Способ получения производных угольной кислоты эстранового ряда Советский патент 1976 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 

телях или смесях растворителей, например ацетоне, водном ацетоне, ацетоне / метаноле, тетращпрофуране, бензоле или ацетонит{ о1е, причем сложньш Зфир хлоругольной кислоты можно использовать в очищенном и сьфом виде. В качестве нуклеофильных реагентов можно использовать, например, аммиак, алкил-, аралкилн диалкиламины, ци1{логексилзмин,.замещенные или незамещенные в фенильном ядре ариламины, замещенные гидразины, сульфонамиды, алифатические или ароматические меркаптаны, диэткламиноэтанол или ненасьще п{ые ширты, незамещешаю или замещеннь1е в фенильном ядре фенолы, окси-. йы, циангидриды, тиомочевины, а также неорганические азиды или цианиды. В зависимости от компрнеюов реакции добавляют акцептор протонов, преимуществе шо триэтиламин или гидроокись щелочного металла. Обработку и очистку веществ осуществляют обьпшыми приемами. Используют амины как в виде основания, так и в форме их солей, подвергаемых лучшей обработке, с соответствующей добавкой достаточно сильного п Акцептора протонов, причем спирты и фенолы используют вместеС акцептором протонов шш в виде алкоголята шш фенолята щелочи. Используемые в качестве нуклеофильных реагентов производаых ацетона - ацетонциангищэин и ацетонгидразин - можно получать на месте в-процессе реакции из ацетона и цианида щелочи или шщ)азина. Пример 1. Сложный зфир 3 - метокси -эстра - j 1, 3, 5 (10) - триен - 17|8 - ол хлоругольной кислоты (Т). 3,5 г 3 - гетокет - зстра - jl, 3, 5(10) триен-17Р - ола растворяют в 70 мл приблизительно 20 %-ного раствора фосгена в бензоле, затем добавляют 8 мл бензолтриэтиламина (5:1). После 1,5-час выдержки при комнатной температуре удаляют «вбыточный фосПгн посредством продувания воздузса и испарения в вакууме. Полученный продукт упаривают с-бензином, и отфильтрованный раствор сгущают. Таким образом, после некоторого вьщерживаниЯр отсасьгаа1шя и сгущения для повторной кристаллизации получают 3,66 г (85 %) указанного соединения ст. пл. 144-147°С. + 58°(с 0,5; CHCU) П р и м е р 2. Простой эфир 17 - аминокарбонилокси - : эстрад - 1, 3,5(10) - триен 3 - метила. 300 мг соединения 1 растворяют в 30 мл ацетона. При охлаждении льдом и помешивании добавляют по капле 3 мл концентрированного водного аммиака и через 2-3 мин воду до полного осаждения продукта. Выход практически является количественным, jjin. 254 - 257°С (этанол). ,5° (с-0,5; СНС1з). П р и м е р 3. Простой эфир 17|3 - этиламинокарбопилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3 метила. К 500 г соединения 1,200мг гидрохлорида этиламина и 50 мл ацетона при помещивании и охлаждении льдом по капле добавляют 120мг NaOH

Ужг. ;иг.., 3. 763-77 г., т. 25000.в 5 мл воды. Через 30 мин это соединение осаждают добавлением воды в чистом виде. Выход 480 мг (93,5%) ст. пл. 179-181° С(этанол). а 0+59° (с 0,5;СНС1з) Пример 4. Этиламинокарбонилокси -зстра - 1,3,5 (10) - триен - 3 -ол. К сложному зфиру 17 - хлоругольной кислоты, олученному из 200 мг зстрадиола в 10 мл ацетона рн охлаждении льдом, добавляют 0,5 мл этиламиа и через 5 мин по капле добавляют 1 мл соляной ислоты в 70 мл воды. После отсасывания полуают 225 мг (89 %) указанного соединения. ристаллизация ; из метанол/воды. Выход 180мг 12 fo) с т. шт. 243-248°С.| (а о+61° (с 0,5; СНС1з) Пример 5. 17/3 - Метиламинокарбонилокси - эстра - 1,3,5 (10) - триен - 3 - ол. Сложньш эфир 17 - хлоругольнрй кислоты, полученный из 1 г эстрадиола, аналогично приме-ру 4 превращают с помощью 8 мл 33 %-ного водного раствора метиламина. После добавления по капле водного раствора соляной кислоты получают чистое кристалличеосое соединение. Выход 1,10 г (91%) ст.пл. 259-263°С. lajD+SS (с 0,5; СНСЬ) П р и м е р 6. Простой эфир 17 - бензиламино карбошшокси - зстра; -1, 3, 5(10) - триен 3метила. 2,4 г (1) растворяют в 40мл ацетона и после добавления 2,5 мл бензиламина осуществляют перемешивание в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавления по капле воды, которую смещивают с небрльншм количеством соляной кислоты, продукт можно практически количественно отфильтровьшать и перекристаллизовьшать из этанола. Вьтход2,38 г (81 %) ст. пл. 171 - 174°С. alD+57° (с 0,5; СНС1з) П р и м е р 7. 17 - Бенэиламинокарбонилокси - зстра - i, 3, 5(lOj - триен - 3 - ол. Слозкный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный из 1 г эстрадиола,. растворяют в 25 мл ацетона и при охлаждении льдом смешивают с 1,5 мл бензиламина и 10 мин перемещивают. Затем по капле добавляют 15 мл соляной кислоты и 15 мл воды и затем 200 мл воды и осуществляют отсасывание. Продукт подвергают перекристаллизации из небольщого количества этанола. Выход 860 мг (59%) ст. пл. 138-142°С. + 13° (с 0,5; СНС1з) П р и м е р 8. Простой эфир 17/ - циклогексил.аминокарбонилокси - эстра - 1, 3, 5 (10) - триен- 3-метила. 1 г соединения I растворяют в 100 мл ацетона, npij, комнатной температуре смешивают с 1 мл циклогексиламина и в течение 30 мин ite icMeuDiвают. При охлаждении льдом по капле добавляют 10мл соляной кислоты в 390мл воды и отсасывают. Выход 1,1 г (93 %) с т. пл. 89 - 9l(, (эиьол вода). а 0+53° (0 0,5; CHCI.,)

П р и м е р 9. Простой эфир 17Д - диэтиламино карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен 3 метила.

Аналогично примеру 3 из 500 мг соединения Т и 300 мг гищзохлорида диэтиламина. Выход 430 мг (78 %) хроматографически чистого продукта с . т. пл. 77 - 79°С, после повторной кристаллизации т.пл. 89 - 90°С (метанол/вода).

aJD + 75,5° (с 0,5; СНС1з)

Пример 10. 17 j3 - Димети;иминокарбонилокси - эстра - 1,3,5 (10) - триен - 3 - ол.

Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный из 1 г эстрадиола, растворяют в 50 мл ацетона, при охлаждении льдом смеидшают с 800 мг диметиламиногидрохлорида и 340 мг NaOH в 6 мл воды. После 10 мин по капле добавляют 200 мл воды, и, наконец, несколько капель HCI. Осажденный чистый продукт является кристаллическим. Выход 1,15 г (91 %) с т. пл. 230 - 235° С. а 0+7° (с-0,5; CHCIj).

Пример 11. Простой эфир 17 - фегшламнно карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3 -метила.

300 мг соединения Г растворяют в 30 мл ацетона и смешивают с 0,5 мл анилина. После 15 мин перемешивания при комнатной температуре смешивают с разбавленной соляной кислотой, осуществляют отсасьгоание и нерекристаллизацию из этанола/воды. Выход 300 мг (87 %) с т. пл. 165 - 167° С. + 38° (с-0,5; СНС1з)

П р и м е р 12. 17 - Фениламинокарбошшокси- - эстра- 1, 3, 5 (10) триен- 3 ол.

Аналогично примеру 8, с 0,7 мл анилина. Сырье выделяют в виде масла, экстрагируют с помошью хлороформа и как обычно обрабатьшают. Кристаллизуют из изопропанола/воды. Выход 840 мг (58%) ст.пл. 106- 109° С.

а +36° (с 0,5; СНС1з).

П р и м ,е р 13. Простой эфир 17|3 - (р толиламино) - карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) -триен - 3 - метила.

300 мг соединения I растворяют в 30 мл ацетона и при комнатной темперартуре смешивают с 300 г р-толуидина. После 30 мин при охлаждегаш льдом и перемешивании по капле добавляют разбавленную соляную кислоту, в результате чего продукт количественно осаждается в кристаллической форме. Т. пл. 184- .

М1- +46° (с -0,5; CHCI,).

П р и м е р 14. Простой эфир 17 - (п оксифениламнно) - карбонилокси - эстра - 1,3, 5(10) - триен - 3 - метила,

ЗООмг соеднне(гия Т растворяют в 30 мл ацетона и при помешивании смеаивают с суспензией 440 мг р - аминофенолгнд;)С1хлорида в растворе 120мг NaOH в 6 M;I водм. После 10 мин номеитвания при комнятноГ температуре смеишвани с рм.бавленной соляной КИСЛОЮ ) и (чсасывангг. Выхо.ц 340мг (93,) с т. nil. 219 - I.-lr (июиропаиол / пода).

г,-

34 ( 0.5: СНС1,1. |и,,

У . I и л

Пример 15. Простсш эфир 17/3 -(м, . диметилгидразино) - карбонилокси - зстра -1,3, 5(10) - триен 3 метила.

300 мг соединения Т растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и при помешивании при 15° С смешивают с 1 мл N,N- диметилшдразина. После 5-iO мин смешивают с водой и отсасьшают. Практически получают количественный выход сырья, пос ле перекристаллизации из (метанола/воды полу-, чают 240мг (75%) ст. пл. 179 - 181°С (метанол / вода).

а о+54° (с 0,6; СНС1з).

Пример 16. 17/3 - (N, N - диметилгидразино) - карбонилокси - эстра - 1,3, 5(10) - триен - 3 - ол.

Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученный из 1г эстрадиола, растворяют в 25мл тетрагидрофурана и смешивают с 0,55 мл N,N диметилгидразина. После 30 мин добавляют воду и 0 экстрагируют хлороформом. После обычной обработки осушествляют хроматографию, используя 30 г кизельгеля (растворитель бензол / эфир-6:1 с увеличением количества эфира до отношения бензол / эфир -1:2). После тонкослойного хроматогра25 фического контроля сортветствуюише фракции упаривают и получают «шстый твердый продукт с выходом 800 N0- (75%). Т. пл. 182 - 189°С (этанол).

а 0 + 52° (с 0,5; СНС1з).

0 п р и м е р 17. Простой 17/3 - изопропилиденгидразинкарбонилокси - эстра - 1, 3,. 5(10) - триен - 3 - метила.

К раствору 1 г соединения J в 20 мл ацетона по

капле npiT охлаждении льдом и помешивании добав35 ляют 1,2 мл 98 %-ного гидрата гидразина. Перемешивание осушествляют в течение 1 часа, затем добавляют воду, отсасьшают осадок и снова растворяют в эфире / ацетоне (8:1). Этот раствор интенсивно встряхивают с водой, после чего кристалли0 зуется указанное соединение в чистом виде, в виде гидрата. Выхо; 850 мг (73%) с т. пл. 93 - 95° С. «10+63° (с 0,5; СНС1з).

Пример 18. Простой эфир 17/3 - тозиламидо 5 карбонилокси - эстра - 1,3,5(10) - триен -3 метила.

300 мг соединения Г смешивают с 147 мг р -толуолсульфона шда в 30 мл сухого ацетона при комнатной температуре. С интервалом 30 мин к 0 смеси трижды добавляют по 0,3 мл три: тилам ша. Через 2 часа смешивают с разбавленной серной кислотой и осушествляют эфирную вытяжку. После промьшки эфирного раствора водой, и упаривания проводят кристаллизапию из метанола / 5 воды. Выход 285 мт (68%) с т. пл. 181 - 184°С (метанол / вода).

(«1 ,5° (с 0,5; СНС1з). Пример 19. Простой 17/3- этилмеркаптокарбоншкжси - эсгра - 1,3,5 (10) триен-3-метила.

300 мг соединения 1 растворяют в 15 мл абсолютного бетояа. При охлаждешш льдом к смеси по юшле добавлялт сначала 1,5 мл этилмеркаптана, а затем 0,2 мл триэтнламина в 5 мл бензола и вьщерживаюог 2 часа при комнатной температуре. После ° s упаривания в вакууме и кристаллизации из этанола,; / воды получают 285 мг (88,5 %) указанного соедийення ст.пл. 81 - 83°С (этанол /вода).

falD + SP (с 0,5; CHCia). П р и м е р 20. Простой эфир 170 фенилмер- ю каптокарбошшокси эсгра 1,3, 5(Ю) - триен-3 мепша.

Аналогично примеру 19 получают продукт из 350 мг соединения I и 0,1 тнофенола. Вььчод практически , количественньш с т. пл, 137 138 5 С 15 (ацетон / метанол).

,9°(срО,5; CHCIg). , П р и м е р 21. Простой эфир 17j3 (2 - циано -изопропилокси) - карбошшокси - . эстра - I, 3,5(10) - триен 3 - метила.20

200 мг соединения 1 перемеишвают с бООмг .KCN в 25 мя сухого ацетона в течение 24 час при комнатной температуре. Смесь отфилыровьшают, полученный светльш раствор упаривают в , 3 остаток кристаллизуют из бензина. (Т. кип. 50 25 60° С. Выход 140.МГ (61,%У с т. пл. 115 - 118С (бензин).

,5Чс-0,5;СНС1з). П р и м е р 22. Простой эфир 17(3 - пропар1йлоксикарбонилокси - эстра - 1,3,5 (10) - тр,иен-3- зо -метила.

400 мг соединеьюя растворяют в 10 мл абсолютного ацетона. К раствору добавляют 10 мл пропаргилового спирта и при помешиваюш 2 мл триэтю амина. Через час по капле добавляют воду и отсасы- 35 наюх осаждаемьш продукт. Выход 400 мг (95 %) с

т. 0л. 76,5 - 78.5°С (метапол/ворэ)-

(с 0,5; CHCtJ.

П р и м е р 23. Простой эфир 17Д - феноксикарбонилокси - экстра - 1, 3,5(10) - триен - 3 - метила. 40

300 мг соединений Г растворяют в 30 мл ацетона. После добавлешш 300 мг фенолята натрмя в 6 мл воды в течение 30 мйн при комнатной температ ре осуществляют перемешивание, затем разбавляют водой, проводят эфирную вытяжку и 45 обрабатывают как обычно. Выход 240 мг (68%) с т. пл. 112-113° С.

а 0% 17,5° (с 0,5; ).

Пример 24. 300 мг соединения 1 растворяют в 30 мл ацетона и смешивают с раствором 310 мг рт 50 - метоксифенола и 50 мг МаОН в 5,5 мл водь. . После 15-мин помешиватш при комнатной темпе, ратуре разбавляют водой, экстрагирук г эфиром и обрабатьшают как обычно. Kpиcтaлл J.:ЦИя из изопропанола / воды дает 280 мг (77%) с т. пл. 130 - 55 132° С (иэопропанол/зода).

c. +16° (с 0,5; CHC1J

Пример 25. Простой эфир 17|3 - (р -нитро фенокси) - карбонилокси - эстра - 1 3, 5 (10) - триен - 3 метила.

8

300 мг соединения Т растворяют с 350 мг р -нитрофенола в 30 мл ацетона и добавляют 100 мг МаОН в 6 мл воды. После нескольких минут перемешивания при комнатной температуре осуществляют кристаллизацию, которая усиливается через 30 мин под действием медленного добавления воды. Выход мелкокристаллического продукта 330 мг (85 %) ст. пл. 153 - 156°С (этанол). + 15° (с 0,5;СНС1з). П р и м е р 26. Простой эфир 17 Х8 -хинолинокси) - карбонилокси - астра.- 1, 3, 5(10)-триен - 3 метила.

300 мг соединения I растворяют в 30 мл ацетона, добавляют 300 мг 8 - оксихинолина и при перемешивании смешивают по капле с 100 мг NaOH в 5 мл воды. После нескольких минут разбавляют водой, в результате 4sr6 продукт в твердом виде количественно осаждается в ьсристаллической форме; Т. пл. 180 - 183° С.

ft 0+9° (с 0,5; СНС1з).

Пример 27. Простой эфир 17/3- ацидокарбонилокси зстраг 1, 3, 5(10) - триен- 3 - метила,

300 мг соедзшения I растворяют в 30 мл ацетона, смешивают с 600мг NaNg в 7мл воды и перемешивают при комнатной температуре. После 3 час смешивают с водой и отсасьшают. Выход 280мг (91%) с т, пл. 96 - 98°С (изопропанол / /вода).

(с 1; СНС1з),

П р и м е р 28. 17 - Адидокарбонилокси

-эстра - 1, 3, 5 (10) - триен - 3 - ол.

Сложиъй эфир 17 - хлоругольной кислоты, получешаш из 1,15 г эстрадиола, растворяют в. 50 мл ацетона, смешивают с 600 мг МаМз в 6 мл воды и перемешивают при комнатной температуре. После 30 мин разбавляют водой, экстрагируют хлороформом и обрабатьшают как обычно; Выход 1,1 г (77%) ст. пл. 145 - 148°С, (этанол / вода), )+30° (с 0,5; СНС1з).

П р и м е р 29. Простой эфир 17|3 - цианокарбо шшокси - эстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3 - метила.

300 rvrr соед1 нения Г растворяют в 30 мл ацето1Жгрила и после добавления 250 мг KCN интенсивно перемешивают. После окончательного превращени отфильтровывают, упаривают в вакууме, а остаток упаривают с помощью бензина (т. кип. 50 - 60°С), из которого после концентрации кристаллизуется указанное соещшение. Выход 180 мг (62 %) с т. пл. 157- 162°С (бензин),

ОЗ. 5 .

а о+ 56 (с 0,5; СНС1з).

Пример 30. Простой эфир 17(3 - (изопроnHKHfleHaM-iHOKCH) - карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - тркен - 3 - метила.

300 мг соединения Г растворяют в 40 мл ацетона

затем смешивают с ЗООмг ацетоксима в 6 мл воды к в течение 2,5 час перемеишвают при комнатной температуре. После смешивания с водой с практически количественным вьгходом выделяется указанное соединение, из которого после кристаллизациииз метанола / воды получают 240 мг (72%) с т. пл. 114- 119°С (метанол / вода).

+ 44° (с 0,5; CHCIj).

Пример31. Изотиоуреидокарбонилокси - 3 метокси эстра - 1, 3, 5(10) триенгидрохлорид.

200 мг соединения 1 растворяют в 20 мл ацетона, затем добавляют 200 мг тиомочевины и перемешивают при комнатной температуре. После полного растворения тиомочевины осаждается беодветный продукт, который отсасьгеают после 30 мин, промывают ацетоном и высушивают. Выход 230 мг (94%) ст. пл. 181- 187°С.

П р и м е р 32. 17/3 -(Диэтиламинозтокси) - карбонилокси - эстра - 1, 3, 5(10) - тркен - 3 - ме- . тилэфнр - гидрохлорид.

1,5 г соединения 1 растворяют в 18 мл кипящего ацетона и по капле добавдиют 0,5 г диэтиламиноэтанола в 2 мл ацетона. После охлаждения смешивают с пентаном, отсасьтают, поглощают в хлорс форме, фильтруют и кристаллизуют посредством добавки циклогексана. Выход 1,37 г (68%) с т. пл. 176- 183°С.

П р и м е р 33. 17 -(Диэтиламиноэтокси) -карбонилокси - зстра - 1, 3, 5(10) - триен - 3 - ол -гидрохлорид.

Сложный эфир 17 - хлоругольной кислоты, полученньшиз 1,221 эстрадиола,, растворяют в 18мл кипящего ацетона и смеишвают с 0,5 г диэтиламиноэтанола в 2 мл ацетона, после охлаждения отсасывают и промывают ацетоном. Выход 1,72 г (85%) ст. пл. 210- 214°С.

10

Формула изобретения 1. Способ получения производных угольной (ислоты зстранового ряда общей формулы

0-CO-R2

EiOгде RJ - метильная группа или атом водорода;

Rj может обозначать аминогруппу, алкил, аралКИЛ-, циклогексил- или диалкиламиногруппу, незамещенную или замешенную в фенильном ариламиногрутту, замещенную шщзазингруппу, сульфонамидо-, алифатическую или ароматическую меркапто- или ненасыщенную алкоксигруппу, незамещенную или замещенную в фенильном ядре арилоксигруппу, азидо-, циано- или алкилидёнаминооксигруцпу, а также остаток изо тиомочевины или дизтиламиноэтокси- остаток,

отличающийся тем, что сложный эфир 17Д - хлоругольной кислоты, полученный из 3 метокси - зстра- 1,3,5(10) - триен - 17j8 - ола или эстра - 1, 3, 5(10) - 3, 17 - диола путем превращения с помощью фосгена, подвергают воздействию соответствующих иуклеофильных реагентов формулы R2H при необходимости с добавлением кислотосвязуюи1его агента, преимущественно J тризтиламина или гидроокиси щелочного металла, I или соответствующих солей щелочных металлов формулы RjNa или Rj К в растворителе.