового спирта при 15-20°С, поддерживая избыточное давление 0,2 ат. После окончания добавления спирта перемешивание продолжают еще 10-15 час до раство ения литий-аммиачного комплекса или прекращения выделения водорода. Избыток комплекса (если есть) разлагают добавле 1ием метанола, смесь разбавляют 200 мл воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают досуха, получая 2,0 г белой полукристаллическойсмеси спиртов 1а и Ib в-соотношении 2,,5: I (по ГЖХ ацетатов, иллюстрир-ующему также идентичность этих спиртов и заведомыми спиртами, полученными алюмогидридным восстановлением эстрсн-5(10)-ола-3, отсутствие

исходного фенола и наличие 2-5%-ной примеси эстранола.-3|);.

Кристаллизацией из гексана получают 1,63 г (80%) продукта в виде игл с т. пл, 124- 126°С. Обогащенная а-изомером смесь спиртов 1а и Ib, пригодная для дальнейших превращении (т. пл. 124-127,5°С для смеси с соотношением изомеров 89г12). Хроматографированием на окиси алюМИния (V степень активности) в бензоле выделяют ),44 г (71%)

эстрен-5(10)-ола-аа (1а); т. пл. 124,5-125,5°С; а о+16ГС (с 0,83, в хлороформе) не дает депрессии в пробе смешения с заведомым образцом; ИК-спектр идентичен последнему

(т. пл. 129-129,); а о+170°С.

Пример 2. Полученный аналогично примеру 1 литий-аммиачный комплекс из 336 мг (48,7 мг-ат) лития встряхивают в «утке на 100 мл с раствором 250 мг (0,974 ммоль) гретамилового спирта и 10,6 мл абсолютного ДМЭ в течение 9 час при температуре окружающ й среды и 0,2 ат избыточного давления. Затем к смеси добавляют 2 мл метанола и обрабатывают как в примере 1, получая 250 мг сырого продукта, кристаллизацией которого из гексана выделяют 200 мг (81%) смеси спиртов la и Ib с т. пл. 124-126°С, идентичной, полученной в условиях примера . Пример 3. Получение эстрен-5(0)-диолаЗа; 17р (1с) восстановлением эстрадиола lllb).

Аналогично описанию в примере 1 проврдя т восстановление 2 г (7,34 ммоль) эстрадиола (ПЬ) действием литий-аммиачного комплекса

из 2,54 г (0,37 г-ат) лития в 69 мл (0,745 моль) трег-бутилового спирта и 69 мл ДМЭ. При этом получают 1,95-2,02 г (96- 100%) смеси спиртов 1с, Id и эстрадиола 3|, 17р в соотношении 2,6-3,5: I :Ч),2 (по ГЖХ

анализу). Кристаллизацией 3,4:1:0,2 смеси из метилэтилкетопа получают 1,85 г (91%) эстрен-5(10)-диола-3а, 17р (1с), содержащего 20% примеси Зр-изомера (Id), т. пл. 200-

, +164°С (с 1,1, хлороформ), а при хроматографировании 1 г этой смеси на силикагеле (содержит 20% воды, в бензоле) выделяют 0,71 г чистого За-спипта (1с) в виде игл с т. пл. 203,5-204,5°С, а и (с 1,1, хлороформ), идентичного по ИК-спектру и пробе смешения заведомому образцу (т. пл. 206-208С, а о , т. пл. 205-207°С, +186°С).

Пример 4. Восстанавливают, как описано в примере 1, 2 г эстрадиола действием литий-аммиачного комплекса из 2,70 г (0,392 гат) лития в 37 мл (0,40 моль) грет-бутилового спирта и 55 мл ГТф и получают 2,0 г (98%) смеси спиртов 1с и Id, идентичной по ГЖХ анализу, описанной в примере 3.

Пример 5. Получение эстрен-5(10)-диолаЗа, 17р (1с) восстановлением эстрона (Не).

Аналогично примеру 1 действием литий-аммиачного комплекса из 2,54 г (0,37 г-ат) лития в 35 мл (0;378 моль) трет-бутилового спирта и 52 мл ТГФ на 2,0 г (7,38 ммоль) эстрона (По) получают 2,0 г (98%) смеси

спиртов 1с и Id (с преобладанием первого), идентичной оннсанной в примере 3.

Предмет изобретения

1.Способ получения эстрен-5(10)-олов-3 восстановлением эстратриен-1,3,5(10)-олов-3 в присутствии простого эфира и спирта, отличаю щ и и с я тем, что, с целью упрощения

процесса и увеличения выхода конечных продуктов, в качестве восстановителя применяют предварительно приготовленный комплекс лития с четырьмя молями аммиака, и процесс ьедут при комнатной температуре с последующим выделением цел&вого продукта известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, с целью уменьшения лития, процесс ведут при избыточном давлении 0,05-0,3 ат.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся, тем, что в качестве простого эфира берут 1,2диметоксиэтан или тетрагидрофуран.